医药生物行业生物类似药专题报告：从欧洲到我国深度剖析生物类似药对原研药的替代进程

敬请参阅最后一页重要声明敬请参阅最后一页重要声明目录图表录 国生类似发如破竹 原研遭专悬生物似迎发良机 全球场生药勃发后来机 全球物似获个数倍长计2021年市规达366亿元 欧洲物似对药的代线影替因素析 替代线析首上市物似上后均5市份超过40% 影响代素降加快物似替，研公预性施慢代 全球物似前阔，来5年快发期 国生类似迎黄金代” 国内物似行勃发，发展利 技术平提促了国生类药业展 药物管策完为生类药发提有利件 医保盖围加生物似更地入众的野 汉利率突，靶点生类药发展顺利 复宏霖汉成为国个物似药 11各大药争布五大点物似，发进如如荼 11对标洲未国物类药通两阶逐步代研药 欧洲生类药管政环更容中监管策断善 通过洲物似的替曲预国生类似的代况主分为个段 16推荐注复汉百奥泰 复宏霖汉康（HLX01）先入药场，得发优势 百奥：达单类似已交市请即将为内个TNF抗类药 17风险示 敬请参阅最后一页重要声明图表目录敬请参阅最后一页重要声明图表1.2018全畅药Top10 4图表2.部分TOP物专利续期 5图表3.部分TOP物销售降1.3%-9.6%（美元） 5图表4.2017-2018欧新生物似个分为前年批数总的1.4和3.0倍个） 6图表5.欧市首上生物似均5占生物总市份过40% 6图表6.后的物似竞争力 7图表7.生类药入场后使体均售格降10%-40% 7图表8.降幅与上生物似个正关总体物似市份与降幅成比 8图表9.美原公应生物似的施 8图表10.部生医业的发力 9图表11.部生医业的产建设 9图表12.生类药政策断善 10图表13.我单药保覆情况 图表14.汉康研上市流程 图表15CD20（截止2018年12月）12图表16.国进临期的EFGR单类药临床验止2018年12月） 12图表17.国进临期的EFGR单类药临床验止2018年12月） 13图表18.国进临期的TNF抗似的床试（止2018年12月） 14图表19.国进临期的HER2抗似临床验止2018年12月） 14图表20.中生类监管规比较 15图表21.欧首生似药替曲：要为两阶段 16图表22.目复汉进入床期生类药的发展 17图表23.目百泰入临三的物似的研进展 17国外生物类似药发展势如破竹原研药遭遇专利悬崖，生物类似药迎来发展良机2018年全球top10药物中8款为生物药。从1986年第一个治疗性单克隆抗体药物被允许上市以来，生物制药经过30多年的发展，渐渐成为全球医药市场的重要组成部分，并贡献了主要的市场扩容力量。尤其近几年，全球生物药市场发展如火如荼。从全球各大制药巨头公布的2018年财报来看，2018年全球最畅销的10款药品中，8款为生物药，其中6款为单抗品种，合计销售额达681.01亿美元，在Top10中占据77.69%。图表1.2018年全球畅销药Top10序号药品类型公司适应症销售额（亿美元）1Humira(阿达木单抗)单抗艾伯维自身免疫性疾病199.362Eliquis(阿哌沙班)小分子辉瑞&BMS抗凝血98.723Revlimid(来那度胺)小分子新基多发性骨髓瘤96.854Keytruda(帕博利珠单抗)单抗默沙东黑色素瘤、非小细胞肺癌等71.715Enbrel(依那西普)融合蛋白辉瑞&安进自身免疫性疾病71.266Herceptin(曲妥珠单抗)单抗罗氏HER2阳性乳腺癌69.827Avastin(贝伐珠单抗)单抗罗氏胶质母细胞瘤68.498Rituxan(利妥昔单抗)单抗罗氏非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病67.529Opdivo(纳武单抗)单抗BMS黑色素瘤、非小细胞肺癌等67.3510Eylea(阿普西普)融合蛋白拜耳&再生元年龄相关黄斑变性65.50注：部分收入金额通过美元汇率换算得到。资料来源：各公司官网、重磅生物药面临专利悬崖，生物类似药将抢占市场。从专利期限角度来看，最近几年多款重磅生物药（年销售合计700-800亿美元的生物药）遭遇专利到期危机，成为生物制药企业纷纷仿制的对象。面临来自生物类似药的竞争，部分重磅原研生物药销售表现不佳，部分市场被逐步替代。图表2.部分TOP生物药专利陆续到期药品 公司 批准市日期 专利期日期（欧洲/美） 洲/美）Humira(阿达木单抗)艾伯维2003/20022018/2016Enbrel(依那西普)辉瑞/安进2000/19982015/2028Herceptin(曲妥珠单抗)罗氏2000/19982014/2019Avastin(贝伐珠单抗)罗氏2005/20042022/2019Rituxan(利妥昔单抗)罗氏1998/19972013/2016Remicade(英夫利西单抗，top13)J&J/MSD1999/19982015/2018Neulasta(top17)安进2002/20022017/2015资料来源：EMA、FDA、公开资料整理、图表3.部分TOP生物药销售下降1.3%-9.6%（百万美元）100009000800070006000500040003000200010000

200720082009201020112012201320142015201620172018

RemicadeNeulastaHerceptinAvastinRituxanEnbrel资料来源：医药魔方、20213662017-201820052006年4Omnitrope（原研药为Genotropin201850款()2018国FDA也批准162017-201829、121.43.0倍。随着获批上市品种数量的持续增加，生物类似药市场规模也将日益繁荣，Frost&Sullivan预计2021年全球生物类似药市场规模将达366亿美元。2016年全球生物类似药市场规模约为42亿美元，而随着部分重磅生物原研药的专利陆续到期，生物类似药的发展将迎来重大机会。Frost&Sullivan预测，2016年至2021年，全球生物类似药将以53.7%的年复合增长率增长，于2021年销售额达到366亿美元。图表4.2017-2018欧美新批生物类似药个数分别为以前年份批准数目总和的1.4和3.0倍（个）1613161375443 3332111151296302006200720082009201020112012201320142015201620172018

EMAFDA资料来源：EMA、FDA、欧洲生物类似药对原研药的替代曲线及影响替代因素剖析5EPOG-CSFIMS201639%、62%和88%63%。5超过4070%44.1%。图表5.欧洲市场首个上市生物类似药平均5年占市场份额（包括原研药和所有生物类似药）超过40%0.50.450.40.350.30.250.20.150.10.050

0

6.4%

16.0%

34.5%

42.1%

44.1%0 2 4 6 8 10注明：主要利用首个上市生物类似药Inflectra、Abasaglar、Benepali、Amgevita的销售数据进行平均回归拟合资料来源：医药魔方、欧洲市场首个上市生物类似药对原研药的替代大概分为两个阶段：指数增长期和稳定期。第一阶段为指数增长期。根据该曲线我们可以看到，在上市的前5年，首个生物类似药市场份额呈指数型增长趋势，平均5年替代率超过40%。其中，替代速度最快的时间为第四年，市场份额增加18.5%。第二阶段为稳定期。五年之后，首个生物类似药市场地位基本稳定，市场份额变得平稳。平均而言，首个生物类似药在这一阶段占据43%左右的市场份额。首个生物类似药的先发优势明显。根据上述替代曲线可知，欧洲市场首个上市生物类似药对该类药物（（平均（AveragesalesASP有20%-30%例如，被EMA批准上市的Remicade0.73.4%，不到Renflexis上市第二年市场份额（13.2%）的1/3。图表6.后入的生物类似药竞争乏力1.6%0.7%1.6%0.7%13.2%3.4%33.1%50.7%98.4%86.8%66.2%45.9%90%80%70%60%50%40%30%20%10%

Flixabi(第二个上市)Inflectra(首个上市生物类似药)Remicade(原研）2015 2016 2017 2018资料来源：医药魔方、生（平均销售价格下降10%-40%图表7.生物类似药进入市场后能使整体平均销售价格下降10%-40%原研称 生物似药（） 降价度（%） 生物似药场额（%）Anti-TNF3-1324人生长激素4-2139EPO5-3162G-CSF8-3788资料来源：IMS、图表8.降价幅度与已上市生物类似药个数正相关，总体生物类似药市场份额与降价幅度成正比0240246108生物类似药市场份额-10生物类似药市场份额降价幅度-20降价幅度-30-40

100806040200-50

已上市生物类似药个数

-40 -30 -20 -10 0降价幅度注明：散点图采用的是Anti-TNF、人生长激素、EPO、G-CSF四种生物类似药的数据，详见图表8资料来源：IMS、图表9.美国原研公司应对生物类似药的措施目的措施举例阻止生物类似药上市延长专利保护期140了602,1126个配方专利,9个工艺专利和8在2016年22033期,还有至少一个此类专利延长至2034年。授权品牌仿药参与竞争安进的优保津(非格司亭)应对措施是开发自己的针对其他公司重磅生物药的生物类似药。“安进公司”的品牌效应，有助于该公司在生物类似药市场拥有一席之地。限制仿制药市场拓展与保险付款方签订包含巨大返点率的多年独家合同英夫利昔单抗的原研（Remicade）公司在仿制药上市前与保险付款方签订了包含巨大返点率的多年独家合同。与多家医院签订捆绑销售协议强生公司通过在近半数市场设立独家合约来对生物类似药Inflectra并向大型输液中心提供更多的折扣来抢占市场份额。获得新市场的独占权采取原创策略，开发原研的新适应症艾伯维选择发起多项修美乐的临床试验,包括一项测试用于中度至重度严重溃疡性结肠炎儿童患者的III期试验。如果该适应症获得批准,修美乐将获得儿科用药的市场独占权。资料来源：公开资料整理、全球生物类似药前景广阔，未来5年为快速发展期未来5IMS预计2019将达20%。2013-2022IMS20192022010055（国内生物类似药迎来“黄金年代”国内生物类似药行业蓬勃发展，研发进展顺利图表10.部生医药业的术平台 图表11.部生医药业的产线设企业 技术企业 技术台复宏汉霖具备单抗前期筛选、细胞株开发、细胞培养工艺研究、下游蛋白纯化、制剂开发的一体化平台。单克隆抗体的开发能力：能够针对特异靶点，采用噬菌体展示，杂交瘤技术，抗体人源化和亲和力成熟等抗体工程技术，制备具有高亲和力，并具有显著体内和体外生物学功能的治疗性单克隆抗体。百奥泰组建了细胞内抗体筛选及捕获技术平台、酵母抗体展示技术平台、抗体生产平台。抗体药物偶联技术：将单克隆抗体和细胞毒性药物通过连接子偶联，利用单克隆抗体对肿瘤细胞表面特异性抗原的高亲和力，将化疗或其他可杀伤肿瘤细胞的药物靶向递送至肿瘤病灶部位。药明生物超过290种细胞系企业 生产建设复宏汉霖（12200L）200L：前期建设的中试产品线12,000L：目前总计有6条2000L一次性反应器生产线信达生物（3000L）3,000L：3条1000）：6条3000L的细胞培养罐生产线60,000L（建设中）：4条15000L的单抗生产线中信国健（38250L2）2250L：2005年建成3条750L规模化抗体生产线6,000L：2010年2条3000L抗体药物生产线建成30000L：2017年3月，6条5000L抗体生产线获得GMP新证2000L：2×1000L灌流生产的一次性生物反应器28000L：2017年底投产14条2000L一次性生物反应器药明生物2000L：2×1000L灌流生产的一次性生物反应器28000L：2017年底投产14条2000L一次性生物反应器药明生物（30000L）GMPcGMP从2007年开始，中国对生物类似药监管不断完善，促进生物类似药行业健康发展。在2007年，国家药品食品监督管理局正式颁布《药品注册管理办法》，规定生物制品按照新药申请的程序申报。2015年，NMPA药品审批中心（CDE）首次颁布针对生物类似药的政策，即《生物类似药研发与评价技术指导原则（2016年《药品2017年《生物制品通用）图表12.生物类似药监管政策不断完善年份政策相关内容2007《药品注册管理办法》第十二条：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。生物制品按照新药申请的程序申报。2015《生物类似药研发与评价技术指（》（。注册：根据产品性质和制备方法，生物类似药按照《药品注册管理办法》附件3中治疗用生物制品的相应注册分类进行申报。填写《药品注册申请表》时，在“其他特别申明事项”中注明“本品系按生物类似药研发及申报”可互换性：尚未提及2016《药品注册管理办法》（修订版）提及“生物类似药与原研药质量和疗效的类似”2017《生物制品通用名命名原则规程》（征求意见稿）规范生物制品通用名保证了临床使用和流通过程中对生物制品的准确识别，通过提供产品与公共质量标准的关键链接，保证产品质量。资料来源：公开资料、2009年后有72017年22个单2017年4月14862019年3月2836（第四批）图表13.我国单抗药物医保覆盖情况2009年进入部分省乙类医保目录的单抗药物2017年进入国家医保目录的单抗药物2017年医保谈判成功并纳入医保目录的药物广西、西藏、甘肃、贵州）重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白曲妥珠单抗曲妥珠单抗（广西）贝伐珠单抗甘肃）利妥昔单抗西妥昔单抗（西藏）巴利昔单抗（仅限器官移植的诱导治疗）雷珠单抗英夫利昔单抗（重庆、黑龙江、吉林、陕西、青海、云南、广西、西藏、湖南、甘肃）康柏西普重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（海南、广东、陕西、西藏、甘肃、湖南）尼妥珠单抗依那西普（西藏）资料来源：公开资料、复宏汉霖的汉利康成为我国首个生物类似药2月22商品CD2020122014（1年（2年），复星医药在2017年1022图表14.汉利康从研发到上市的流程临床试验申请（2012.05）临床试验获批（2014.03）Ⅰ期临床试验（2014.06）Ⅲ期临床试验（2015.08）上市申请（2017.10）获批上市临床试验申请（2012.05）临床试验获批（2014.03）Ⅰ期临床试验（2014.06）Ⅲ期临床试验（2015.08）上市申请（2017.10）获批上市（2018.02）资料来源：药智、各大药企争相布局五大靶点生物类似药，研发进展如火如荼我国在研的生物类似药的靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF和HER2，各大药企的临床试验正如火如荼的开展。其中复宏汉霖的CD20单抗类似药—汉利康已成功上市销售，另外四个主要靶点也均有生物类似药进入临床Ⅲ期。1、CD20单抗类似药：主要治疗B淋巴细胞瘤CD20是治疗BCD20CD20是BBCD20单抗药物，201773.88486复宏汉霖的汉利康成功占得先机，其他新药研发企业正在加紧对CD20生物类似药的临床试验。以CD20为靶点的我国首个生物类似药—汉利康在2018年2月正式上市销售。其他医药企业也在加紧研发针对CD20的生物类似药并开展相应临床试验，如信达生物、海正药业、神州细胞工程的利妥昔单抗类似药已经进入了临床Ⅲ期。图表15.国内进入临床Ⅲ期及以上的CD20单抗类似药的临床试验和上市情况（截止2018年12月）企业称 药品称 适应症 进度复宏汉霖HLX01弥漫性大B细胞淋巴瘤临床Ⅲ期（已完成）HLX01类风湿关节炎临床Ⅲ期（招募中）信达生物IBI301弥漫性大B细胞淋巴瘤临床Ⅲ期（招募中）海正药业重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液初治的CD20阳性弥漫性大B淋巴瘤临床Ⅲ期（招募中）神州细胞工程SCT400注射液CD20阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者临床Ⅲ期（招募中）资料来源：药智、2、EFGR单抗类似药：主要治疗结直肠癌和非小细胞肺癌EFGREFGR单抗药EGFREGFR的药物分EFGR单抗药，20178.54亿欧元。EFGREGFREFGR图表16.国内进入临床Ⅲ期的EFGR单抗类似药的临床试验（截止2018年12月）企业称 药品称 适应症 进度百泰生物尼妥珠单抗注射液IVB期、复发或持续性宫颈鳞癌临床Ⅲ期（招募中）尼妥珠单抗注射液转移性食管鳞癌临床Ⅲ期（招募中）尼妥珠单抗注射液局部晚期或转移性胰腺癌临床Ⅲ期（招募中）科伦药物研究所（EGFR）人鼠嵌合单克隆抗体注射液转移性结直肠癌一线治疗临床Ⅲ期（尚未招募）迈博泰科重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液初治的RAS/BRAF基因野生型转移性结直肠癌临床Ⅲ期（招募中）资料来源：药智、3、VEGF单抗类似药：主要治疗实体瘤VEGFVEGFVEGFVEGF靶点药，VEGF靶点药主要是VEGF66.88十家生物医药企业的VEGF的VEGFVEGF图表17.国内进入临床Ⅲ期的EFGR单抗类似药的临床试验（截止2018年12月）企业称 药品称 适应症 进度复宏汉霖HLX04转移性结直肠癌临床Ⅲ期（招募中）正大天晴TQ-B2302非鳞状非小细胞肺癌临床Ⅲ期（尚未招募）信达生物IBI305晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募完成）齐鲁制药QL1101非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募完成）天广实MIL60晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募中）百奥泰BAT1706非鳞状非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募中）博安生物LY01008非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募中）嘉和生物GB222非小细胞肺癌临床Ⅲ期（尚未招募）恒瑞医药BP102非鳞非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募中）东曜药业TAB008晚期或复发性非鳞状细胞、非小细胞肺癌临床Ⅲ期（招募中）资料来源：药智、4、TNF单抗类似药：主要治疗自身免疫性疾病TNFTNF单抗药。TNF是一种FDA批准的TNF单抗药有5种：1）西普，商品名为益赛普；3）阿达木单抗，商品名为修美乐；4）赛妥珠单抗；5）戈利木单抗。其中阿达TNFTNF550八家生物医药企业的TNFTNF单抗类似药TNF我国TNF2）TNF图表18.国内进入临床Ⅲ期的TNF单抗类似药的临床试验（截止2018年12月）企业名称药品名称适应症进度复宏汉霖HLX03中重度斑块状银屑病临床Ⅲ期（招募完成）百迈博CMAB008经一种或以上改善病情抗风湿药物(DMARDs)治疗失败的中重度活动性类风湿关节炎临床Ⅲ期（招募完成）信达生物IBI303强直性脊柱炎临床Ⅲ期（招募完成）海正药业HS016活动性强直性脊柱炎已完成临床Ⅲ期HS626斑块型银屑病临床Ⅲ期（尚未招募）百奥泰BAT1406强直性脊柱炎已完成临床Ⅲ期嘉和生物注射用重组抗TNF-alpha抗体类风湿关节炎临床Ⅲ期（尚未招募）三生国健II强直性脊柱炎已完成临床Ⅲ期齐鲁制药注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白强直性脊柱炎临床Ⅲ期（招募中）注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白中、重度活动性类风湿关节炎已完成临床Ⅲ期资料来源：药智、5、HER2单抗类似药：主要治疗胃癌和乳腺癌HER2HER2单抗药。HER2HER2单抗药，201770四家生物医药企业的HER2单抗类似药进入临床试验Ⅲ期。当前，复宏汉霖、海正药业、百奥泰和嘉和生物四家生物医药企业的HER2单抗类似药进入临床试验Ⅲ期。图表19.国内进入临床Ⅲ期的HER2单抗类似药的临床试验（截止2018年12月）企业称 药品称 适应症 进度复宏汉霖HLX02乳腺癌临床Ⅲ期（招募完成）海正药业注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体乳腺癌临床Ⅲ期（尚未招募）百奥泰BAT8001HER2阳性的晚期乳腺癌临床Ⅲ期（尚未招募）嘉和生物注射用重组抗HER-2人源化单克隆抗体HER2阳性的晚期乳腺癌临床Ⅲ期（招募中）注射用重组抗HER-2人源化单克隆抗体HER2过表达的复发转移性乳腺癌临床Ⅲ期（尚未招募）资料来源：药智、对标欧洲，未来国内生物类似药将通过两个阶段逐步替代原研药2004（》，并在2005年2006年4月12日，由山Omnitrope试行）2015年2月28图表20.中国生物类似药监管法规的比较中国 欧盟审批流程基本上与创新生物制药走同样的审批流程如果参照药已被证明了有效性和安全性，其生物类似药的审批流程可以简化，由EMA集中审评参照药选择只要参照药与在欧盟或美国获批的药物之间透过桥接试验证明具有可比性，那么在欧盟或美国以外其他地区获批的药物亦可作为参照药。安全性和有效性研究要求CDE是否还需