2022年医学专题-第37人工合成抗菌药-hm

青岛大学医学院韩梅第37章

人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌药ArtificiallySyntheticAntibacterialDrugs第一页，共四十七页。一、喹诺酮类二、磺胺类三、其他合成类包括：甲氧苄啶硝基(xiāojī)呋喃类硝基咪唑类人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌药——分类第二页，共四十七页。第一节喹诺酮类(Quinolones)基本(jīběn)结构:4-喹诺酮第三页，共四十七页。概述人工合成抗菌药，母核为4-喹诺酮临床常用的有10多种，还有60多种正在研发中。第四代药物对致病菌的临床综合治疗(zhìliáo)已到达或超过β-内酰胺类的抗生素，很有发展前途的新型抗菌药。第四页，共四十七页。第一代：萘啶酸于60年代初应用于临床，抑制部分G-菌感染。抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等，仅用于敏感菌所致泌尿道感染。第二代：以吡哌酸为代表，对G-菌和部分G+菌有较强的抑菌作用。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染，此外(cǐwài)，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。概述第五页，共四十七页。概述第三代：70年代以来在母核第6位引入氟，第7位引入哌嗪环，又称氟喹诺酮类，从而(cóngér)增强药物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性，扩大抗菌谱并增强了抗菌活性第四代90年代后期，明显增强对G+

的活性，增强了抗厌氧菌的活性，用于需氧菌、厌氧菌感染和混合感染。代表药物：格帕沙星、莫西沙星。第六页，共四十七页。第三代喹诺酮类的特点(tèdiǎn)多数口服吸收较好，血药浓度相对较高T1/2相对较长，多数在3.5-7.0小时以上与血浆蛋白结合率低，表观分布容积大体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织药物浓度(nóngdù)常大于或等于血药浓度(nóngdù)由肾排泄差异较大，诺氟沙星、环丙沙星等可通过肾和肝双向消除第七页，共四十七页。喹诺酮类——作用(zuòyòng)机制（一）主要(zhǔyào)抑制有关酶1、DNA回旋酶（DNAgyrase）：

——抗G-菌的重要靶点2、拓扑异构酶IV（topoisomeraseIV）

——抗G+菌的重要靶点（二）其他：抑制(yìzhì)RNA和Pr.合成诱导DNA错误复制和PAE第八页，共四十七页。抗菌作用(zuòyòng)机理抑制细菌DNA回旋酶而影响(yǐngxiǎng)DNA合成回旋酶（Ａ和Ｂ）染色体负超螺旋喹诺酮类药物细菌(xìjūn)死亡阻碍DNA复制第九页，共四十七页。解链过程中正(zhōnɡzhènɡ)超螺旋的形成第十页，共四十七页。DNA回旋酶与喹诺酮类作用(zuòyòng)机制切断(qiēduàn)后侧双链在前侧封闭(fēngbì)切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口与封口活性。第十一页，共四十七页。喹诺酮类——作用(zuòyòng)机制DNA回旋酶A亚基是喹诺酮类抗菌药的作用靶点通过形成DNA－喹诺酮－DNA回旋酶的三元复合物，选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口活性和封口(fēngkǒu)活性阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用第十二页，共四十七页。拓扑异构酶IV的解环(jiěhuán)连作用解环(jiěhuán)连第十三页，共四十七页。

拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)

喹诺酮类药物抗G＋菌的重要靶点拓扑异构酶Ⅳ具有(jùyǒu)解环连活性，在DNA复制时负责将环连的子代DNA解环连。喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性，阻碍细菌DNA的复制，导致细菌死亡。喹诺酮类——作用(zuòyòng)机制第十四页，共四十七页。喹诺酮类——耐药性常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿(tónglǜ)假单胞菌靶位改变因gyrA基因突变，A亚基与药物的亲和力下降细胞膜通透性降低外膜膜孔蛋白OmpF基因失活主动外排如金葡菌norA蛋白基因过量表达

本类药物间有交叉(jiāochā)耐药第十五页，共四十七页。喹诺酮类——体内(tǐnèi)过程口服吸收好，一般不受食物影响，富含Fe2+、Ca2+、Mg2+可使降低生物利用度穿透力强，分布广。氧氟沙星脑脊液浓度较高。肝脏代谢或原形肾脏(shènzàng)排泄。第十六页，共四十七页。临床(línchuánɡ)应用（第三代）广泛应用于泌尿生殖系统(shēnɡzhíxìtǒnɡ)、呼吸道、骨关节、皮肤和软组织感染等青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药物不良反应胃肠道反应中枢兴奋(xīngfèn)症状过敏反应软组织损害及关节痛恶心、呕吐、腹痛、腹泻等常与剂量有关焦虑、烦躁、惊厥等脂溶性高，透过BBB进入脑组织，阻断GABA与受体的结合药疹、瘙痒、红斑等接触日光部位可发生光感性皮炎用药期间应避免阳光直射不宜用于儿童及孕妇第十七页，共四十七页。常用(chánɡyònɡ)的喹诺酮类药物

诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）主要用于敏感(mǐngǎn)菌所致肠道、泌尿道

感染。对衣原体、支原体、军团菌无效。第十八页，共四十七页。氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）尿、胆汁浓度(nóngdù)高。此类中第一个抗结核药（二线）。对衣原体及部分厌氧菌有效。常用(chánɡyònɡ)的喹诺酮类药物第十九页，共四十七页。

左氧氟沙星（levofloxacin）生物利用(lìyòng)度100%。广谱抗菌活性是氧氟沙星的2倍。不良反应在三代中最低。常用(chánɡyònɡ)的喹诺酮类药物第二十页，共四十七页。环丙沙星（ciprofloxacin）临床常用喹诺酮类中体外抗菌作用最强。氨基糖苷(tánggān)类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感。多数厌氧菌不敏感。常用(chánɡyònɡ)的喹诺酮类药物第二十一页，共四十七页。莫西沙星（moxifloxacin)

1999.9德国Bayer公司(ɡōnɡsī)研制上市，我国2002年正式上市抗菌活性高。肺炎链球菌高效，肺组织浓度高。不良反应少，几无光敏反应常用(chánɡyònɡ)的喹诺酮类药物第二十二页，共四十七页。第二节磺胺类抗菌药

磺胺类药物（sulfonamides）为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。磺胺类独特的优点为：对流脑(liúnǎo)，鼠疫具有疗效显著，使用方便、价格低廉。特别是70年代中期，磺胺甲恶唑与甲氧苄啶联用后疗效明显增强、抗菌谱增大。第二十三页，共四十七页。发展史在磺胺问世之前，对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，西医无特效药1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因具有消毒作用，所以曾被零星(línɡxīnɡ)用于治疗丹毒等疾患由于在试管内无明显杀菌作用，因此没有引起医学界的重视第二十四页，共四十七页。发展史德国生化学家多马克发现“百浪多息”对小鼠感染溶血性链球菌具有很高疗效。后来又在兔、狗获得成功。他还用“百浪多息”治好了患链球菌败血病的女儿巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事从“百浪多息”中分解(fēnjiě)出“氨苯磺胺”1939年，多马克获诺贝尔医学与生理学奖第二十五页，共四十七页。磺胺类抗菌药——结构(jiégòu)与分类磺胺类药的基本结构(jiégòu)为对氨基苯磺酰胺SO2NHR1NHR2如R1被杂环取代，作用增强，可得到口服易吸收的用于全身感染的磺胺(huánɡàn)药及外用的磺胺(huánɡàn)药。如R2被取代则可得到口服难吸收的磺胺药。第二十六页，共四十七页。磺胺类抗菌药——结构(jiégòu)与分类根据临床用途分为三类：全身性感染用药:肠道感染用药：柳氮磺胺吡啶(bǐdìng)（SASP）

局部感染用药：磺胺醋酰钠（SA-Na）磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）

27第二十七页，共四十七页。

根据在血浆t1/2的长短分为(fēnwéi)三类短效磺胺t1/2<10h

SIZ磺胺二甲(èrjiǎ)嘧啶

中效磺胺t1/2在10~24h之间

SDSMZ

长效磺胺t1/2>24h

磺胺多辛磺胺间甲嘧啶磺胺类抗菌药——结构(jiégòu)与分类第二十八页，共四十七页。磺胺类抗菌药——抗菌谱

敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼(shāyǎn)衣原体、疟原虫无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体第二十九页，共四十七页。磺胺类抗菌药——抗菌机制(jīzhì)

磺胺药的化学结构与对氨苯甲酸（PABA）相似(xiānɡsì)，因此可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸和核酸的合成，从而抑制了细菌的生长和繁殖。第三十页，共四十七页。对氨基(ānjī)苯磺酰胺对氨苯甲酸第三十一页，共四十七页。抗菌机制(jīzhì)二氢蝶啶PABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸(yèsuān)一碳基团(jītuán)嘌呤嘧啶+磺胺药叶酸叶酸还原酶第三十二页，共四十七页。抗菌机制(jīzhì)PABA与酶的亲和力比磺胺类强5000~15000倍，故含大量PABA的脓液、坏死组织能减弱磺胺类的抑菌作用；首剂应加倍局麻药(máyào)普鲁卡因在体内水解产生PABA，故合用可降低磺胺类药物的疗效人体能直接摄取外源性叶酸，故叶酸代谢不受磺胺类药物的干扰耐药性：与改变代谢途径有关，如产生较多PABA或二氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸第三十三页，共四十七页。磺胺类抗菌药——体内(tǐnèi)过程吸收：治疗全身感染的磺胺药口服(kǒufú)易吸收，分布广泛，SD易透过血脑屏障。代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性的乙酰化物排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸三种形式排泄。磺胺药及乙酰化物在酸性尿中易结晶析出。第三十四页，共四十七页。药物(yàowù)分类根据磺胺类药物在胃肠道吸收(xīshōu)的难易程度，分为两类：肠道易吸收(xīshōu)类肠道难吸收类全身感染仅用于肠道感染或肠道术前消毒磺胺异噁唑（SIZ）磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑磺胺多辛柳氮磺吡啶（SASP）内服外用磺胺米隆（甲磺灭脓，SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）短效：中效：长效：第三十五页，共四十七页。SD、长期大量应用SMZ易发生磺胺药及其乙酰化物尿中浓度高、溶解度低，易结晶，导致血尿(xuèniào)、尿痛、尿闭等尿药浓度和溶解度，溶解度与PH有关，PH越低，溶解度也越低同服NaHCO3，增加其溶解度多饮水，以降低尿药浓度不良反应泌尿系统(mìniàoxìtǒnɡ)损害以皮疹、药物(yàowù)热多见偶见剥脱性皮炎，严重者可致死有过敏史者禁用粒细胞及血小板减少偶见再障，可致死用药期间定期查血常规造血系统过敏反应第三十六页，共四十七页。应用(yìngyòng)及选药抗菌作用弱，易耐药，故仅用于敏感菌所致(suǒzhì)轻症感染全身(quánshēn)感染柳氮磺吡啶（SASP）①肠道难吸收②口服后在肠道微生物作用下分解为：磺胺吡啶：微弱抗菌5-氨基水杨酸：抗炎③用于治疗溃疡性结肠炎局部感染肠道感染流脑、泌尿系感染、呼吸感染等选用肠道易吸收类磺胺药治疗应用第三十七页，共四十七页。第三节其他(qítā)合成类抗菌药

一、甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）抗菌谱与磺胺相似、较强。单用(dānyònɡ)很易产生耐药性。抑制二氢叶酸还原酶增强SMZ等抗菌作用，甚至杀菌（磺胺增效剂）。与磺胺或抗生素合用。第三十八页，共四十七页。甲氧苄啶（TMP）抑制二氢叶酸还原酶，增强SMZ等抗菌作用，甚至杀菌（磺胺增效剂）T1/2与SD、SMZ相似，可同时(tóngshí)达到血药高峰，发挥杀菌作用∴SD、SMZ常与TMP组成复方(fùfāng)制剂，如复方(fùfāng)新诺明（SMZ+TMP）：治疗呼吸道、肠道及尿道感染、败血症、脑膜炎等第三十九页，共四十七页。叶酸(yèsuān)缺乏症：巨幼细胞性贫血、WBC和PLT减少（停药/甲酰四氢叶酸）二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳基团嘌呤嘧啶二氢蝶啶PABA+磺胺药叶酸叶酸还原酶TMP甲酰四氢叶酸恶心，呕吐，皮疹(pízhěn)等可能引起畸胎，孕妇禁用甲氧苄啶（TMP）第四十页，共四十七页。

磺胺类药物抑制二氢碟酸合酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶，两者合用使细菌的叶酸合成受到双重阻断。T1/2TMP与SD、SMZ相似，可同时(tóngshí)达到血药高峰，发挥杀菌作用抗菌活性增强，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，并减少耐药性的产生。复方(fùfāng)新诺明组成的依据？第四十一页，共四十七页。Fig.SynergismbetweentrimethoprimandsulfamethoxazoleontheinhibitionofgrowthofEscherichiacoli.Numberofbacteria(Arbitraryunits)Hours1005005100NodrugTrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazole第四十二页，共四十七页。二