冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答

冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答Q1:—般区—般区人员C级缓冲更鞋脱衣(皮肤裸露)，手更鞋① 消毒消毒②穿内衣(无菌)，手消毒③④⑤无菌操作间⑥（1）整个更衣经过合理吗？A：一般情况下，按一般区域（工作服）GradeC无尘衣GradeC无尘) GradeB（无菌服的更衣规程更衣。虽然允许一般区域（工作服）直接更换成GradB无菌服，但必需对更易经过中无菌衣是否被污染了这一问题进行透彻的研讨。目前就您所说的更衣挨次进行解说。①②均无问题。但是③和②最好是在不同房间进行。假若要接触无菌“内衣”,要首先洗手再穿。④穿无菌服的房间最好和③穿“内衣的房间分开”.⑤带无菌手套要着重穿衣时不要污染无菌服。此,若还是穿Grade“C”的鞋要套上鞋套。戴上面罩和防护镜后，更衣用的手套换上无菌手套，最后用酒精消毒。方可进入Grade“B”区。Grade“B”和最后的更衣室间最好设置锁气闸.(2）中皮肤裸露，有问题吗?A：请参照更衣规程。虽然允许穿着“内衣"有皮肤裸露，但要着重不要对无菌衣产生不良影响。Q2：批的大小、过滤条件没有转变的话，无须定期进行挑战性试验。验证周期如何确定？A：此处所谓的验证，理解为一般设备的确认。考虑到设备的损耗和仪器的偏离，一般情况下周期为一年.Q3:注射用水、纯化水验证周期如何确定？A：设备的定期验证包括仪表的校正以11次的频率进行。新设备的验证分步骤进行考虑（参照p102)。并请参照FDA的《高度水系统检查指南Q4：原料药称量与配制是在一个洁净级别下吗？讲义中P56中称量与配制均是在十万级洁净区，国内要求是在万级区,请说明。A：一般情况下称量和配制同在Grade“C"的环境下进行.Grade“C”inoperation(动态)100，000级，atrest（静态）10，000级。讲义p56里注明是动态了，即与中国的要求相同。Q5:那些问题简单影响成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡胶塞问题,料液）？A:,射用水和原料药中混入了杂质.Q6：?是否每个品种都需要做清洁验证?还是用同一清洁剂的一类产品，选择一个溶解度相对较小的做清洁验证？A：渡边先生的讲义对此进行了说明。多品种的情况下，对污染物特性进行分组,以该组中最难洗净的清洁剂(例如溶解度最小）为对象进行清洗验证。（2)您认为空间的消毒采纳何种方式比较好？O3能让人彻底放心吗？A：一般用乙醇类，过氧乙酸等药品对无菌室的地面，墙壁等消毒.为防止产生耐性，用2种以上的药品交替使用。也有清洁剂中细菌繁殖相关的报告，故请过滤除菌后再使用。在日本，有药厂使用O3进行杀菌。虽然有与福尔马林同等的杀菌效果，但要着重选择能耐O3的高氧化能力的建筑材料.因此,在既有的工厂里使用可能有些困难。一年两次的培育基灌装试验假若能做得很成功，还有必要做关键设备（尤其是灭菌设备)的再验证吗？A：PST是维持无菌性的检验。因此，必需定期进行灭菌工程的验证。日本企业对冻干粉瓶内的异物检查吗？如何检查？A：如讲义中的说明一样，外观检查是主要检查项目。Q7:（1)日本对注射用水系统出水口?允许安装吗？如允许应该如何维护与保养?A：.装过滤器后，整个环路内无法对细菌数进行监测，过滤器本身就促进了细菌的繁殖。田原先生提到了对冻干制剂进行外观检查的问题。请问若在某批冻干产品中检出了个别产品（几瓶或几十瓶）表面有黑点，请问对这批产品应如何处理？在什么情况下能够放行？A：瓶的外表面有伤痕或是有异物附着，主要是由于在传送带的导轨或转盘处受压造成的。在日本，即是使称其为外观这种情况也是不允许的。但是，若对内容物的无菌性或药品本质彻底无影响,也可能得到有关管理部门的许可放行。Q8（1）冻干机的验证是每年一次吗？验证周期是如何确定的？A参照Q2的问题。(2）除菌过滤器是每年必需进行一次挑战性试验吗？A：请参照Q2的问题（1）.（3）设备和清洁验证的验证周期如何确定？注：国内仅要求定期验证,未规定如何确立验证周期。A：开头要进行预验证。虽时间推移产生了些什么变化呢？请考虑一下.一般，仪表的验证是必要的。弱国是CIP，需要对清洁参数如流量、温度、药液浓度、清洁时间等是否有变化进行再验证。若OQ的结PQPQ，但是日本也有每年都进行的例子。首先，以一年为周期进行验证，若无变化,也可考虑逐渐延长验证周期。(4）田原先生提到负压压塞，整批中可能出现个别密封不好，进入有菌空气，本人不赞成负压压塞，由于正压压塞虽然有可能跳塞，但污染风险小。不知本人观点准确与否？A：在讲座中，我们介绍了在日本也有微压差进行压塞的.但是，前提是密封性不好影响无菌性的可能性微小的情况下才成立.根本上，没有反对正压压塞的。Q9:进入B级区铝塑盖所采纳的灭菌方式是什么？A:.采纳屏障设施的箔装机,在对屏障设施灭菌时会对接触药品的管道有影响吗？A:.P59冷冻干燥机的投料、自动入库装置，从B级区域进入A级区会不会对药品产生污染？A：经过Grade“B"的区域时，必需进行无菌密封,或维持Grade“A”的状态p59的图片里，层流推车内，一直是维持Grade“A"的状态的状态的.(4）HEPA车是怎么达到层流状态的，上层会不会对下一层造成污染？A：请将其考虑为层流罩。无菌药品重叠放置保存时，下层层流确实有紊乱的可能，但是不会从外部的Grade“B”环境卷入空气，故能够为内部能保持无菌环境。Q10：(1）新产品投产前应进行至少连续三批的工艺验证,同时,新产品在注册申报试制时也应连续试制三批样品，那么,能够在注册申报试制三批的同时进行该产品的工艺投产前的验证吗？A：由于不太认识中国的新药注册申报制度,所以对你的问题不太明白。但是,PV3批产品的试制是3批产品是作为医药制品出厂的，故日本的制药企业认为是没有太大问题的。PST试验无菌培育基获得方式有哪些?能够实行过滤法获得吗？A：PST要模拟所有的无菌操作.因此，应将培育基放入配制设备，严格按生产工艺无菌过滤，分装。PST6622支，将分装培育基全部进行无菌检查培育确定不现实,若采纳取样检测，一般取料比例怎么确定？不进行100%培育观察，则真实的污染支数怎么知道？AFDA的无菌操作法指南里规定要进行500〜10000瓶的PSTPST中分装的西林瓶进行10％的培育，一瓶一瓶的检查确认是否为阴性.这里没有取样这个概念.Q11：配制罐内药液不罐装时必需进行药液循环吗?为什么？A:分装液中若不含简单沉降的成分，没有循环的必要.但是，配制后长时间放置且不灭菌会造成细菌的繁殖，而且致热源的负荷增大。维持无菌和脱热原是比较重要的问题。Q12：请问：（1)讲义上冻干机的灭菌中有一条，冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌.我公司用的是东富龙公司的冻干产后就进行在位灭菌,根本无法打开.根本上依据我们目前的情形要十个小时后才能打开们目前采纳的方式是连续批号生产时出箱后就用75十批以上进行一次在位灭菌，这样能够吗？A：在日本，每批产品生产后,都要进行CIP和SIP。至于您的问题,可不行以连续生产十批以上进行一次在4批进行一次SIPPST4批期间都能维持无菌性这一问题进行了检验的。贵公司的场合,PST2点进行验证：a。各批间的洗净残留在规定值以下（清洁验证)b。SIP(灭菌验证)10批产品连续生产期间，能够维持无菌状态.能不能让东富龙厂家的专家主要讲一讲样的冻干指令为什么出来的结果不同？A：请咨询东富龙厂家的专家对滤芯起泡点生产前后的检查,好象很难理解。做生产后、灭菌前的检查能够吗?A：滤芯起泡点等完整性试验,应该在过滤前后（格外是过滤前，过滤器灭菌后）进行。至于，无法进行SIP验时的湿润用水.关于洁净区压差,我们目前的控制(标准）是洁净与非10Pa5Pa以上，能够吗?A：FDA的无菌操作法指南规定不同洁净度的各房间之间应保持10〜15Pa以上的压差。相邻房间间保持5Pa的压差，虽然能够设计,但是很难进行稳定的测定，所以验证时请进行气流确认。Q13:请问:(3）灭菌工艺的验证肯定要对每一种产品、每一种包装规格的每一种装载方式都进行验证吗？就选择一种最差的灭菌条件做验证能够吗？（P142张）A：首先，请进行灭菌器的确认.此后，请对每一种产品进行热渗透试验。（3）高效过滤器的检漏试验一般怎么做？A：以扫描法进行.详细请参照ISO14644。Q14：请问:无菌分装做记录时，笔怎么消毒？A：由于记录用笔不接触制品,但要带入分装室，故和房间一样进行福尔马林熏蒸，或是经过紫外线的传递箱,喷淋酒精等方式带入。Q15:请问：目前各企业使用的冷冻干燥机有相当一部分没有在线灭菌功能，而且各企业对冷冻干燥机的饿灭菌方式也各有不同，请问您认为什么样的灭菌方式更有效、更安全呢？(除在线灭菌外）A：蒸气灭菌最为有效，这确定是没错的.此外，也有采纳乙醇喷雾等方式的制药企业，但重要的是是否能维持无菌。所以，请进行PST，对妥当性进行检验.(1）过滤系统的安装:在您今日提到的过滤系统安装问题中，假若将除菌过滤装在无菌区内而且在灌 装间内，您认为合理吗？假若您来设计安装方案，会如何考虑？A：过滤器不带SIP功能时，必需将其设置在无菌室（Grade“B”),并在层流下进行无菌连接。可进行SIP过滤器可设置在Grade“C”的环境里。我们可考虑各种情况.对药品特性，设备布局等进行综合考虑，进行最好的设计.,假若是后者,怎么防止污染?A:请参照Q12的问题3。Q16:请问：(1）过滤系统验证是否每个品种都要做？A：请对每种药液进行相关细菌挑战性试验。使用同一设备时，IQOQ是共痛的。（2)从配置到分装结束时间规定是怎么确定的？怎么验证?A：过滤经过中,请确认不存在药液质量劣化，除菌对象菌无渗漏等问题.在日本，当天配制当天分装。器具灭菌后到使用时间间隔的确认是怎么验证的?A：请对灭菌后器具的无菌性进行确认。（4)日本灭菌设备热分布及热穿透验证是否是每年进行一次？A：一般每年都进行。轧盖的松紧度及气密性是怎么检查的？A：用检漏器进行检查。轧盖状态一般是对外观形状，气密性进行橡胶塞与西林瓶的渗漏试验。Q17:万级无菌区使用钢笔做记录能够吗？A:,但是有漏墨水风险，故还是圆珠笔最好。Q18：管制瓶（冻干）制剂,如何检漏?A：请参照Q16的问题。（2)无菌区用的记录和设备润滑油如何进入？A：通常无菌维持，运行经过中，润滑油等是不允许进入的。进行搬入作业时，在非无菌的设备维护期间进行。记录用纸必需使用无菌室专用的。(3）无菌生产系统能够经过3000验系统的保证度呢？A：无菌操作法中,仅有PST这一无菌保证手段。Q19:无菌分装室内机用润滑油如何除菌？A：请参照Q18的问题。Q20：(1）轧盖间与分装关键区域是否采纳一套?（是否采纳仓外气方式）A：经过气流确保防止轧盖出现粉尘。轧盖机周围设局部排气系统.洁净区内清洗区域与分装区域是否可公用一套净化系统？A:能够兼用,但是要将洗净室设为全外气方式。FDA将洗净室定位为最可能产生交叉污染的房间。液瓶彻底封闭？A:一般情况下，即使储罐是设置在层流下，也要设置0.2μm的通气过滤器。尽量削减污染的可能。Q2干碳?FDA有个专家说不允许A:在日本也没有配制时使用活性炭的例子。Q23：灌装机SIP采纳何种方式（干热或湿热灭菌）?是否会对洁净室的温湿度造成影响?A：采纳湿热灭菌。通常，在夜间自动进行.由于，在密闭情况下进行，故对湿度没有影响，但有室温上升的情况。不过,最后生产时，又会恢复到所定温湿度。Q24：设备及清洁验证周期是如何确定的？A：请参照Q22。Q25:不同品种药品的称量和配制能同时进行吗？A,能够的.Q26：在中国GMP中，不允许物料、器具被灭菌之后经较低级别的通道再传向高洁净级别,而田原先生所展示的流程经过了A—-B——A级，这允许吗？能否避开？A：经过B时，制品彻底封闭或是在A的环境里。请使用HEPA推车。在田原先生所展示的更衣流程中,请问已洗净和/或灭菌的洁净衣如何传递至更衣地点？洗衣房应设置在何处,洁净级别上有何要求？A：我们公司通常,UF,从Grade“B”的房间拿到更衣室。(3)洁净车间的程量台如何设计能有效防震？我们用不锈钢制作的程量台均不能有效防震。A：一般使用无震动的大理石台。在洁净室用采纳不锈钢台和防震垫.（4）A0.45m/s±20％是指操作平面（600—800mm高度）的风速吗？A:各GMP法规中没有明确的规定.文献中一般有如下记载:15cm30cm以下的地方。（5/