年产3亿片复方普萘洛尔咖啡因片剂生产车间设计

年产3亿片复方普萘洛尔咖啡因片剂生产车间设计

姓名：许方潇

班级：2011级药剂2班

学号：201107219

目录

一、产品简介及处方设计1

二、工艺流程4

三、物料衡算9

四、设备的选型11

五、车间设计及厂区设计16

一、产品简介及处方设计

1.1复方普萘洛尔咖啡因片简介

【药品名称】

通用名称：复方普萘洛尔咖啡因片

英文名称：CompoundPropranololandCaffeineTablets

【主要成份】盐酸普萘洛尔、苯妥英钠、咖啡因。

【性状】本品为白色片。

【适应症/功能主治】减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。

【规格型号】0.1g*24

【用法用量】高血压：口服，初始剂量10mg，每日3-4次，可单独使用或与利尿剂合用。剂量应逐渐增加,日最大剂量200mg。心绞痛：开始时5-10mg，每日3-4次；每3日可增加10-20mg，可渐增至每日200mg，分次服。心律失常：每日10-30mg，日服3-4次。饭前、睡前服用。心肌梗死：每日30-240mg，日服2-3次。肥厚型心肌病：10-20mg，每日3-4次。按需要及耐受程度调整剂量。嗜铬细胞瘤：10-20mg，每日3-4次。术前用三天，一般应先用α受体阻滞剂，待药效稳定后加用普萘洛尔。

【不良反应】应用本品可出现眩晕、神智模糊(尤见于老年人)、精神抑郁、反应迟钝等中枢神经系统不良反应；头昏(低血压所致)；心率过慢(<50次/分钟)；较少见的有支气管痉挛及呼吸困难、充血性心力衰竭；更少见的有发热和咽痛(粒细胞缺乏)、皮疹(过敏反应)、出血倾向(血80-1小板减小);不良反应持续存在时，须格外警惕雷诺氏征样四肢冰冷、腹泻、倦怠、眼口或皮肤干燥、恶心、指趾麻木、异常疲乏等。

【禁忌】支气管哮喘。心源性休克。心脏传导阻滞。重度或急性心力衰竭。窦性心动过缓。

【注意事项】尚不明确。

【儿童用药】尚未确定,一般按体重每日0.5-1.0mg/kg，分次口服。根据体重计算儿童用量，本品血药浓度治疗范围与成人相似。但是按体表面积计算的儿童剂量，本品血药浓度治疗范围高于成人。有报道认为，先天愚型患者服用本品时，血药浓度升高，从而提高生物利用度。

【老年患者用药】因老年患者对药物代谢与排泄能力低，使用本品时应适当调节剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品可通过胎盘进入胎儿体内，有报道妊娠高血压者用后可导致宫内胎儿发育迟缓，分娩时无力造成难产，新生儿可产生低血压、低血糖、呼吸抑制、及心率减慢，尽管有报道对母亲及胎儿均无影响，但必须慎用，不宜作为孕妇第一线治疗用药。本品可少量从乳汁中分泌，故哺乳期妇女慎用。

【药物相互作用】与抗高血压药物相互作用：本品与利血平合用，可导致体位性低血压、心动过缓、头晕、晕厥。与单胺氧化酶抑制剂合用，可致极度低血压。与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞而使心率减慢，需严密观察。与钙拮抗剂合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕本品对心肌和传导系统的抑制。80-2与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用，可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞。与异丙肾上腺素或黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱。与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停博。与氢氧化铝凝胶合用可降低普萘洛尔的肠吸收。酒精可减缓本品吸收速率。与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除。与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低本品清除率。与甲状腺素合用导致Ｔ3浓度的降低。与西咪替丁合用可降低本品肝代谢，延缓消除，增加普萘洛尔血药浓度。可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。

【药物过量】一般情况下，如药物过量应尽快排空胃内容物、预防吸入性肺炎。心动过缓时给予阿托品，慎用异丙肾上腺素；必要时安装心脏起搏器。室性早博给予利多卡因或苯妥因钠。心力衰竭时服用洋地黄或利尿剂。低血压时给予升压药，例如去甲肾上腺素或肾上腺素。支气管哮喘给予肾上腺素或氨茶碱。透析无法排出本药。

【药理毒理】药理作用普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。阻断心脏上的β1、β2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。本品亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜Ca+转运有关。毒理作用：致癌、致突变和生殖毒性在18个月内，大鼠或小鼠每日给药150mg/kg，为期18个月，无明显毒性反应，无与药物相关的致癌作用。生殖实验未见与普萘洛尔作用有关的生殖能力损伤。当给与动物10倍于人用剂量时，显示本品有胚胎毒性。

【药代动力学】尚不明确。

【贮藏】密封。

【包装】每盒24片。

1.2处方分析

复方普萘洛尔咖啡因片处方：

原辅料名称

每料投料量

单位

苯妥英钠

100

g

盐酸普萘洛尔

10

g

咖啡因（C8H10N4O2·H2O）

70

g

淀粉

64

g

乙醇溶液

14.6

g

硬脂酸镁

2.4

g

羟丙基纤维素

10

g

共制成

1000片

处方分析：

成分

用途

备注

苯妥英钠

主药

其稳定

细胞膜

作用及降低

突触

传递作用，而具抗

神经痛

及

骨骼肌

松弛作用。

盐酸普萘洛尔

主药

非选择性β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，对β1和β2受体均有拮抗作用。

咖啡因

主药

是一种黄嘌呤生物碱化合物，对人类来说是一种兴奋剂，

能够暂时的驱走睡意并恢复精力。

乙醇溶液

润湿剂

羟丙基纤维素

粘合剂

为口服无毒的药用辅料，在药物制剂中，广泛用作粘合剂和成粒剂

淀粉

稀释剂

崩解剂

在制剂的生产中被广泛地用作片剂的稀释剂、粘合剂、吸收剂、崩解剂和助流剂等，性质稳定、与大多数药物配伍。

硬脂酸镁

润滑剂

为优良的润滑剂，易与颗粒混匀并附着于颗粒表面，减少颗粒与冲模之间的摩擦力，压片后片面光洁美观

二、工艺流程

2.1工艺流程介绍

制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。

片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。

粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。

湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。

干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。

本次设计中，复方普萘洛尔咖啡因片制备的工艺条件是将苯妥英钠、盐酸普萘洛尔、咖啡因、淀粉混合加乙醇制成软材,快速湿法混合制粒机制湿粒,60℃～80℃烘干,16目整粒,然后与将每批整粒后的颗粒和外加辅料混合后压片，质检,包装。

根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级。工艺流程图如下：

工艺流程图

原辅料

过筛

配料

乙醇液配制

粉碎

湿法制粒

沸腾干燥

苯妥英钠

整粒

外加辅料

总混

检测

压片

包衣材料

包糖衣

内包材

内包装

外包材

外包装

检测

入库

图例

300000级洁净区

检测

一般区

物料

2.2工艺流程说明

粉碎筛分混合

粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之分。

筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种。

混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。

混合的机理有三种：对流混合、剪切混合、扩散混合。

本次设计中采用单独粉碎，将苯妥英钠粉碎过筛再与盐酸普萘洛尔，咖啡因、淀粉混合。因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。具体如下：

1.1粉碎过筛：将苯妥英钠粉碎过80目筛，备用。

1.2称量：按处方准确称取每料量，备用。

1.3乙醇溶液配制：将每料95%乙醇（1.9kg）与纯化水（1.75kg）置于容器中，搅匀，备用。

制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，目的是:①保证片剂各组分处于均匀混合状态；②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。本设计具体操作如下：

制湿粒：先将每料备用的苯妥英钠、盐酸普萘洛尔、咖啡因、淀粉置于快速湿法混合制粒机中，高速混合（搅拌浆转速25HZ）3分钟；再将每料备用的乙醇溶液快速加入其中，启动制粒刀（转速28HZ）、搅拌浆（转速25HZ），搅拌切割制粒1分钟，然后出料，置于料车中。

干燥：

干燥是利用热能使物料中的湿分汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导、对流、热辐射、介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。

本法如下：将料车与高效沸腾干燥机对接，通热风60-80℃干燥，当颗粒处于半干状态、不粘手时，出料，过摇摆颗粒机，经18目筛，然后将颗粒再返回高效沸腾干燥机干燥。控制干燥时间20-30分钟，干燥后的颗粒水份≤3.0%

整粒、总混：

制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。

本设计整粒要求颗粒过20目钢丝筛。将已干燥好的颗粒过16目筛整粒。：

①批投料量混和：将每批整粒后的颗粒和外加辅料（羟丙基纤维素、硬脂酸镁），经真空上料机吸入三维混合机内，混合20分钟。

②最小批量混和：将每批整粒后的颗粒和外加辅料（羟丙基纤维素、硬脂酸镁），加入槽型混合机内，混合5分钟。

批混完成后，将其放入内置塑料袋的周转桶中，加盖封严。填写物料卡，注明品名、规格、批号、重量，将其挂于桶外，交中转站存放于待检区，待检。

6.压片：

6.1冲模：深φ9.5mm。

6..2片重：颗粒化验合格后，根据颗粒含量计算实压片重，依据中间体含量内控标准，计算片重范围。

6.3调机：先用淀粉空白颗粒跑车稍许，再将主药颗粒加入料斗中，开机，按实压片重调节片重；片重调准后，再加压至标准压力，并检查片的外观、平均片重、片重差异；检测合格后，开始压片。

压片：

压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。

本设计按“片剂压片岗位标准操作规程”进行操作。压制好的片装入内置塑料袋的周转桶中，加盖封严。填写物料卡，注明品名、规格、批号、重量，将其挂于桶外，交中转站存放于待检区。本批压片产生的尾料，放入内置塑料袋的料桶中，加盖封严。填写物料卡，注明品名、规格、批号、重量，将其挂于桶外，交尾料暂存间存放，并做好登记。

8.包糖衣

本品为白色糖衣片，采用普通糖衣锅包衣，每锅装量为35-40kg。包衣辅料为：玉米朊、95%乙醇、蔗糖、滑石粉、白虫蜡、二甲基硅油。包衣按以下过程进行：包隔离层（3层）→粉层（16层）→单糖浆（6~8层）→上蜡打光→除湿（12小时）。

8.1、糖浆制备

处方蔗糖：纯化水=2.5：1（w/w）

配制按处方比例称取上述物料。先将纯化水加于制浆罐中，再将蔗糖加入其中搅拌；开始加热，至糖浆液沸腾，保持3-5分钟；然后趁热过120目筛于贮存桶中，加盖，待用。

8.2隔离层玉米朊浆液的制备：（按每锅40kg素片配制）

处方

玉米朊0.156kg

95%乙醇1.56kg

纯化水0.085kg

配制按处方量称取上述物料。将玉米朊置于95%乙醇中浸泡12小时，完全溶胀后，加纯化水，搅匀，备用。

8.3包衣操作：按“片剂包衣岗位标准操作规程”进行操作。

9.包装与存储

包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。

本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。

（1）内包装、外包装

内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。

（2）标签、说明书

根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。

标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。

说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。

（3）包装设计

药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。

根据复方普萘洛尔咖啡因片片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。

复方普萘洛尔咖啡因片应密封，在干燥处保存。

三、物料衡算

物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。

3.1物料衡算的基础

物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。式：∑G1=∑G2+∑G3+∑G4

式中：∑G1—输入物料量总和；∑G2—输出物料量总和；∑G3—物料损失量总和；∑G4—物料积累量总和。

当系统内部积累量为零时，上式可以写为：∑G1=∑G2+∑G3

3.2物料衡算的基准

（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；

（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。

3.3物料衡算条件

年产量：3亿片

一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班实际工作7小时。

表4-1物料衡算的范围

原辅料

每1000片含成分

苯妥英钠

100g

盐酸普萘洛尔

10g

咖啡因（C8H10N4O2·H2O）

70g

淀粉

64g

乙醇溶液

14.6g

硬脂酸镁

2.4g

羟丙基纤维素

10g

本设计以一个工段为单位进行计算。

3.4原辅料的物料衡算

复方普萘洛尔咖啡因片片产量：3亿片/年

日产量：300000000÷300=1000000片班产量：1000000÷3=333333片

损耗：原辅料2%，设所有原辅料的纯度为99.5%；颗粒收得率98%；产品总收得率98%

根据复方普萘洛尔咖啡因片的处方和损耗率确定车间所需物料如下：

总年量片数×每片含量÷收率=每年原辅料需求量：

苯妥英钠的量：3×108×100/1000/98%/99.5%=3.077×107g=30.766t

盐酸普萘洛尔的量：3×108×10/1000/98%/99.5%=3.077×106g=3.0766t

咖啡因的量：3×108×70/1000/98%/99.5%=2.154×107g=21.536t

淀粉的量：3×108×64/1000/98%/99.5%=1.969×107g=19.690t

乙醇的量：3×108×14.6/1000/98%/99.5%=4.492×106g=4.492t

羟丙基纤维素的量：3×108×10/1000/98%/99.5%=3.077×106g=3.0766t

硬脂酸镁的量：3×108×2.4/1000/98%/99.5%=7.384×105g=0.7384t

每年损耗量：

苯妥英钠的量：3×108×100/1000/98%/99.5%×2%=615.4kg

盐酸普萘洛尔的量：3×108×10/1000/98%/99.5%×2%=61.54kg

咖啡因的量：3×108×70/1000/98%/99.5%×2%=430.72kg

淀粉的量：3×108×64/1000/98%/99.5%×2%=393.8kg

乙醇的量：3×108×14.6/1000/98%/99.5%×2%=89.84kg

羟丙基纤维素的量:3×108×10/1000/98%/99.5%×2%=61.54kg

硬脂酸镁的量：3×108×2.4/1000/98%/99.5%×2%=14.768kg

每班次需求量、损耗量见物料一览表。

物料消耗一览表

名称

年用量

年损耗量

每班次用量

每班次损耗量

苯妥英钠（kg）

盐酸普萘洛尔（kg）

咖啡因（kg）

淀粉（kg）

乙醇（50%）（kg）

羟丙基纤维素（kg）

30766

3076.6

21536

19690

4492

3076.6

738.4

615.4

61.54

430.72

393.8

89.84

61.54

14.77

34.184

3.4184

23.93

21.88

4.99

3.42

0.82

0.684

0.0684

0.479

0.438

0.0998

0.0684

0.0164

硬脂酸镁（kg）

每班次都应严格按照该班次所需达到的产量生产，以保证后一班次的工作能够顺利进行。

四、设备的选型

粉碎机：据物料衡算，每天处理原辅料280kg，每小时40kg，可选一台FL-300万能粉碎机，单机生产能力150kg/h，可以满足生产要求，而且有较大的增产空间。

筛分设备：目的使物料颗粒大小均匀，可选型号为ZS-350的振动筛，单机生产能力为60-360kg/h，可满足生产要求。

混合，制粒设备:混合与制粒是生产重要工序之一。大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。

整粒、总混设备:某些药物经干燥后可能结块，粒径不能达到一定的要求，必须整粒。整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150型高效整粒机。

压片:压片是片剂生产中重要的一道工序，直接决定片剂的质量，本设计从生产量和生产效率综合考虑选用GZPL-620系列双出料高速压片机。

包装:包装是生产的最后一道工序，也是非常重要的一道工序，影响着产品的最终质量。包装的目的在于达到密封，防湿、热和光及卫生条件。

工艺主要设备一览表

序号

位号

设备名称

型号规格

外形尺寸/mm

单机重量

电容量/kW

数量

生产量

1

G101

万能粉碎机

WF-30

450×450×1000

320kg

5.5

1

30～300kg/h

2

G102

振荡筛

ZS-350

1100×1100×1200

100kg

0.8

1

60～500kg/h

3

G106

沸腾制粒机

FL-30

1000×550×2200～

3000×2250×4300

320～3200kg

11

1

3～300kg/h

4

G108

多向运动混合机

HDG600

1850×2500×1900

1500kg

5.5

1

300kg/批

5

G111

包衣机

GB150B

1730×1320×2030

15

1

150kg/h

6

G112

铝塑包装机

DPR-160

300×460×890

350kg

0.55

1

400版/时

7

G110

压片机

ZP-579

9