专家幻灯-偏头痛病理生理(于生元)课件

Draft偏头痛的病理生理解放军总医院神经内科于生元偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节什么是偏头痛？

慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理发作期

头痛伴随症状功能致残发作间期

再发的恒定诱因焦虑脑功能改变,如感觉迟钝或超敏伤（害）感阈下降TGS=trigeminalsystem;TNC=trigeminalnucleuscandalis.BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.

2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.

2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮质事件脑干神经肽类三叉神经节脑膜和其他外周结构三叉神经脊束尾核偏头痛:

头痛并非总是逐渐加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.

LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛期头痛后期时间头痛前期严重单侧搏动样恶心呕吐畏光畏声严重头痛诱因

提示偏头痛具神经起源偏头痛易感者正常生活事件诱发或伴随易感者的发作CNS=centralnervoussystem.CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脱水饮食

环境刺激女性雌激素水平改变压力饥饿

睡眠障碍多数症状

具有神经起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲劳认知障碍感觉过敏

饮食冲动头痛后期疲劳厌食饮食冲动认知障碍情绪改变感觉过敏前驱期头痛恶心和呕吐畏光畏声惧嗅头痛期暗点闪光暗点感觉异常无力眩晕先兆偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节已确定部分偏头痛亚型基因

FHM:偏头痛罕见的遗传类型常染色体遗传异质性FHM=遗传性偏瘫型偏头痛;ATPase=三磷酸腺苷酶.PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.

Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白结果FHM-1CACNA1AP/QCa2+

通道↑突触前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸盐清除率FHM-3SCN1ANa+

通道持续Na+内流偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节血管源学说—血管性头痛

RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起？偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛血管性头痛？血管性头痛

血管性头痛

血管性头痛

神经炎症

血管源学说:

偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收缩血管反应性扩张先兆头痛畏光畏声恶心/呕吐前驱期症状(?)局部脑血流下降(?)(?)(?)激活血管周围感觉神经RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.皮层扩散抑制:

脑过度兴奋?皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛

CSD:

皮层扩散性抑制皮层神经元强烈的活动波↑rCBF随后被神经元抑制↓rCBF常与头痛发作同时发生速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛rCBF=局部脑血流量.AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.时间(s)血氧

1min枕叶皮质

脑干功能失调:

脑功能失调?PAG=导水管周围灰质;CGRP=降钙素基因相关肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经脊束尾核脑部突触5-HT1D受体偏头痛脑干功能失调:

外周感觉传入过滤缺损脑干功能失调可能引起早期痛觉状态(1)这可能引起外周和中枢感觉传入过滤缺损(2)不能抑制三叉神经脊束核尾端三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬脑膜血管软脑膜血管至丘脑导水管周围灰质VIP

NO

AChCGRP

P物质三叉神经节涎核中缝背核三叉神经脊束尾核蓝斑蝶腭神经节疼痛偏头痛:脑干功能失调

脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.

Lancet.2001;357:1016-1017.偏头痛发作期早期疼痛状态

偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑中央后回上行通路丘脑A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.无可争议尽管一直争论CSD是否引起疼痛……CSD的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.无可争议脑的突触丘脑三叉神经节皮层(C)

脑动脉脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息）

(A)…TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递

(B)TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和

(C)脑干导水管周围灰质(A)(B)三叉神经尾侧核三叉神经偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核硬脑膜LongoniMetal.NeurolSci.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16–S20.偏头痛的外周事件：

神经源性炎症脑干5-HT1D受体5-HT1B受体(D)硬脑膜

脑膜血管扩张:

三叉神经末梢释放血管活性神经肽BrainSDetal.Nature.1985;313:54-56;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;McCullochJetal.ProcNatlAcadSciUSA.1986;83:5731–5735;MoskowitzMA.NeurolClin.1990;8:801–815.CGRPP物质NO伤害性感受器5-HT1D受体5-HT1B受体激活的神经末梢释放CGRP，P物质，NO引起

血管扩张血浆蛋白外渗炎症应答：

形成神经源性炎症EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44;LevyDetal.Headache.2006;46(suppl1):S13–S16;LevyDetal.Pain.2007;130:166–176;LongoniMetal.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16-S20;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;TheoharidesTCetal.BrainRes

Rev.2005;49:65–78.伤害性感受器降钙素基因相关蛋白P物质

NO肥大细胞可以开始炎症应答可以致敏疼痛感受器肥大细胞脱颗粒组胺5-羟色胺炎性物质TNF-a,IL-1,IL-65-HT1D受体偏头痛中潜在的周围事件:

副交感神经激活AdaptedwithpermissionfromGoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4(5):386–398.TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张,(E)疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核)向更高级投射的纤维介导EF三叉神经脊束尾核脑膜SSN三叉神经节SPG偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节敏化和偏头痛

脑干功能障碍疼痛三叉神经脊束尾核激活中枢致敏脑膜神经节三叉神经脊束尾核三叉神经系统激活外周致敏DodickDetal.Headache.2006;46(suppl4):S182–S191;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.CSD引起高级神经元致敏

慢性偏头痛危险因素?皮肤异常疼痛发作时间延长中枢致敏

三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋可能由于

CGRPCa2+

谷氨酸盐(NMDA)致敏和偏头痛

NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸.BigalMEetal.Neurology.2008:70:1525–1533;BuldyrevIetal.JNeurochem.2006:99:1338–1350;DodickDetal.Headache.2006:46(suppl4):S182–S191;PietrobonD.Neuroscientist.2005:11:373–386.脑干功能障碍外周致敏CSD血管舒张/

神经炎症

偏头痛：

一种神经血管功能紊乱性疾病皮层过度兴奋脑干功能失调TNC=三叉神经脊束尾核;CSD=皮层扩散抑制;TGS=三叉神经系统.CSDTNC激活(?)TGS激活(?)先兆遗传易感性疼痛的持久诱因头痛畏光畏声恶心/呕吐症状持续致敏前驱期症状下丘脑功能失调(?)PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398。

偏头痛内容:

概述偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节5-HT受体

7种亚型：5-HT1A,1B,1D,1F5-HT2A,2B,2C5-HT

35-HT45-HT5A,5B5-HT65-HT7ArchNeurol2002;59:1084-10885-HT1B/1D受体在脑部的分布

ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.丘脑三叉神经节皮层脑动脉脑干三叉神经尾侧核5-HT1D受体5-HT1D受体5-HT1B受体丘脑三叉神经节皮层三叉神经硬脑膜三叉神经脊束尾核脑干外周痛觉信号的调节:

5-HT1B受体和5-HT1D受体伤害性感受器5-HT1D受体5-HT1B受体ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.5-HT1D受体5-HT1B受体中枢神经系统疼痛信号的调节

蓝斑脑干三叉神经节导水管周围灰质疼痛丘脑5-HT1D受体ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.三叉神经脊束尾核5-HT1D受体5-HT1B/1D受体在偏头痛中的作用

5-HT1B1D受体参与偏头痛病理生理机制的许多环节中枢作用调节痛觉信号向三叉神经尾侧核突触传递

外周作用抑制神经源性炎症血管舒张12丘脑三叉神经节皮层脑动脉脑干三叉神经尾侧核5-HT1D受体5-HT1D受体5-HT1B受体ArchNeurol2002;59:1084-1088;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346: