中大癫痫康复治疗学讲座：女性癫痫患者的综合管理

女性癫痫患者的综合管理女性癫痫患者的特点在流行病学上（病因、发病、病程、发作类型、预后等）与其他人群无特殊不同女性生理机能上各阶段的不同特点需要在癫痫治疗中给予特别的考虑-生殖功能（Reproductivefunction）-避孕（Contraception）-怀孕（Pregnancy）-月经（Catamenia）-绝经期（更年期）（Menopause）-骨健康（Bonehealth）女性癫痫患者AED用药前的担忧国外的一项研究，采用问卷调查了解抗癫痫药物使用前女性关注的抗癫痫药物治疗对女性健康影响癿问题（N=434）BlancaVazquez,etal.Epilepsy&Behavior10(2007)163–169NICE2012关注女性癫痫患者NICE：英国国家健康与临床优化研究所2012年NICE指南更新中将女性癫痫列为重要的条目加以阐述《共识》特别强调女性癫痫患者的管理癫痫患者中有近一半是女性患者制定女性癫痫患者治疗方案应充分考虑到长期的抗癫痫药物治疗可能对女性患者（包括其后代）造成的影响告知AEDs有导致胎儿畸形及神经发育迟滞的风险对有生育意向的妇女或可能需要维持治疗至生育年龄的女性，应提醒部分AEDs的可能影响针对女性癫痫患者，更应有规范化管理的意识成人癫痫患者长程管理共识专家协作组关于成人癫痫患者长程管理的专家共识中华神经科杂志2013（46）496-499针对女性癫痫患者不同年龄段特点的管理儿童及青少年期

•认知育龄期及哺乳期

•激素•结婚及生育更年期及老年期

•肥胖•胎儿发育•情绪问题

•母乳喂养•合并用药

•骨代谢BlancaVazquez,etal.Epilepsy&Behavior10(2007)163–169女性癫痫的问题Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenialepilepsy（月经性癫痫）Bonehealth（骨健康）Menopause（绝经期）女性激素下丘脑-垂体-性腺轴癫痫对妇女生殖功能的影响主要表现在三个方面的相互作用•发作间期/发作期的痫样放电•AEDs•性激素的变化对中枢神经系统的作用抗癫痫治疗对性激素的影响PennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecPennell癫痫和癫痫发作抗癫痫药物类固醇激素和生育能力癫痫引起生殖健康的紊乱女性月经紊乱多囊卵巢生育力性问题雄激素增加男性生育力性问题阳痿性欲减低精子质量癫痫妇女的生育力可能下降潜在的影响因素•社会环境•病态的心理（抑郁和焦虑）•遗传因素•发作的因素•AEDs治疗的因素WallaceetalLancet1998抗癫痫药（AEDs）对性激素的影响酶诱导作用的AEDs（如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥等）-降低睾丸激素和雌二醇-使血清性激素结合蛋白水平升高，增加了性激素与球蛋白的黏附酶抑制作用的AEDs（丙戊酸）-增加雄性激素水平一些较新的AEDs较少/没有影响–拉莫三嗪–左乙拉西坦AEDs对性激素的影响PennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecPolycysticOvarySyndrome(PCOS)

（多囊卵巢综合征）（普通人群的发生率4.0~6.79%，癫痫女性为26%）1.月经紊乱（闭经，月经稀少或月经频繁）2.多囊卵巢（普通人群20%有PCO）3.高雄性激素血症（多毛症、痤疮、肥胖、男性荷尔蒙性秃头症）4.LH升高或LH/FSH值>2有癫痫病的妇女更常见，因癫痫发作本身影响下丘脑-垂体-卵巢轴的性腺激素的分泌而造成紊乱，增加了PCOS的发病率–研究显示使用丙戊酸的患者PCOS发病率高达44%，未用VPA的癫痫妇女为13%；用VPA者出现高雄激素血症占44%，而应用其它AEDs者为4%抗癫痫治疗对性激素的影响HA:雄激素过多PCO：多囊卵巢综合症Obese肥胖对使用VPA和CBZ出现男性化改变癿癿患者进行亚组分析发现：VPA使用会增加患者雄激素过多，以及PCOS发生癿风险提示对性腺轴癿激素调控可能产生了干扰临床上广泛应用的AEDs均可能干扰下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA），导致卵巢雌、孕激素分泌功能失调。患者可出现月经周期紊乱、闭经、不育、性功能障碍、多囊卵巢综合征（PCOS）等并发症.IsojarviJ,TaubollE,HerzogA.Effectofantiepilepticdrugsonreproductiveendocrinefunetioninindividualswithepilepsy.CNSDrugs,2005,19:207-223.成人癫痫患者长程管理共识专家协作组关于成人癫痫患者长程管理的专家共识中华神经科杂志2013（46）496-499HAPrevalenceofPCOSinVariousPopulationsofWomen癫痫与生殖健康问题的管理癫痫妇女生殖内分泌紊乱的发生率高，可导致其生育能力下降•造成女性生殖内分泌紊乱的原因主要与癫痫发作、AEDs和其它潜在的影响因素有关•对发生生殖内分泌紊乱的处理措施：主要是对AEDs进行调整，在控制发作和药物副作用之间找出平衡点管理建议：对癫痫女性定期进行身高、体重、腹围、卵巢B超检查，对月经史的记录，如有生殖内分泌紊乱的临床特征再进行性激素（睾酮、LH、FSH）的检查女性癫痫的问题Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenialepilepsy（月经性癫痫）Bonehealth（骨健康）Menopause（绝经期）肝酶诱导性抗癫痫药（EIAEDs）降低口服避孕药的效力降低口服避孕药效力卡马西平苯巴比妥苯妥英扑米酮非氨酯奥卡西平托吡酯（>200mg/d）拉莫三嗪？不影响口服避孕药喜保宁苯二氮卓类丙戊酸加巴喷丁普瑞巴林拉考酰胺左乙拉西坦替加宾含雌二醇的口服避孕药诱导拉莫三嗪（LTG）的代谢DosecorrectedLamotrigineconcentration雌二醇降低LTG的浓度黄体酮升高LTG的浓度Reimersetal.,Epilepsia2005;46:1414-1417LTG的浓度随避孕药的周期变化ContinetalEpilepsia2006;1573-5激素避孕药对VPA浓度的影响GalimbertietalEpilepsia2006;47:1569-72受EIAEDs影响的避孕法复合的口服避孕药Combinedoralcontraceptives复合的避孕片Combinedcontraceptivepatch孕激素丸Progestogenonlypill孕激素植入ProgestogenimplantO’BrienEpilepsia2006;47:1419不受EIAEDs影响的避孕法子宫内激素释放系统（Hormonereleasingintrauterinesystem）其它的子宫内避孕器（Otherintrauterinecontraceptivedevices）屏障方法（Barriermethods）O’BrienEpilepsia2006;47:1419女性癫痫的问题Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenialepilepsy（月经性癫痫）Bonehealth（骨健康）Menopause（绝经期）女性癫痫患者妊娠期的管理妊娠期女性与癫痫问题目前妊娠对癫痫发作的影响并不十分清楚，但有报道妊娠后15%-30%的癫痫女性在怀孕期间发作增多而癫痫发作和AEDs都可能增加癫痫妇女的生育风险AEDs对胎儿的影响-致畸性（认为AEDs导致染色体突变或干扰叶酸代谢）-EIAEDs增加VitK的代谢，导致新生儿VitK缺乏，新生儿出血风险增加-AEDs对出生后儿童认知功能的影响孕期的癫痫治疗问题生产后的哺乳问题妊娠对AEDs药代动力学的影响药物吸收的峰浓度和达峰时间数值下降分布容积上升，血浆蛋白结合率下降，游离药物浓度不变代谢率加快，肝脏清除加快肾脏清除加快妊娠期生理变化可影响AEDs的吸收、分布、代谢、排泄全部药代动力学过程TomsonT,LandmarkCJ,BattinoEpilepsia2013;54(3):405Y414怀孕期不同AED对发作控制率的变化发作控制率的变化可能与孕期AEDs血浓度水平的变化相关Battinoetal1984,1999;Yerby1992,Tomsonetal1994Tomsonetal1999;Öhmanetal2000;Tranetal2001,Westin2009妊娠期药代动力学改变对AEDs血清浓度的影响Epilepsia,54(3):405–414,2013暴露在不同单药治疗的畸形发生率7项妊娠登记的研究结果：SF,Finland;SE,Sweden;N,Norway;EURAP;NA,NorthAmerica新型AEDs单药治疗发生畸形的风险比常见药物的致畸情况PennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecAEDs治疗相关的先天性畸形发生率基于21项前瞻性研究的统计情况畸形发生率（%）LancetNeurol2012;11:803–13AEDs的致畸性与剂量相关EURAPStudyGroupLancetneurol2011不同剂量AEDs严重畸形风险出生后1年，不同剂量AEDs的严重畸形发生情况大剂量癿丙戊酸钠（≥1500mg/d）和苯巴比妥严重畸形风险较高多数药物低剂量组之间癿严重畸形风险相当LancetNeurol2012;11:803–13AEDs的致畸性与剂量相关服用AEDs的癫痫妇女其后代出现畸形的风险不仅应关注抗癫痫药物的种类，更应关注不所服用药物的剂量的关系Tomson,T.etal.LancetNeurol.2011：10,609-617.必要时可以选择低剂量的VPAPennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecAEDs对后代脑发育的影响宫内暴露在不同剂量AEDs的儿童3岁时IQ评分MeadorKJ,BakerGA,BrowningN,etal.NEnglJMed2009;360:1597-1605.不同抗癫痫药物对新生儿胎龄的影响前瞻性观察性研究NEAD美国和英国多中心参不单一抗癫痫药卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸治疗308名新生儿纳入分析，160例健康对照P.B.Pennelletal.Epilepsy&Behavior.2012,24:449–456暴露于AEDs的新生儿出现小于同胎龄儿的风险P.B.Pennelletal.Epilepsy&Behavior.2012,24:449–456新生儿及12个月婴儿的小头畸形率小头畸形提示胚胎及胎儿阶段神经系统发育不良，在新生儿及12个月的婴儿中，胚胎期暴露于CBZ、VPA的婴儿小头畸形率较高小头畸形率（%）小头畸形定义为头围小于第3百分位P.B.Pennelletal.Epilepsy&Behavior.2012,24:449–456叶酸能降低胎儿畸形的危险吗？叶酸0.8mg/day，降低一般人群分娩时胎儿的出生缺陷4mg/day，降低高危人群NTD的风险目前尚没有研究支持叶酸能降低AEDs相关的出生缺陷Czeizel&DudasNEJM1992;327:1832;2MRCLancet1991;338:131;3;4WyszynskietalNeurology2005;64:961;5Holmesetal2008;70:2152.;6MorrowetalJNNP2009;80:506;妊娠期补充叶酸可显著提高后代IQ后代高IQ值不妊娠期服用叶酸显著相关（P=0.0002）不妊娠期丌服用叶酸相比，服用叶酸组后代平均IQ更高（108vs101）LancetNeurol2013;12:244–52母乳喂养和AED水平AEDs一般以简单的扩散方式扩散到乳汁，与药物的血浆浓度、分子量、蛋白结合率、脂溶性都有关，母乳中的AED水平一般都很低有充分的资料说明母乳喂养是安全的–PHT,CBZ,VPA,LEV资料有限–GBP,TPM资料不足–Oxcarbazepine,zonisamide,pregabalin,lacosamide各种AEDs分泌到乳汁中的水平ItoS.Drugtherapyforbreast-feedingwomen.NEnglJMed2000;343:118–26Transferofdrugsandotherchemicalsintohumanmilk.Pediatrics2001;108:776–89.服用AEDs女性母乳喂养儿和非母乳喂养儿IQ值相当Neurology.2010;75:1954–1960哺乳期的管理几乎所有AEDs都可通过血液进入母乳，使接受母乳喂养的婴儿间接获得AEDs母乳中AEDs浓度既受母亲血药浓度的影响，也受AEDs母乳通过率的影响建议：母亲在哺乳期应服用可控制癫痫发作的AEDs最小剂量，选择母乳通过率较低的药物以降低对婴儿的影响，如拉莫三嗪、丙戊酸、奥卡西平等成人癫痫患者长程管理共识专家协作组关于成人癫痫患者长程管理的专家共识中华神经科杂志2013（46）496-499孕期的治疗策略：概要观测妊娠前所有治疗中的重要改变使用单药治疗，且为最低有效剂量避免使用大剂量丙戊酸，特别是剂量>700mg/day时；如果疗效好且安全性较好，也可以慎重使用常规处方叶酸，5mg/day（特别是怀孕前3个月至孕期的头3个月），目的是预防服用AEDs带来的致畸风险建立孕前AED水平的基线值，必要时监测孕期AEDs的血浓度定期进行产前诊断（产前B超检查，11~13周检查能及时发现神经管缺陷，20周检查可发现心脏畸形，唇裂等）鼓励母乳喂养女性癫痫的问题Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenialepilepsy（月经性癫痫）Bonehealth（骨健康）Menopause（绝经期）月经性癫痫指癫痫发作的频率在月经周期的某个时期发作增加。研究表明40%（10%~70%）的女性癫痫为月经性癫痫。有3个发作频率增加的高发期1.月经期cycledays-3to+32.排卵前期cycledays10to-133.不正常黄体期的后半时期可能的病理生理因素：在月经周期中刺激神经组织的生殖激素水平会发生变化，认为雌激素有诱发癫痫发作的作用，孕激素有抗癫痫的作用，而雌激素/孕激素（E/P）比值的增大可能是发生月经性癫痫的原因之一。月经周期的激素变化月经性癫痫的治疗AEDs乙酰唑胺性激素（孕激素）孕激素治疗月经性癫痫的开放性试验黄体酮(100-200mg/day,days15-28)orclobazam(10-20mg/dayintermittently)oftenusedHerzogSeizure2008;17:151-159月经性癫痫与抗癫痫治疗成人癫痫患者长程管理共识专家协作组关于成人癫痫患者长程管理的专家共识中华神经科杂志2013（46）496-499女性癫痫的问题Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（怀孕）Catamenialepilepsy（月经性癫痫）Bonehealth（骨健康）Menopause（绝经期）AEDs与骨健康癫痫