直接抗病毒药物在儿童丙型病毒性肝炎感染中的应用

直接抗病毒药物在儿童丙型病毒性肝炎感染中的应用〔〕:

摘要：垂直传播是儿童丙型肝炎病毒〔Hepatitiscvirus,HCV〕感染的主要原因，在5岁以下的儿童中，25%-50%的丙型病毒性肝炎〔简称丙肝〕患者是由母婴垂直传播导致的。儿童HCV感染的自然病程特点是患者的自发性病毒去除率高，且在儿童时期绝大局部保持无病症或仅表现为细微的肝病。此外，患者感染HCV年龄越小病毒去除率越高，而肝硬化或肝癌绝大多数发生在患者感染HCV后20-30年。聚乙二醇干扰素(Pegylatedinterferons，Peg-IFN)结合利巴韦林〔Ribavirin，RBV〕治疗方案可使基因2型或3型的HCV患儿的治疗完毕后的12周持续病毒应答率(sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment,SVR12)到达100%，但基因1型或4型的HCV丙肝患儿SVR12仅45-55%。近几年，直接抗病毒药物〔direct-actingantivirals，DAAs〕的成功研发，迎来了丙肝治疗的崭新时刻。目前仅有两种DAA方案被FDA批准用于儿童HCV感染的治疗：雷迪帕韦与索非布韦的结合用药〔ledipasvir/sofosbuvir，LED/SOF〕和索非布韦〔sofosbuvir,SOF〕单药。本综述旨在说明DAAs在丙肝儿童治疗中的应用情况。

关键词：儿童；丙型病毒性肝炎；直接抗病毒药物

本文引用格式：贺珊,范修德,刘正稳,等.直接抗病毒药物在儿童丙型病毒性肝炎感染中的应用[J].世界最新医学信息文摘,2022,19(78):57-58,60.

ApplicationofDirect-actingAntiviralsinChildrenwithHepatitisCInfection

HEShan1,FANXiu-de2,LIUZheng-wen2,HANQun-ying2

(1.Xi'anMedicalCollege,Xi'anShaanxi;2.FirstAffiliatedHospitalofXi'anJiaotongUniversity,Xi'anShaanxi)

ABSTRACT:VerticaltransmissionisthemaincauseofhepatitisCvirus(HCV)infectioninchildren.Inchildrenunder5yearsold,25%-50%ofpatientswithhepatitisC(HCV)aretransmittedverticallyfrommothertochild.Caused.ThenaturalcourseofHCVinfectioninchildrenischaracterizedbyahighrateofspontaneousviralclearanceandremainslargelyasymptomaticoronlymildlyliverdiseaseinchildhood.Inaddition,theyoungerthepatientisinfectedwithHCV,thehighertheclearancerateofthevirus,andthemajorityofcirrhosisorlivercanceroccurs20-30yearsafterthepatientisinfectedwithHCV.Pegylatedinterferons(Peg-IFN)binedwithribavirin(RBV)regimencanachieveasustainedviralresponserateof12weeksaftertreatmentinpatientswithHCVtype2or3(Sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment,SVR12)reached100%,butthetype1or4ofHCVhepatitisCchildrenwithSVR12wasonly45-55%.Inrecentyears,thesuccessfuldevelopmentofdirect-actingantivirals(DAAs)hasusheredinaneweraofhepatitisCtreatment.CurrentlyonlytwoDAAprotocolsareapprovedbytheFDAforthetreatmentofHCVinfectioninchildren:abinationofradipavirandsofosbuvir(ledipasvir/sofosbuvir,LED/SOF)andsofosbuvir(SOF)medicine.ThisreviewaimstoclarifytheuseofDAAsinthetreatmentofchildrenwithhepatitisC.

KEYWORDS:Children;HepatitisCvirus;Direct-actingantivirals

儿童丙型肝炎病毒感染现状

流行病学资料显示，目前全球15岁以下儿童中慢性丙肝人数约210万【1】。据巴基斯坦和埃及相关研究数据报道，母婴传播是儿童丙肝感染的主要原因，在5岁以下儿童中，25%-50%丙肝患者是由母婴垂直传播导致的[2,3]。感染丙型肝炎病毒〔Hepatitiscvirus,HCV〕儿童的年龄越小其病毒去除率越高，肝硬化或肝癌绝大多数发生在感染丙型肝炎病毒后20-30年【4】。丙肝患儿一般在两岁半之前自发性病毒去除率较高，约为25%-40%，而在年龄较大的儿童中自发性病毒去除率较低〔约6%-12%〕。随着已感染HCV儿童年龄的增长，肝病的严重程度和进展是可以被意料的。已有合并症的丙肝患儿的肝病严重程度更加凶险[5-7]。

虽然丙肝患儿在儿童时期病症一般较轻，但仍可能会开展为慢性丙型病毒性肝炎〔ChronichepatitisC，CHC〕、肝硬化或肝癌。成人慢性丙肝患者常见的肝外表现有皮疹、冷球蛋白血症、肾小球肾炎等，这在丙肝患儿中比拟少见，考虑主要是由于患儿出现这些病症时会及时承受治疗。与未感染丙肝的儿童相比，丙肝患儿的安康相关生活质量有所下降。Nydegger等[8]的研究说明，无病症的丙肝患儿在大多数安康领域的安康量表得分都较低。此外，Rodrigue等[9]的研究也发现，一些感染HCV的儿童可能会出现认知延迟，其监护人由于考虑到丙肝患儿当前安康状况以及将来开展显得很焦虑，而彻底的铲除HCV可能有助于进步患儿的生活质量并减轻其监护人的压力。另一项研究调查显示，丙肝患儿得到相应的抗病毒治疗后，他们生活质量会大大改善。在美国，每年为感染HCV的儿童提供医疗保障的费用很高，每年需要1700万-4000万美元。根治儿童丙肝是一个非常重要的目的，因为儿童HCV感染与成人晚期丙肝相关疾病关系亲密，而这些疾病有较高的发病率和死亡率，会给社会造成宏大的经济负担。由于丙肝患儿自发性病毒去除通常发生在两岁半之前，故而儿童丙肝开始治疗的时间应进展综合考虑及权衡。

聚乙二醇干扰素(Pegylatedinterferons，Peg-IFN)结合利巴韦林〔Ribavirin，RBV〕是唯一获批的用于3岁及3岁以上儿童丙肝的治疗方案，但由于PEG-IFN结合RBV存在很多不良反响，所以常规使用受到限制【1】。对于3岁以下的患儿，暂时没有批准的丙肝治疗方案。在2022年，LDF/SOF被批准作为第一个应用于12至17岁患者的直接抗病毒药物〔Direct-actingantiviralagents，DAAs〕治疗方案。这一儿童丙肝治疗的进展基于一项临床试验，该试验说明了LDF/SOF在感染HCV基因1型青少年中的平安性和有效性。另一项临床试验也说明了LDF/SOF对以感染HCV基因1型为主的儿童(6-11岁)的治疗效果，其病毒应答率高达99%。其他已发表的关于LDF/SOF对感染HCV基因4型患儿中疗效的文献也显示，在少数儿童(6-12岁)和青少年(12-17岁)中，治疗后12周持续病毒学应答率(sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment,SVR12)较高。其他几个研究直接抗病毒药物在已感染丙型肝炎病毒的3岁儿童中的平安性和有效性的临床试验目前正在临床试验当中。2022年美国肝病研究学会丙肝指南指出，假设DAAs适用于特定年龄组，那么建议DAAs治疗3岁以上的所有儿童。一个治疗儿童丙肝感染的新时代即将到来，因为在这一人群中，早期得到治疗可获得宏大的安康和经济回报。儿童丙肝对儿童自身及其家庭和监护人的影响很大，而且可能会产生不良的经济和心理影响，平安有效的治疗方案可以减轻这种负担。

2HCV治疗直接抗病毒药物

1989年HCV被发现，1991年FDA批准了丙肝的第一个治疗方案，IFN开始用于临床丙肝治疗。从最初的短效IFN疗程24周，逐渐优化药物剂量及疗程，丙肝的治愈率逐渐增加，但仍小于20%。自1998年有科学家发现IFN结合RBV可以显著进步丙肝治愈率后，PEG-IFN结合RBV〔即PR方案〕逐渐开展为慢性丙肝的标准治疗方案[10]。尽管我国84%以上丙肝患者的宿主相关基因型有利于干扰素应答，但疗程48周的PR方案的SVR12波动在70%~80%之间，HCV基因1b型患者的SVR12更低。此外，PEG-IFN结合RBV也存在治愈率低、治疗周期长、不良反响大、患者依从性差等缺点。在丙肝患者中，完全不适宜干扰素治疗的患者约占51%~57%，还有一局部患者虽然承受了治疗但最终治疗失败，而治疗失败的患者更容易开展为肝硬化。近年来，DAAs进入临床丙肝治疗，开拓了慢性丙肝抗病毒治疗的新纪元[11]。

DAAs的开发基于对肝癌细胞系的认识和对病毒基因组及病毒复制周期的理解。掌握这些信息对理解病毒蛋白质的功能以及阻止病毒的增殖有很大帮助。病毒复制周期的每个步骤都可以作为DAAs的靶点[12]。Pawlotsky等[10]人发现了其复制过程中三个重要的药物作用靶点：①NS3/4A蛋白酶：与HCV多聚蛋白转录后加工处理有关；②NS5B：一种依赖RNA的RNA聚合酶〔RNAdependentRNApolymerase，RdRp〕，包含所有RNA聚合酶的根本构造，作为核心酶在HCV复制中发挥关键作用；③NS5A：一种磷酸化蛋白，是参与HCV复制的重要因子，通过与其他复制蛋白作用后形成一个激活的复制复合体，起始HCV在体内的复制过程。根据不同的作用靶点，DAA药物大致可分蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂、NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂以及NS5A抑制剂四大类。

丙型肝炎病毒复制率高，容易变异产生耐药。不同DAA药物作用的靶点不同，几种药物结合使用才能发挥较强的抗病毒作用，减少耐药的发生，缩短疗程，降低复发率，将病毒复制彻底的抑制，不让其获得变异或复制的时机。新的口服治疗方法更优，疗效更佳，大多数患者经口服DAAs后SVR12为95%-100%，治疗周期短，不良反响少[12]。2022年，Boceprevir〔BOC，博赛泼韦〕和Telaprevir〔TVR，特拉匹韦〕作为被FDA批准为直接作用抗病毒药物的第一代蛋白酶抑制剂[12]。在过去几年里，一些新型口服DAAs已经进入临床试验市场，包括Sofosbuvir(SOF，索非布韦)、Simeprevir(SMV，西美瑞韦)、Ledipasvir(LDV，雷迪帕韦)和Daclatasvir(DCV，达卡他韦)。目前在我国已经上市和即将上市的DAAs包括：第一，sunaprevir〔ASV，阿舒瑞韦，速维普〕(NS3/4A蛋白酶抑制剂)和Daclatasvir(DCV，达卡他韦)(Ns5A蛋白抑制剂)，适宜HCV基因1b型，疗程24周，我国Ⅲ期临床试验，SVR12为91%~92%；该方案平安性较好，但不能用于肝功能失代偿期患者。第二，奥比帕利〔维建乐，内含NS5A蛋白抑制剂奥比他韦OBV12.5mg，NS3/4A蛋白酶抑制剂帕立瑞韦PTV75mg，药物酶代谢抑制剂利托那韦RTV50mg)和达塞布韦〔Dasabuvir,DSV,易奇瑞〕适宜HCV基因1型及4型(如不结合DSV，那么加用RBV)，治疗基因1b型，疗程12周，我国Ⅲ期临床试验，SVR12为99.5%~100%，该方案平安性好，同样不能用于肝功能失代偿期患者。第三，Sofosbuvir〔NS5B聚合酶抑制剂〕(SOF，索非布韦)与其他DAAs或Peg-lFN或和RBV结合，多数适宜所有基因型。第四，Sofosbuvir(SOF，索非布韦)400mg和Ledipasvir〔NS5A抑制剂〕(LDV，雷迪帕韦)90mg复方片(Varvoni)，适宜基因1型、3型、5型、6型，疗程12周。第五，Simeprevir(SMV，西美瑞韦)150mg(NS3/4A蛋白酶抑制剂)与PR方案结合治疗基因1型，疗程12周，或与Sofosbuvir(SOF，索非布韦)结合治疗基因1型，疗程12周。第六，Danoprevir(DNV,达诺瑞韦，NS3/4A蛋白酶抑制剂)100mg，bid，结合PR方案治疗基因1型，疗程12周，我国Ⅲ期临床试验，SVR12为96%[11]。

在DAA药物用于治疗慢性丙肝的研究中，我们发现其受特定患者和病毒特征的影响，FDA批准的治疗丙肝的所有DAA方案，SVR12都很高，严重的不良反响发生率与失访率均小于10%以及复发率小于5%。口服DAA药物在不能用干扰素治疗的患者群体中，包括合并艾滋病、肝硬化失代偿期、严重慢性肾病和肝移植患者中，同样显示出较高的SVR12和较低的不良反响发生率。

3儿童丙型肝炎抗病毒治疗进展

随着DAAs的问世，雷迪帕韦、索非布韦复方制剂〔ledipasvir/sofosbuvir，LED/SOF〕及索非布韦单药已被美国食品药品监视管理局〔FDA〕批准用于治疗12-17岁的青少年慢性HCV感染，上述药物具有年龄与体重的特殊限制。索非布韦/雷迪帕韦用于治疗感染HCV基因1、4、5及6型且无或有轻度肝硬化的青少年〔年龄大于11岁或体重大于34kg〕患者。索非布韦/利巴韦林用于治疗感染HCV基因2型和3型且无或有轻度肝硬化的青少年〔年龄大于11岁或体重大于34kg〕患者[13]。

William等人[14]研究发现感染基因1型〔12-17岁〕HCV青少年患者在口服SOF/LED〔SOF400mg，SOF90mg〕12周后，98%的患者在治疗12周时到达了持续病毒学应答，HCVRNA病毒定量低于检测下线〔

4结论

无论采取哪种治疗方案，之前的标准方案还是目前的新型直接抗病毒药物结合治疗方案，对于慢性丙型病毒性肝炎〔CHC〕感染儿童治疗的目的都是治愈感染。DAAs治疗丙型病毒性肝炎已迈入新的时代，但该类药物临床使用时间不长，且许多药还在临床实验当中，其长期的有效性与平安性尚需进一步评估。根据上述资料介绍SOF/LED和SOF/RBV这两种结合治疗方案治疗丙型肝炎病毒〔HCV〕的持续病毒应答〔SVR〕率达98%以上，并显示出有根治HCV的效果，在治疗过程中出现了少数不良事件，但研究者考虑此不良事件与直接抗病毒药物治疗无关，这一结论仍需在长期的治疗过程中亲密观察。另外，丙型肝炎病毒〔HCV〕属于RNA病毒，易于出现变异，且DAAs单药治疗也容易诱导耐药的产生，故DAAs耐药在将来可能会限制其广泛应用。

参考文献

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