免疫应答10课件

第九章适应性免疫应答

adaptiveimmuneresponse

一、免疫应答概念：

机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，自身活化、增殖与分化或失去分化潜能，表现出一定的生物学效应的全过程。根据介导的细胞不同分类细胞免疫应答（T细胞介导）体液免疫应答（B细胞介导）根据效应不同分为

正免疫应答

负免疫应答二、免疫应答发生的场所淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的场所。活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答逐渐减弱时，肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现为局部，也可表现为全身性反应。免疫应答发生的部位免疫应答在外周淋巴器官发生抗原淋巴液血液粘膜引流淋巴结脾脏MALT免疫应答AgB细胞浆细胞AbAPCTh细胞Ag肽-MHC分子T细胞Tc细胞（二）分为3个阶段（为便于理解）：[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段）对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；[2]活化、增殖和分化阶段（反应阶段）T、B细胞接受抗原刺激后活化、增殖的阶段；[3]效应阶段产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效应和进行免疫调节的阶段。T细胞介导的免疫应答

也称细胞免疫应答，主要由TCRαβT细胞介导，T细胞只能识别由APC递呈MHC-Ag肽复合体。一、抗原的识别与递呈（感应阶段）（一）APC对抗原的递呈AgAPC被吞噬、吞饮被动吸附Ag肽-MHC分子复合体降解、处理

Mφ在递呈微生物抗原中是功能最活跃的。一般，大量抗原初次进入时，DC为APC。

少量抗原再次进入时，B细胞为主要的APC。形成TCR-CD3复合物TCR的MHC限制性识别示意图二、活化、增殖、分化阶段活化CD4+T细胞——双信号CD8+T细胞——双信号+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖分化CD4+T细胞——Th1、Th2、Th17、TregCD8+T细胞——CTLT细胞活化的信号要求

T细胞活化需双信号刺激：

（1）活化信号1(抗原特异性信号) *T细胞表面TCR特异性识别抗原肽/MHC复合物产生的信号(由CD3分子传导)。

（2）活化信号2(协同刺激信号) *APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体(如B7-CD28分子等)结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。

（3）细胞因子(IL-2等)也是T细胞充分活化并增殖的重要条件。①T细胞活化的第一信号结合（APC）MHCⅡ类分子-Ag肽结合TCR使静止的初始T细胞成为活化的T细胞（

APC上）众多协同刺激分子（如B7等）（

T细胞上）相应协同受体（CD28等）②T细胞活化的第二信号第一信号特异性双识别（抗原特异性信号）第二信号协同刺激信号

三T细胞活化信号的转导PLC-γMAPK激酶

受体关联PTK激活P56lckP59fynCD3-ITAM磷酸化P56lckZAP-70活化转录因子活化靶基因转录TCR结合抗原肽TCR的位置和构象改变受体交联2、增殖(proliferation)被活化的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂发生克隆增殖，多种细胞因子参与T细胞增殖分化，其中最重要的是IL-2。IL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖APCTIL-2TcellclonalproliferationunderthecontrolofautocrineIL-2APCTIL-2EffectorTcellClonalselectionanddifferentiationTcellactivate,proliferate,

anddifferentiateunderthecontrolofautocrineIL-2toaneffectorTcell初始的CD4＋T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞

初始的CD4＋T细胞还可以分化为Treg：发挥免疫抑制和免疫调节作用Th17：在自身免疫性疾病和感染性疾病中发挥调节作用部分活化的CD4＋T细胞分化为长寿命的记忆性T细胞，在再次免疫应答中起作用。

1.Th细胞依赖性的激活CD8+T（Tc/CTL）

初始的CD8+T细胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7Tc（CTL）细胞CD4+T（Th1）细胞分泌单核-巨噬细胞分泌

CD8+T的增殖分化主要为初始的CTL细胞，靶细胞不能提供活化信号。2.不依赖Th细胞：主要为记忆性CTL细胞病毒感染的DC可高表达协同刺激分子，直接刺激CTL活化并合成IL-2，通过自分泌激活CTL，无需Th辅助。三、效应性T细胞的效应

1.Th1细胞的生物学活性可产生多种细胞因子，多途径发挥作用。

活化巨噬细胞激活巨噬细胞Th1释放IFN-和TNF-；Th1表达CD40L激活M活化的巨噬细胞高表达B7、MHC-II类分子，增强提呈能力，并分泌IL-12，促进Th0向Th1分化。诱生并募集巨噬细胞Th1分泌IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；Th1分泌TNF-，诱导黏附分子ICAM-1的高表达，促进单核细胞和淋巴细胞的黏附。活化的Th1细胞激活巨噬细胞辅助CTL活化

产生IL-2等，促进CD8+T细胞活化增殖

2.Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫：Th2细胞通过分泌IL-4、5、6、10、13等诱导B细胞分化为浆细胞，并合成不同类别的抗体。参与超敏反应性炎症：Th2细胞分泌IL-4可活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞，分泌IL-5可活化嗜酸性粒细胞，参与过敏反应和抗寄生虫感染。3.CTL的细胞毒效应1）效-靶细胞结合

TCR特异性识别Ag-MHC-Ⅰ类分子

粘附分子与其配体结合2）CTL的极化

CTL的TCR特异性识别Ag--MHC-Ⅰ类分子后，TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL某些细胞器的极化，保证CTL分泌的效应分子有效作用于所接触的靶细胞。3）致死性打击穿孔素/颗粒酶途径；Fas/FasL途径；TNF-β及其受体途径；诱导靶细胞裂解或凋亡4）CTL与被杀伤的靶细胞解离

连续杀伤致死性打击阶段①TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。穿孔素靶细胞膜穿孔靶细胞膜不可逆性损伤

颗粒酶进入靶细胞激活凋亡相关的酶系统

介导靶细胞凋亡CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞活化的CTL表达FasLFas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡杀伤特点：连续性杀伤特异性杀伤MHC限制性CTL的细胞毒作用特点是：[1]杀伤作用是抗原特异性的[2]杀伤作用受MHCⅠ类分子限制[3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能分泌细胞因子的效应CTL细胞合成和分泌IFN-γ和TNF-α。IFN-γ能直接抑制病毒复制，诱导MHC-I类分子表达，活化巨噬细胞；TNF可协同IFN-γ活化巨噬细胞。CD4+Th细胞介导的细胞免疫应答外源性抗原APC摄取、处理、提呈抗原Th细胞与APC接触CD4+Th细胞识别抗原肽-MHC-II类分子复合物Th细胞活化增殖分泌炎性因子迟发超敏反应（DTH）活化巨噬细胞静止巨噬细胞细胞因子活化信号1活化信号2细胞因子CD8+TC细胞介导的细胞免疫应答T/靶接触粘附分子作用TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHC-I类分子复合物TD抗原APC处理提呈细胞CD4+Th细胞活化分泌细胞因子活化信号2活化信号1静止的Tc细胞转化为活化Tc细胞脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶Fas、FasL靶细胞死亡细胞免疫应答的过程B细胞介导的免疫应答

体液免疫或抗体介导的免疫即：成熟B细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。B细胞识别的抗原包括T细胞依赖抗原（TD-Ag）和T细胞非依赖抗原（TI-Ag）一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对TDAg的识别—BCR复合体1.BCR——蛋白质抗原、多肽、多聚糖、脂类及小分子物质等；不需APC加工处理，无MHC限制性。2.过程：TDAgAPC（B）MHCⅡ类分子-Ag肽ThB细胞对TD抗原的识别*BCR直接识别抗原的B细胞表位，由Igα和Igβ传递特异性识别信号(活化信号1)*CD19/CD21/CD81/CD225共受体复合物使B细胞对抗原刺激的敏感性提高。（二）B细胞活化的双信号（1）第一活化信号

BCR——Ag（肽）[1]作用：产生活化信号转导及基因转录BCRAgBCR交联Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应Igα、Igβ的ITAM磷酸化CD19、CD21、CD81、CD225组成独特的免疫调节复合体，是增强第一活化信号转导的辅助分子。这些辅助分子与BCR桥联后，可加强抗原诱导下的信号转导，使B细胞对抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。（2）第二活化信号由多种粘附分子对相互作用，其中最重要的是：

CD40——CD40L（B细胞）（活化Th2细胞）LFA-1——ICAM-1等使B细胞完全活化特异性Th2细胞识别并结合B细胞所提呈的抗原肽－MHCII类分子复合物，活化的Th2细胞表达CD40L。T、B细胞分别识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使T细胞对抗原特异性B细胞予以辅助.表现为：活化Th2与B细胞间协同刺激分子作用(如CD40L/CD40)→提供B细胞活化信号2 活化Th2细胞分泌细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)→参与B细胞的激活和分化

B细胞的分化活化B细胞进入淋巴小结，分裂增殖形成生发中心（Ag刺激一周左右），B细胞进一步分化成浆细胞，或分化为记忆性B细胞。生发中心：

在外周淋巴组织中，增殖的B细胞形成生发中心。中心母细胞（迅速增殖的B细胞）位于中心形成暗区，较慢增殖的B细胞、Th细胞和FDC构成生发中心亮区。1.生发中心的FDC表达Fc受体和补体受体，可将抗原和免疫复合物滞留在表面，向B细胞提供抗原信号。2.B细胞作为APC，可维持Th细胞活化，后者表达CD40L及分泌细胞因子，又可辅助B细胞。2.B细胞在生发中心内继续分化发育

[1]受体修正编码IgV区基因发生再次重排。在中枢和外周免疫器官均可发生。在外周，自身反应性B细胞通过其轻链基因二次重排修正BCR的特异性，可避免被克隆清除，是机体免疫耐受的另一种机制。

[2]体细胞高频突变生发中心母细胞在抗原的诱导下，可导致IgV区基因发生高频率的点突变，使基因重排具有多样性，形成体液免疫应答中抗体的多样性。[3]抗体亲和力的成熟由于体细胞在抗原诱导下发生突变，使每个B细胞与抗原的亲和力都有差异，抗原会优先结合高亲和力的B细胞，使得相应B细胞克隆得以克隆扩增，所分泌的Ig的亲和力也相应提高。

[4]抗体类别转换B细胞在IgV区基因重排后，其子代细胞V区基因相同，但C区基因受抗原刺激在成熟和增殖的过程中是可变的。这种可变区相同而恒定区发生改变的过程称为Ig的类别转换。成熟B细胞膜上表达两类BCR，B细胞活化后，在Th细胞分泌的多种细胞因子调节下，BCR重链C区基因发生重排，mIgM可以转换为mIgG、mIgA、mIgE，浆细胞分泌的抗体也发生相应转换。初次结合抗原BCRIgM（B细胞）足够抗原细胞因子产生IgG、IgA和IgE等B细胞在生发中心发育成产生抗体的长寿浆细胞少数分化为长寿的长寿记忆性B细胞离开生发中心进入血液再循环（三）效应阶段浆细胞产生抗体发挥效应的阶段。主要参与清除胞外微生物、防止胞内感染。（主要表现为中和病原体、中和毒素、调理吞噬作用、激活补体和介导ADCC作用等）B细胞对TD抗原的初次应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原BCR识别抗原B细胞表位Th细胞活化B/Th间协同刺激分子作用B细胞活化、增殖、分化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6活化信号2活化信号1记忆Bcell浆细胞IgM、G类抗体B细胞对TD抗原体液免疫应答的全过程抗体产生的一般规律（1）初次应答

抗原第一次进入机体时引起的应答特点：①潜伏期长②主要产生低亲和力的IgM类抗体③抗体浓度低④维持时间较短初次应答中，机体产生抗体的过程分为四阶段：潜伏期对数期平台期下降期

（2）再次应答

机体再次接触相同抗原时的应答。特点：①潜伏期短，约为初次应答的一半②主要产生高亲和力的IgG类抗体③抗体浓度高④维持时间长⑤所需抗原剂量小

二、B1细胞对TI抗原的免疫应答细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等属TI-Ag。1.根据激活B1细胞方式不同，TI抗原分为两类即TI-1抗原和TI-2抗原。2.可直接