2022年医学专题-第4章-第五节遗传性代谢缺陷与分子病

医学(yīxué)遗传学基础教材主编林小珊副主编莫莉编者孙元田海南医学院林小珊广州医科大学卫生职业技术学院林文惠州卫生职业技术学院莫莉广西科技大学医学院植瑞东肇庆医学高等(gāoděng)专科学校赖燕燕广西卫生职业技术学院医学(yīxué)遗传学基础第一页，共三十五页。第四章遗传性疾病(jíbìng)

第五节

遗传性代谢缺陷与分子病第二页，共三十五页。导学案例(ànlì)“黄种”父母为何会生出“白种”小孩一天在遗传咨询门诊(ménzhěn)来了一对夫妻，带着一个全身皮肤雪白、就连眉毛、毛发等全为白色或浅黄色，眼睛虹膜和瞳孔呈现淡红色。丈夫说“我们夫妻俩都是正宗的黄种人，也经常做体检，没有发现什么问题，可是不知怎么回事，我们的小孩却是“白种”的。听说是遗传的，但我们俩家族都从来没有生出过“小洋人”，“为什么他会出现全身发白的现象，能治疗吗？”第三页，共三十五页。学习(xuéxí)目标1.掌握遗传性代谢缺陷(quēxiàn)病和分子病的概念。2.掌握遗传性代谢缺陷病的特征。3.熟悉遗传性代谢缺陷病的分子机制。4.熟悉主要的分子病的分子机制。5.了解主要的遗传性代谢缺陷病和分子病的临床症状。第四页，共三十五页。遗传性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism）也称先天性代谢缺陷或遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常(tōngcháng)是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常，从而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病。一、遗传性代谢(dàixiè)缺陷

第五页，共三十五页。遗传性代谢缺陷两种原因：一是由于编码酶蛋白(dànbái)的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。一、遗传性代谢(dàixiè)缺陷

第六页，共三十五页。基因、mRNA、酶和代谢(dàixiè)过程的相互关系

第七页，共三十五页。酶活性降低或缺乏(quēfá)的原因酶完全不能合成——酶缺乏(quēfá)酶结构异常→功能性缺乏酶稳定性↓→酶降解速率↑改变酶与辅助因子结合的部位结构(jiégòu)基因突变酶活性↓调控基因变异→酶合成数量↓第八页，共三十五页。半乳糖的体内代谢途径（一）半乳糖血症主要表现：患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力(zhìlì)发育不全等。发病率约为1/50000。半乳糖血症属于常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13。

第九页，共三十五页。预防(yùfáng)和治疗：新生儿筛查患儿戒奶,吃不含乳糖和半乳糖的代乳品(出生3个月开始)。第十页，共三十五页。（二）葡糖(pútánɡ)-6-磷酸脱氢酶缺乏症

由于葡糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）是一种常见的X连锁不完全显性遗传病。临床主要表现为一组溶血性疾病，包括：“蚕豆病”、药物性溶血、新生儿黄疸、某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血。在我国多数G6PD缺乏者没有临床症状，但在诱因作用(zuòyòng)下发病。G6PD基因定位于Xq28。男性半合子发病，女性杂合子具有不同的表现度。第十一页，共三十五页。（三）苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）一种严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病。PKU患者由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸(rǔsuān)并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。第十二页，共三十五页。（三）苯丙酮尿症

临床上表现为精神(jīngshén)发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经确诊，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品。可多吃蔬菜和水果。第十三页，共三十五页。苯丙氨酸的代谢途径1.苯丙酮尿症；2.尿黑酸尿症；3.白化病第十四页，共三十五页。（四）白化病白化病（albinism）也是一种氨基酸代谢异常的遗传病。正常人黑色素是由黑色素细胞中的黑色素体合成，它含有的酪氨酸酶可将酪氨酸转变，最终生成黑色素。白化病人由于基酪氨酸酶因突变，该基因定位于11q14-q21，使该酶缺乏(quēfá)，导致黑色素生物合成缺陷。白化病第十五页，共三十五页。临床表现：为全身皮肤、眼睛、毛发等的黑色素缺乏，全身白化，终身(zhōngshēn)不变。患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。患者对阳光敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，并诱发皮肤癌。发病率约1/10000～1/20000，呈常染色体隐性遗传。第十六页，共三十五页。二、分子病

分子病（moleculardisease）是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成(héchéng)的量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。第十七页，共三十五页。二、分子病

分子病（moleculardisease）（一）血红蛋白病血红蛋白分子合成异常引起的疾病称血红蛋白病（hemoglobinopathy），习惯(xíguàn)上分为异常血红蛋白和地中海贫血两类。分子遗传学研究表明，它们的分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。第十八页，共三十五页。（1）镰状细胞(xìbāo)贫血是因β基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。HbS纯合子（HbSHbS）患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。第十九页，共三十五页。镰状细胞贫血的发病机制（1）镰状细胞(xìbāo)贫血第二十页，共三十五页。(2)地中海贫血地中海贫血（tha1assemia）是由于珠蛋白基因缺失或突变导致相应珠蛋白链合成障碍降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多(ɡuòduō)，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血。是一种常染色体隐性遗传病。第二十一页，共三十五页。1）α地中海贫血（α-地贫）

①HbBart’s胎儿水肿综合征发病(fābìng)于胎儿期，基因型为α0地中海贫血基因纯合子（--/--），这是α地中海贫血中最严重者，4个α珠蛋白基因全部缺失。图HbBart’s胎儿水肿第二十二页，共三十五页。②血红蛋白H病(HbH)：患者为α0地中海贫血基因和α+地中海贫血基因的双重杂合子，基因型为（--／-α）。HbH病患儿在出生时几乎无明显的症状，只有轻度贫血，至1周岁左右便出现(chūxiàn)HbH病的临床症状。③标准型(轻型)α地中海贫血：由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。第二十三页，共三十五页。2）β地中海贫血（β-tha1assemia）是一组以血红蛋白β珠蛋白肽链（β链）合成减少（β+）或缺失（β0）为特征的遗传性血液病。临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将β地中海贫血分为(fēnwéi)重型、中间型和轻型三种类型。第二十四页，共三十五页。①重型β地中海贫血：重型β地中海贫血是威胁生命的严重疾病共同特点：是患者不能合成β链，或合成量很少，结果α链过剩而沉降到红细胞膜上，损伤细胞膜，使细胞变得僵硬，不能通过脾窦内皮间隙，而被巨噬细胞吞噬破坏发生严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的γ链组合成HbF（α2γ2）。患儿初生时正常(zhèngcháng)，几个月后便可出现严重小细胞性溶血反应。第二十五页，共三十五页。①重型β地中海贫血由于组织缺氧，促进(cùjìn)红细胞生成素分泌，肝脾大，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。第二十六页，共三十五页。②中间型β地中海贫血病人的症状介于重型和轻型(qīnɡxínɡ)之间，故称为中间型。③轻型β地中海贫血无任何临床症状，第二十七页，共三十五页。（二）血友病（hemophilia）是先天性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏所引起(yǐnqǐ)的遗传性出血性疾病。血友病是血浆中抗血友病球蛋白（AHG）缺乏所致X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。男性发生率较高（1／6000），约占血友病总数的85％。可分为血友病A、B、C。第二十八页，共三十五页。1.血友病A血友病A又名抗血友病球蛋白是因抗血友病球蛋白(AHG)遗传性缺乏所致。在临床上主要表现(biǎoxiàn)为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症；一般多为缓慢持续性出血，大出血罕见。本病为X连锁隐性遗传，基因定位于Xq28。杂合子的鉴定对开展遗传咨询很重要。第二十九页，共三十五页。2.血友病B血友病B是凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低而导致的凝血障碍性疾病。其临床症状与血友病A基本相同,但发病率较低，为1/10万～1.5/10万，占血友病类疾病总数的15%～20%。病因(bìngyīn)是位于X染色体上的FⅨ基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A相同，呈X连锁隐性遗传。第三十页，共三十五页。（三）胶原蛋白病

（inheriteddisordersofcol1agen）

也称为“结缔组织遗传病”。1.成骨不全是一组因Ⅰ型胶原异常而引起的遗传异质性疾病。患者表现(biǎoxiàn)为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。图

成骨不全患者第三十一页，共三十五页。（三）胶原蛋白病

（inheriteddisordersofcol1agen）

也称为“结缔组织遗传病”。1.成骨不全该病的患病率约为1／15000，是最常见(chánɡjiàn)的一种常染色体显性遗传病。图

成骨不全患者第三十二页，共三十五页。2.假肥大型肌营养不良症（Duchennemusculardystrophy，DMD）假肥大型肌营养不良症是由于(yóuyú)附在肌膜上抗肌萎缩蛋白缺乏所致；是最常见的X-连锁隐性致死性遗传病之一。第三十三页，共三十五页。2.假肥大型肌营养不良症（Duchennemusculardystrophy，DMD）进行性肌萎缩和肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大，因盆带肌无力而走路时向两侧摇摆，呈典型鸭步；由仰卧站立时由于股肌和髂腰肌的无力，患儿必须先转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次露附，方能直立(zhílì)．称为