中国心源卒中二级预防现状与未来

中国心源性卒中二级预防

现状与未来山东大学齐鲁医院周盛年.卒中是由于脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍1.ThestrokeAssociation(UK,2008),availableat:.uk/information/what_is_a_stroke/index.html;

2.Foulkesetal.stroke1988.卒中的流行病学世界死亡率最高的三大疾病：脑血管疾病、恶性肿瘤、心脏病卒中的“四高”：发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高全球每年新增1500万卒中，其中500万死亡1在美国，每年有80万卒中；卒中致死占所有死亡的1/182中国卒中发病率约为120-180/10万，死亡率约为60-120/10万1.WHO2004availableat/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf;

2.Lloyd-Jonesetal.Circulation2009;3.NINDS2008availableat/disorders/卒中/poststrokerehab.htm#disabilities.卒中在中美两国都是影响人民健康水平的大病美国每40秒一例卒中每年765,000例第3-4致死疾病第一致残疾病年耗资730亿ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008

LiuM,LancetNeurol,2007,6:456-64.YiLongWang,InternationalJournalofStroke,2007,2:211-213.VéroniqueL.Circulation2011,123:e18-e209.中国2004-2005年死亡率最高的五类疾病(1/100000)中国.卒中的分类及病因缺血性卒中是最常见的卒中类型，占所有卒中的75%-80％Ch.C.Eschenfelder,etal.Hamostaseologie.2006Nov;26(4):298-308缺血性卒中卒中动脉粥样硬化性卒中低灌注动脉源性栓塞穿支动脉病（腔隙性）心源性栓塞心房颤动瓣膜病心室血栓其他隐匿性卒中其他不常见原因血栓前状态夹层动脉炎偏头痛/血管痉挛药物滥用其他原发性出血脑出血蛛网膜下腔出血卒中的TOAST分型5%30%20%25%20%85%.房颤是心源性卒中的最常见原因Wolfetal.stroke1991;2.http:///health/dci/Diseases/af/af_signs.html;3.Fusteretal.Circulation2006;4.Paciaronietal.stroke2007;5.SingerDEetal.Chest2008;33:546S–592S;6.GoAS.AmJGeriatr

Cardiol2005;14:56–61;.7.马长生，等．中国循环杂志，1999，14(增刊)：110．房颤是卒中的重要危险因素，增加危险4-5倍1房颤患者，心房内特别是左心耳部位的异常血流导致血液易凝集成块2,3凝血块可能迁移到脑部而导致缺血性卒中2约20%的缺血性卒中是由于心源性因素引起的；其中，房颤是最常见的病因，占到15%4,5,6房颤是80岁以上人群脑梗死的首要原因（36%）7.提示心源性卒中的临床和影像表现突然发作卒中症状，尤其无TIA病史、严重首次卒中的房颤患者。年长严重卒中（NIHSSS≥10；年龄≥70岁)。既往不同动脉分布区栓塞空间多发(前后循环同时梗死，双侧梗死)时间多发（不同年龄的梗死灶）其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、Oslersplits;Bluetoe-syndrome)梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆纹动脉区梗死MCA高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价）EuropeanJournalofEchocardiography(2010)11,461–476.STAF评分＞5：提示房颤所致卒中STAF评分ROC曲线SuissaL,etal.Stroke.2009Aug;40(8):2866-8。ScorefortheTargetingofAtrialFibrillationSTAF评分＞5时，需要考虑卒中患者是否存在房颤的可能得分年龄（岁）＞622≤620基础NIHSS≥81＜80左房扩大是2否0血管原因是0否3总分0-8STAFClinical-echographicdataClinicaldataFalsepositiverate.LADS评分：考虑房颤所致卒中可能

变量分值左心房内径(mm)<3535-4445+012年龄（岁）<6060-7980+012诊断TIA卒中01既往几年吸烟是否01JournaloftheNeurologicalSciences301(2011)27–30LADS(leftatrialdiameter,age,diagnosisofstrokeorTIA,andsmokingstatus)敏感性.考虑心源性卒中时需行心脏检查心脏节律检查心脏结构检查经胸超声心动（TTE）经食道超声心动（TEE）.指南推荐：予房颤所致卒中患者抗凝治疗中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中华神经科杂志.2010.43（2）:154-160..2010年美国心脏协会/美国卒中协会

《卒中或短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南》KarenL,etal.Stroke.2011;42:227-276RecommendationsForpatientswithischemicstrokeorTIAwithparoxysmal(intermittent)orpermanentAF,anticoagulationwithavitaminKantagonist(targetINR2.5;range,2.0to3.0)isrecommended(ClassI;LevelofEvidenceA).Forpatientsunabletotakeoralanticoagulants,aspirinalone(ClassI;LevelofEvidenceA)isrecommended.Thecombinationofclopidogrelplusaspirincarriesariskofbleedingsimilartothatofwarfarinandthereforeisnotrecommendedforpatientswithahemorrhagiccontraindicationtowarfarin(ClassIII;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)ForpatientswithAFathighriskforstroke(strokeorTIAwithin3months,CHADS2scoreof5or6,mechanicalorrheumaticvalvedisease)whorequiretemporaryinterruptionoforalanticoagulation,bridgingtherapywithanLMWHadministeredsubcutaneouslyisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceC).(Newrecommendation;Table8).临床上华法林使用严重不足因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况（高风险患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况(极高风险患者，n=323)华法林使用率低，INR达标率低Stroke2009;40:235-240..房颤患者急性卒中患者住院房颤患者1.Zhouetal,2004;2.Huetal,2003;3.ChinaQUESTInvestigators,2010房颤患者抗凝比例仅为2%中国资料房颤患者临床抗凝剂使用更加不足.Huetal,2008住院华法林使用患者INR监测--仅18％的患者INR在治疗范围内(中国数据)华法林在治疗范围内的患者仅18%<1.5 1.6–2.0 2.0–3.0 >3.0 No 44.70% 10.60% 18.20% 9.60%16.70% .存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性优势比201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围INR关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用UseofINRformonitoringwarfarintreatment，besttests，2010.对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测.新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！.抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路径的第一步'‘最终的共同路径'抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制不影响初级止血功能影响初级止血功能对APC激活无影响抑制凝血酶导致的APC激活无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄抑制Xa还是抑制IIa?——从药理学上考量.新型口服抗凝药物药理学性质比较性质利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群靶点Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前体药物否否否是生物利用度80%60%50%6%给药剂量(房颤卒中预防）o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h肾排泄33%25%35%80%监测否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白SamamaCM.WienMedWochenschr.2011Feb;161(3-4):54-7.NCT00781391.新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物VS.华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成.RELYROCKETAFARISTOTLE试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项：年龄≥80岁，体重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2评分平均值RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比较.利伐沙班的药学性质口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时）平均终末半衰期为7-11小时双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测.

--利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟的III期临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》.主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者随机双盲/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％危险因素CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或脑卒中,TIA或

全身性栓塞至少需要2或3项*.纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116.ROCKETAF：37个中国研究中心中国区主要研究者：胡大一参加ROCKETAF试验的城市海南黑龙江吉林辽宁河北山东福建江西安徽湖北湖南广东广西上海河南山西内蒙古陕西宁夏甘肃青海四川贵州云南西藏新疆江苏浙江天津台湾北京重庆.人口统计学基线特征利伐沙班组（N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2

评分(均值)

2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入选患者平均CHADS2评分为3.5必须抗凝.达到预设的非劣效性终点

利伐沙班预防房颤患者

卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林随机分组后天数.利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林.关键的次要疗效终点利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-值血管性死亡,

脑卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034脑卒中类型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心肌梗塞0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相关

非血管相关

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370事件发生率为每100患者每年基于治疗期的安全性人群.与华法林相比，利伐沙班组的

心肌梗死和全因死亡率呈降低趋势.利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当.颅内出血、致死性出血及关键器官出血

发生率显著低于华法林.不良事件及肝酶监测数据数值为N(%)，基于安全性分析人群利伐沙班组(%)N=7111华法林组(%)N=7125所有不良事件所有严重不良事件导致研究药物中断的不良事件82.437.315.7鼻衄外周水肿眩晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻5.6ALT升高>3xULN>5xULN>3xULN及TBili>2xULN2.91.00.5.ROCKETAF研究疗效利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林在服药的患者中，利伐沙班的疗效显著优于华法林心肌梗死和全因死亡发生率有降低趋势安全性利伐沙班组出血事发生率与华法林相当颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林胃肠道不适未见增加结论在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华法林在服药的患者中，利伐沙班优于华法林.ROCKETAF研究中纳入了最多

具有卒中史或TIA史的房颤患者RELY1-3ROCKETAF4ARISTOTLE5具有卒中或TIA史的患者比例约20％#约55％约19％具有卒中或TIA史的患者例数362274683540#RELY研究中达比加群酯分为150mg,bid组和110mg,

bid组1.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,2010.

ROCKETAF二级预防队列

迄今为止规模最大的房颤患者卒中二级预防研究在ROCKETAF研究入组的患者中约有55％具有卒中、TIA或全身性栓塞史大部分的患者具有TIA(~22%)和卒中史(~34%)试验方案中定义了ROCKETAF的疗效及安全性终点将在二级预防队列(既往卒中/TIA史)中进行分析基本原理:具有卒中或TIA史的房颤患者是卒中再次发作的高危人群，同时也可能是发生颅内出血的高危人群目标:比较利伐沙班和华法林用于具有卒中或TIA史的房颤患者卒中二级预防的疗效和安全性队列:既往卒中/TIA史(卒中队列)无既往卒中/TIA史(非卒中队列).利伐沙班华法林既往卒中史*(N=3,754)无既往卒中*(N=3,377)既往卒中史*(N=3,714)无既往卒中*(N=3,419)年龄(年)#69.7±9.4672.9±9.1569.7±9.3372.8±9.20TTR中位数(IQR)57.1(42.6–70.1)58.6(43.6–71.0)CHADS2

评分#3.93±0.912.97±0.663.93±0.932.96±0.67之前用药ASA37.5%34.9%37.7%35.7%维生素K拮抗剂59.2%65.8%59.4%65.9%临床危险因素高血压84.8%96.3%85.1%97.0%充血性心脏衰竭50.7%75.9%50.6%74.9%糖尿病24.6%57.9%23.8%56.5%心肌梗塞14.3%19.1%16.0%20.2%*‘既往卒中’包括TIA,缺血性卒中,不明原因的卒中和出血性卒中.

#Mean±SD.IQR,interquartilerange;TTR,timeintherapeuticINRrange主要人口学特征.治疗期间的按方案分析人群Kaplan–Meier生存曲线反映到达主要终点的时间(卒中或全身性栓塞)随机分组后月份累计事件发生率–卒中或全身性栓塞(%)012304567无既往卒中/TIA,华法林30既往卒中/TIA,

华法林6121824无既往卒中/TIA,利伐沙班既往卒中/TIA,

利伐沙班主要疗效终点.利伐沙班事件/100患者-年华法林事件/100患者-年Interactionp-值卒中或全身性栓塞1.092.261.692.600.15所有卒中1.062.211.532.370.16出血性卒中0.170.350.410.470.22缺血性或不明原因的卒中0.891.861.111.920.41致残或致死性卒中0.451.150.881.310.07非CNS全身性栓塞0.040.09全因死