华氏巨球蛋白血症诊疗规范(刘庭波组)

华氏巨球蛋白血症诊疗规范(2014版)原发性巨球蛋白血症是一种B淋巴细胞克隆增殖性疾病。因首先被瑞典学者Waldenstrom发现，故又称华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia,WM)。其特点是浆细胞样淋巴细胞浸润骨髓及髓外组织，合成及分泌单克隆性IgM。WM以高粘滞血症、肝脾大、血清单克隆IgM增多，骨髓象显示弥漫性增生浆细胞样淋巴细胞为特征，病因还不明确。据国外统计，WM年发病率为0.3/10万，约占血液系统肿瘤的1%-2%。一、临床表现多见于老年，中位发病年龄为63岁，40岁以下患者罕见，男性多于女性，起病缓慢，早期仅有乏力、纳差、消瘦等一般症状，随着疾病的进展，出现贫血、出血、肝、脾和/或淋巴结肿大、高粘滞综合征、周围感觉、运动神经病变、淀粉样变性、冷球蛋白血症、肾功能损害等特殊的临床表现。高粘滞血症的患者常有视网膜静脉扩张、扭曲和双侧视盘水肿。淋巴结、肝和脾可肿大。该病呈惰性过程，患者可能几年不需要特殊的治疗。华氏巨球蛋白血症的啮床表现及特点临床表现特点是最常见的临床症状，大多数患者初诊时就有贫血，晚期笳血更明显出血多表现为皮肤粘膜出血：晚期可发生内脏和脑出血肾脏功能不全肾功能不全发生率明显少于骨髓瘤。接近肥外的患者尿中有免疫球蛋白较链，但2ah很少超过2.口克。工m喳白常沉积在肾小球基膜内皮侧，引起肾小球毛细血管堵塞雷诺现象如工鳏是冷球蛋白的患者，常诉冷敏感且易发生尊麻疹-胺端发绢或雷诺现建皮肤损害皮根表现多样化;如紫羸、溃疡.茸麻疹和肉色半透明瘙痒性在疹，皮疹若发生在睑板口可出现眼脸增厚和上睑下垂口伴冷球蛋白血症的患者常有溃疡和/我瘙痒性皮疹神经病变很少见，以缓慢进屣的对称性周围感觉神经病为常见，下肢重千上肢二、实验室检查.血常规检查患者大多数有贫血，1轻度至中度贫血，1呈正细胞正色素性，红细胞呈缗钱样排列。通常白细胞和血小板计数正常，偶见严重血小板减少。.骨髓检查WM因累及骨髓，因此骨髓穿刺可“干抽”，因此必须进行骨髓活检。根据骨髓浸润的形式将其分为3个亚型:①淋巴浆细胞样型（占47%），由浆细胞样分化的小淋巴细胞构成，呈结节型；②淋巴浆细胞型（占42%），主要由小淋巴细胞和成熟浆细胞混合构成，肥大细胞也可明显存在，呈间质性或结节样；③多形型，细胞类型多，包括小淋巴细胞，浆细胞样细胞，浆细胞，大变形细胞及含有丝分裂的免疫母细胞。核内过碘酸-雪夫（PAS）反应常呈块状强阳性。.免疫学检查WM的淋巴样浆细胞表达全B细胞标志物（CD19、CD20、CD22）、胞质Ig、FMC7、BCL-2、PAX5、CD38和CD79a。5%-20%的患者表达CD5,CD10和CD23一般不表达。用高分辨蛋白电泳与免疫固定电泳同时检测患者的血清和尿，以鉴别单克隆IgM蛋白。75%-80%患者单克隆IgM轻链为k链。血清单克隆IgM浓度在15-45g/L之间。60%WM患者82-微球蛋白（B2-MG）升高（＞3mg/L）10%患者可检出冷球蛋白..细胞遗传学检查常见的遗传学异常有染色体缺失del（6q）（占55%）、4或5号染色体三体、8号染色体单体。.血粘滞性测定全血粘滞性测量中低切变率是提示WM患者血流动力学改变的最好指标，由于M蛋白与高粘滞综合征相关，且与临床症状相关，M蛋白的高低可作为血浆置换的指征。眼底镜检查也是诊断高粘滞性的方法，可见视网膜血管扩张呈结节状伴渗出、出血、视乳头水肿。.其他检查①4血沉ESR明显增加，常〉100mm/h,因为IgM黏附红细胞表面使红细胞表面的负电荷之间的排斥力下降而相互聚集，导致ESR明显升高。但如果血中IgM含量太高，由于血粘度大大增加，使ESR不增快反而减慢，经过治疗后，当IgM有所下降时，ESR才表现为明显增加。②止凝血检查：i凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)常延长，这是由于IgM与多种凝血因子形成复合体而使因子的活性下降；血小板也由于IgM的覆盖在血小板表面影响血小板功能，如血小板粘附、聚集功能可下降;③还有部分患者血清补体水平下降、高尿酸血症、低胆固醇、抗人球蛋白试验阳性等；由于IgM大量增加，导致血型鉴定和配血试验困难。同时可见类风湿因子假阳性、梅毒血清反应呈假阳性等。三、诊断和鉴别诊断现在临床仍广泛沿用2002年第二届国际工作组制定的WM诊断标准，即：单克隆IgM血症(IgM浓度不限)；骨髓小淋巴细胞、淋巴样浆细胞和浆细胞浸润；骨髓浸润呈弥漫性、间质性或结节性免疫表型特点为sIgM+、CD19+、CD20+，而CD5、CD10、CD23大多为阴性，但有10%-20%患者可能为阳性。2008年WHO制定了WM新的诊断标准：淋巴浆细胞性淋巴瘤并骨髓侵犯、单克隆IgM血症(IgM浓度不限)。WM分为两种类型：有症状型和无症状型。应与以下疾病相鉴别：血清IgM增多相关疾病、IgM-MGUS、其他B淋巴细胞增殖性疾病、IgM型MM等。

WM需要与其他产生单克隆IgM的淋巴系统肿瘤鉴别疾病临床表现实验室检查USIgM-MG常无症状没有淋巴样浆细胞骨髓浸润的证据MMIgM型MM中罕见(仅1%)，常有骨骼的破坏骨髓中浆细胞浸润脾边缘区淋巴瘤常有脾大高表达CD22、CD11c)(SMZLCLL肝大、脾大、淋巴成熟小B淋巴细胞骨结肿大髓浸润，CD5+套细胞常累及肝、脾、淋CD5+,90%有淋巴瘤巴结及结外组织t(11;14)(q13;q32)(MZL)滤泡淋多发淋巴结肿大小裂淋巴细胞，常有巴瘤BCL-2重排本病与特发性单克隆性巨球蛋白血症的鉴别见下表。华氏巨球蛋白血症与理性单克隆巨尊蛋白血症晌鉴界鉴别点良性单克隆巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症症状常无症状，可有周围神经病变或冷敏感乏力、消瘦、头痛、鼻出血、神经症状或冷敏感体征通常没有肝脾大、喋蕨,淋巴结肿大、雷诺现象、神经表现，视网膜炳变常C3口且稳定常A3口并不断上升血红蛋白浓度值Z0常》12。80院的患者Ml2口血清粘滞度正常增高IgM型MGUS是需要与WM鉴别的疾病之一。IgM型MGUS与无症状WM的区别在于骨髓活检是否有明确的淋巴样浆细胞侵犯。WM细胞所处B细胞阶段位于CLL和MM之间，基因表达谱结果显示WM细胞更接近于B细胞而非浆细胞，提示WM与CLL更相似。需要与WM别诊断的疾病四、治疗治疗指征：明显的B症状，如反复发热、盗汗、体重减轻；单克隆IgM引起的损害，如高粘滞表现，神经病变，淀粉样变，肾功能不全，冷凝集素病，冷球蛋白血症；肿瘤浸润的表现，如进行性器官肿大，淋巴结显著肿大，骨髓侵犯致全血细胞减少（血红蛋白＜100g/L，血小板＜100*109）治疗包括烷化剂（苯丁酸氮芥）、核苷类似物（克拉曲滨或氟达拉滨）、硼替佐米、利妥昔单抗。五、预后WM是一惰性、进展较慢的疾病，其预后差别较大，大宗研究显示中位存活期为5-7年。单上变量分析表明：老年男性、体重下降、冷球蛋白血症、血清白蛋白降低、血细胞计数减少、高血清B2-MG、IgM>40g/L及高粘滞性秘预后不良有关。接受治疗的WM患者有6%在疾病终末前期演变成弥漫性大细胞淋巴瘤，通常为免疫母细胞型（Richter综合征）。诊疗医嘱长嘱：1）一般常规医嘱按血液内科一般护理常规一/二级护理留伴一人普食（糖尿病病人：糖尿病饮食，高血压病人：低盐饮食，严重肾功能不全者：优质低蛋白饮食）短嘱：1）常规检查及医嘱：入院介绍血常规+手工分类凝血四项+3P+FDP尿常规粪常规+OB生化全套全血粘滞性检查尿常规粪常规+OB生化全套血清IgM