2022年医学专题-第七章镇痛药1

第七章阿片(āpiàn)样镇痛药（OpioidAnalgesics）

学习(xuéxí)要求：掌握盐酸吗啡(mafēi)的结构和性质。了解吗啡的结构修饰和结构改造。了解吗啡合成代用品的结构类型，掌握哌替啶的结构、性质和药效。了解镇痛药的构效关系和受体学说（简介）第一页，共八十二页。镇痛药选择性抑制痛觉中枢(zhōngshū)，可使疼痛减轻或消除，这类药作用于阿片受体，故称为阿片样镇痛药。由于存在麻醉性副作用，又称麻醉性镇痛药。

镇痛药分类(fēnlèi)——根据来源(láiyuán)不同，可分为三大类：

从植物中提出的生物碱类，如吗啡，是从阿片中提出的生物碱的主要成分。合成及半合成镇痛药，通过对吗啡的结构进行简化和修饰而发展起来的。内源性阿片样肽类。第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）

第二页，共八十二页。成瘾性：

本类药物多数(duōshù)在连续反复应用时，可产生耐药性和成瘾性，一旦停药会出现戒断综合症。镇痛药的管理(guǎnlǐ)：依据国家(guójiā)颁布的《麻醉药品管理条例》进行管理。第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）

第三页，共八十二页。

第七章阿片(āpiàn)样镇痛药（OpioidAnalgesics）

第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

一、阿片生物碱类

罂粟阿片是罂粟未成熟的浆果中浆汁(jiānɡzhī)的干燥物第四页，共八十二页。阿片(āpiàn)中含有吗啡(mafēi)

10-20%可待因4%蒂巴因0.8%第五页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡(mafēi)及相关的阿片样激动剂

一、阿片生物碱类自古人们就知道阿片（Opium）有镇痛止咳等功效，并在1805年德国人Sertirner从阿片中提取分离(fēnlí)得到纯品吗啡（Morphine）。吗啡(mafēi)是一种具有悠久药用历史的镇痛药，在1925年阐明了吗啡的结构。1952年全合成的成功得到了证实。第六页，共八十二页。

第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡(mafēi)及相关的阿片样激动剂

一、阿片生物碱类吗啡（Morphine)最大的缺点：容易(róngyì)成瘾和抑制呼吸中枢第七页，共八十二页。吗啡(mafēi)分子的结构

左旋体吗啡作用于u阿片(āpiàn)受体，有镇痛、镇咳等生理活性.右旋体无镇痛(zhèntònɡ)及其他生理活性。第八页，共八十二页。吗啡(mafēi)分子的结构：

吗啡(mafēi)分子是由5个环稠和而成，A、B、C、D、E环；

吗啡的镇痛(zhèntònɡ)活性与这种构象严格相关。C5、C6、和C14上的氢与乙胺链（D环，成椅式构象）成顺式；B/C环互成顺式；C/D环互成反式；C/E环互成顺式；A环与B、C、E均成顺式。也就是说乙胺链是突出于其他环平面之上的。第九页，共八十二页。ABCDE第十页，共八十二页。盐酸(yánsuān)吗啡（MorphineHydrochloride）

化学名：(5α,6α)-7,8-二脱氢(tuōqīnɡ)-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate第十一页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡(mafēi)及相关的阿片样激动剂

一、阿片生物碱类

吗啡及其盐的性质：盐酸吗啡为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，几乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5个手性碳，具左旋(zuǒxuán)性，mp.约为200℃，熔融同时分解。第十二页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡(mafēi)及相关的阿片样激动剂

一、阿片生物碱类吗啡及其盐的性质(xìngzhì)：不稳定，易被氧化——稳定性与溶液的pH有关酸性条件下稳定（pH=4最稳定）中性或碱性条件下容易氧化（日光、重金属起催化作用）第十三页，共八十二页。吗啡(mafēi)及其盐的性质：分子(fēnzǐ)重排：第十四页，共八十二页。吗啡(mafēi)及其盐的性质：与亚硝酸钠反应(fǎnyìng)：

酸性条件MorphineNaNO2，

NH3H2O碱性

黄棕色此反应可用于检查Codeine中的杂质，因Codeine不发生该反应

第十五页，共八十二页。吗啡（morpine）的体内(tǐnèi)代谢第十六页，共八十二页。吗啡为μ阿片受体激动剂，为中枢神经系统抑制。具有镇静、镇痛、镇咳及抑制肠蠕动的作用。临床主要用作镇痛药。用于严重创伤和战伤引起的急性(jíxìng)瑞同锐痛，还可作麻醉辅助药。本品的主要毒副作用是连续使用可产生(chǎnshēng)成瘾性，依赖性，一旦停药可产生(chǎnshēng)戒断综合症。纳洛酮为μ阿片受体拮抗剂用于解救阿片类药物(yàowù)的中毒。第十七页，共八十二页。磷酸(línsuān)可待因（codeinephosphate)化学名：（5α，6α）-7，8-二脱氢(tuōqīnɡ)-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐半水合物。性状(xìngzhuàng)：稳定性：制备：第十八页，共八十二页。C3上一个(yīɡè)酚羟基可酰化、醚化（烷基化）、酯化；二、早期对吗啡(mafēi)的结构修饰吗啡分子中可被修饰的部位：C6上一个醇羟基(qiǎngjī)（仲醇）可酯化、醚化、氧化；C7-C8之间有双键可被还原C4-C5之间有一氧桥可断链N17上一个甲基可被替换。第十九页，共八十二页。可修饰(xiūshì)部位的改变也改变吗啡的活性。1）C3位酚羟基(qiǎngjī)烷基化，通常导致镇痛活性降低。如：可待因（Codeine，7-3）和乙基吗啡(Ethylmorphine，7-4)，其镇痛作用(zuòyòng)是吗啡的1/10，成瘾性较小，临床主要用于镇咳。第二十页，共八十二页。2）C6位醇羟基烷基化镇痛作用增强(zēngqiáng)，但毒性增强(zēngqiáng)，不能药用。如异可待因3）C3位酚羟基，C6位醇羟基都酯化，则镇痛(zhèntònɡ)作用强于吗啡。但更易于成瘾。如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。镇痛作用(zuòyòng)强于吗啡。

海洛因1874年上市，由于较吗啡更易成瘾，而被定为禁用的毒品。第二十一页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡(mafēi)及相关的阿片样激动剂

二、早期对吗啡的结构修饰4）C7-C8双键(shuānɡjiàn)氢化还原，6位醇羟基氧化成酮得到氢吗啡酮(Hydromor-phinone，7-7）,镇痛作用为Morphine的8-10倍。还有羟吗啡酮（Oxycodone，7-8），是氢吗啡酮分子中的14位引入羟基得到。镇痛(zhèntònɡ)作用强于吗啡，但毒副作用也增强。第二十二页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

二、早期对吗啡的结构(jiégòu)修饰氢吗啡(mafēi)酮3位酚羟基甲基化得氢可酮（Hydrocodone，7-9）；羟吗啡(mafēi)酮的3位酚羟基甲基化得氢考酮（Oxycodone，7-10），两种药物的镇痛作用弱吗啡

5)第二十三页，共八十二页。6)阿片受体的部分激动剂（拮抗(jiékànɡ)占据优势）。第二十四页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关(xiāngguān)的阿片样激动剂

二、早期对吗啡的结构修饰只有N-β苯乙基去甲吗啡（7-11）例外，其镇痛(zhèntònɡ)作用为吗啡的14倍总结：对吗啡分子结构改造后获取的药物，一般来讲镇痛活性与毒性(dúxìnɡ)相平行

第二十五页，共八十二页。Morpine的光学异构体中哪个(nǎge)具有生理活性?Morpine分子可以修饰的基团有哪些?

?第二十六页，共八十二页。

左旋(zuǒxuán)Morpine具有镇痛和镇咳的活性第二十七页，共八十二页。Morpine分子可以(kěyǐ)修饰的部位:第二十八页，共八十二页。吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制(yìzhì)呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡分子进行结构简化，找出有效结构部分，发展了合成镇痛药。第二十九页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关(xiāngguān)的阿片样激动剂

三、合成镇痛药（u受体激动剂）合成(héchéng)镇痛药（u受体激动剂）按化学结构主要为六类：（一）吗啡(mafēi)喃类（二）苯吗啡喃类（三）哌啶类（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶类）（四）氨基酮类（五）氨基四氢萘类（六）环己烷衍生物第三十页，共八十二页。（一）吗啡(mafēi)喃类吗啡化学结构(jiégòu)中去掉4，5醚链之后称为吗啡喃。N-甲基吗啡(mafēi)喃（N-Methylmorphinan，7-30）,镇痛作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体左非诺（levorphnol，7-31）,镇痛效果是吗啡的4倍。它们均是u受体激动剂。第三十一页，共八十二页。N-甲基吗啡(mafēi)喃左非诺镇痛(zhèntònɡ)活性是吗啡的4倍(一)第三十二页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关的阿片(āpiàn)样激动剂

三、合成镇痛药（u受体激动剂）(二)苯吗喃类化学结构为吗啡(mafēi)喃分子中进一步去除C环。但C环裂开后需在原处(yuánchǔ)保留小的烷基作为环C的残基，保持与吗啡相似的构型，这样镇痛作用增强。喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受体的弱拮抗剂，k受体激动剂，具激动-拮抗双重作用，成瘾性很小。同类药物还有：非那左辛和氟痛新。P176第三十三页，共八十二页。苯吗喃类镇痛药的结构仍然有与吗啡相似(xiānɡsì)的构象。C环的残基以α键连接，在B环的环平面之下，既保持了B/D环互成反式，也即乙胺基链凸出整个环平面。喷他佐新非那左新氟痛新对氟丁酰苯第三十四页，共八十二页。(二)第三十五页，共八十二页。（三）哌啶类（Piperidines）1939年在研究类似阿托品的解痉药中，发现哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痉作用，还有镇痛作用，结构也较吗啡简单，可以(kěyǐ)看作是吗啡A、D环类似物（7-12、7-13）。第三十六页，共八十二页。分析比较哌替啶和吗啡的结构——化学(huàxué)结构有相似的地方——但哌替啶的结构简化哌替啶与吗啡(mafēi)一样为典型的u受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/6～1/8，成瘾性比吗啡低。第三十七页，共八十二页。在哌啶环的3位上引入甲基得到(dédào)：哌替啶

阿法(āfǎ)罗定

倍他罗定（α—Prodine，7-14）（β—Prodine，7-15）阿法罗定（α—Prodine，7-14）——镇痛作用与吗啡(mafēi)相当，起效快，作用时间短，产物收率高，应用于临床。倍他罗定（β—Prodine，7-15）——镇痛作用强于吗啡5倍。第三十八页，共八十二页。当哌替啶结构中哌啶环上的N—甲基以较大的基团取代(qǔdài)时，可使镇痛作用增强。匹米诺定

（Piminodine，去痛定）在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用(zuòyòng)更强。其中芬太尼（fentany，7-18）镇痛作用比吗啡强80-100倍。芬太尼（fentany，7-18）第三十九页，共八十二页。

在芬太尼的哌啶环上引入小的烷基(wánjī)或烷氧基团（4，4—二取代的哌啶衍生物），1位引入杂环，镇痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼（Sufentanil，7-21）阿芬太尼（Alfentanil，7-20）

舒芬太尼（Sufentanil，7-21）第四十页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关的阿片(āpiàn)样激动剂

三、合成镇痛药（u受体激动剂）（三）哌啶类（Piperidines）第四十一页，共八十二页。典型代表(dàibiǎo)药物哌啶类（u受体激动剂）盐酸哌替啶（pethidinehydrochloride)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlicethyleesterhydrochlorride)别名(biémíng)：度冷丁（dolantin)第四十二页，共八十二页。外观、嗅味溶解性、熔点(róngdiǎn)、吸湿性、化学稳定性（遇光，水溶液，酸碱作用）碱化（碳酸钠试液）游离出Pethidine，初呈油滴状，放置后逐渐凝固成固体，Pethidinehydrochloride第四十三页，共八十二页。盐酸哌替啶为白色(báisè)结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，易吸潮，遇光易变黄。Mp.186-190℃。盐酸(yánsuān)哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黄色结晶性三硝基苯酚哌替啶盐沉淀，该沉淀的mp.188-191℃。盐酸哌替啶水溶液用NaCO3试液碱化后，有油滴状的哌替啶生成，放置(fàngzhì)后渐渐凝固成固体。盐酸哌替啶如放置时间过长或遇光，易变黄，并有少量哌替啶游离，故需检查溶液的澄清度与颜色。哌替啶的结构中虽有酯键，但由于苯基空间位阻的影响，水解的倾向性较小。第四十四页，共八十二页。Pethidinehydrochloride合成(héchéng)苯乙腈双(β-氯乙基)甲胺1-甲基-4-苯基(běnjī)-4-氰基哌啶1-甲基-4-苯基(běnjī)哌啶甲酸(哌替啶酸)第四十五页，共八十二页。Pethidine的代谢(dàixiè)R=葡萄糖醛酸哌替啶酸无镇痛(zhèntònɡ)活性去甲基哌替啶几无镇痛(zhèntònɡ)活性且消除慢第四十六页，共八十二页。哌啶类镇痛药的构效关系(guānxì)：哌替啶存在两种构象：1）4位苯环处于直立键（7-25）2）4位苯环处于平伏键（7-26）哌啶类药物的镇痛活性与其构象有关——苯环处于(chǔyú)平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象。第四十七页，共八十二页。为什么苯环(běnhuán)处于平伏键的构象是哌啶类药物镇痛的活性构象呢？在生理pH下，哌啶环上N原子(yuánzǐ)被质子化而带正电同时根据波谱学和量子化学(liànɡzǐhuàxué)的研究表明，正电荷也分布在与N相连的C原子上。因此苯环取平伏键，酯键取直立键时更有利于静电引力的稳定作用。活性构象：药物与受体结合，发挥药效的构象称为活性构象。第四十八页，共八十二页。盐酸(yánsuān)哌替啶（PethidineHydrochloride哌替啶的镇痛作用只有吗啡的1/10，有效时间维持不长，对呼吸中枢虽有抑制(yìzhì)，但对人的咳嗽中枢无明显的影响。临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。本品成瘾性比吗啡弱，不良反应较少。但连续服用可致成瘾性。第四十九页，共八十二页。枸橼酸芬太尼（fentanylcitrate)化学名：N-苯基(běnjī)-N-[1-(2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐N-phebyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]propanamidecitrate)第五十页，共八十二页。

枸橼酸芬太尼为白色结晶性粉末(fěnmò)，味苦。易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液显酸性。第五十一页，共八十二页。μ阿片(āpiàn)受体激动剂

枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）

枸橼酸芬太尼水溶液加三硝基苯酚试液，生成黄色(huángsè)沉淀，该沉淀mp.173-176℃。枸橼酸芬太尼水溶液加甲醛硫酸(liúsuān)试液显红色。芬太尼为μ阿片受体纯激动剂，对μ阿片受体的选择性高，亲和力强，因此为强效镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍。高效，短时。临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛。亦可用于麻醉前给药及诱导麻醉。第五十二页，共八十二页。fentanylcitrate的合成(héchéng)合成路线1：先合成Ⅱ-Ⅲ，再连接Ⅰ，问题(wèntí)？合成路线2：先合成Ⅰ-Ⅱ，再连接Ⅲ，更合理ⅠⅡⅢ第五十三页，共八十二页。fentanylcitrate的合成(héchéng)椅式构象(ɡòuxiànɡ)α第五十四页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关的阿片(āpiàn)样激动剂

三、合成镇痛药（μ受体激动剂）(四)苯基(běnjī)丙胺类（Phenylpropylamines）也称氨基酮类。美沙酮（Methadone）(+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone，临床用其盐酸盐（methadonehydrochloride)

。6123457第五十五页，共八十二页。美沙酮分子中存在着手(zhuóshǒu)性碳，有旋光异构体。左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，供药用的为外消旋体。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关(xiāngguān)的阿片样激动剂

三、合成镇痛药（u受体激动剂）美沙酮为μ受体激动剂，镇痛(zhèntònɡ)效果比吗啡、哌替啶强。特点：可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症略轻。因此可用作戒毒药。但毒性较大，有效剂量与中毒量比较接近，安全度小。第五十六页，共八十二页。第七章镇痛药（Analgesics）

第一节吗啡及相关的阿片(āpiàn)样激动剂

三、合成镇痛药（u受体激动剂）美沙酮的构效关系与活性构象：羰基极化(jíhuà)，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子形成静电吸引，使得美沙酮分子构象与哌替啶相似。：+第五十七页，共八十二页。第二节阿片(āpiàn)样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂一、阿片受体及其拮抗剂具有吗啡一样选择性抑制痛觉中枢的镇痛药（包括吗啡衍生物及其合成代用品，还有多肽(duōtài)类物质）总称为阿片样镇痛药。吗啡的镇痛(zhèntònɡ)作用与其立体结构严格相关，也即具立体结构特异性，并且吗啡有特异的拮抗剂——纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltrexome)。第五十八页，共八十二页。第二节阿片(āpiàn)样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂

一、阿片受体及其拮抗剂回忆(huíyì)受体拮抗剂的概念：上述事实说明吗啡等药物是与特定结构的受体部位结合，从而激动受体产生(chǎnshēng)镇痛作用目前的研究表明，所有脊椎动物都存在着能和吗啡等镇痛药（阿片样镇痛药）结合的作用点——受体（阿片受体）。阿片受体被分为3种亚型：μ受体、κ受体、δ受体。第五十九页，共八十二页。阿片受体位于人体（包括脊椎动物）的什么(shénme)部位呢？第二节阿片(āpiàn)样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂

一、阿片受体及其拮抗剂阿片受体位于人体（包括脊椎(jǐzhuī)动物）的脑部和脊椎(jǐzhuī)组织中。μ受体激动剂、κ受体激动剂即我们前面叙述的吗啡样镇痛药物，目前已用于临床。δ受体激动剂为多肽类，即是内源性阿片样肽类，由于不能很好的在中枢神经系统内分布，目前并没有用于临床，尚有待开发。第六十页，共八十二页。第二节阿片(āpiàn)样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂

一、阿片受体及其阿片样拮抗剂μ受体激动剂（吗啡(mafēi)、哌替啶、美沙酮、可待因、左非诺、芬太尼）μ受体拮抗剂（纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltrexome)喷他佐辛（Pentazocine,镇痛新，7-34），为u受体的弱拮抗剂，k受体激动(jīdòng)剂，具激动(jīdòng)-拮抗双重作用，成瘾性很小。烯丙吗啡（nalorphine，u受体拮抗剂、k受体激动剂第六十一页，共八十二页。μ受体拮抗剂（烯丙吗啡(mafēi)（nalorphine

）、纳洛酮（naloxone)、纳曲酮(naltrexome)的结构特点：nalorphinenaloxonenaltrexomeMorphine结构(jiégòu)中的N-甲基被烯丙基等3-5个碳的取代基取代第六十二页，共八十二页。第二节阿片(āpiàn)样拮抗剂和阿片样激动剂/拮抗剂

二、阿片样激动/拮抗剂即μ受体拮抗剂,k受体激动剂。κ受体激动剂成瘾性低，呼吸抑制和便秘的不良反应小。结构特点(tèdiǎn)：Morphine结构中的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等3-5个碳的取代基取代。

第六十三页，共八十二页。临床应用(yìngyòng)的阿片样激动/拮抗剂苯吗喃类喷他佐新（pentazocine)，κ受体激动剂，μ受体弱拮抗剂

morphine的N-上3-5个C的取代物：布托啡诺（butorphanol),纳布啡（nalbuphine)等,为竞争性μ受体拮抗剂，激动κ受体起镇痛作用。喷他佐新（pentazocine)第六十四页，共八十二页。临床常用(chánɡyònɡ)药物混合的激动-拮抗剂喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新对k受体为激动剂，对μ受体为弱拮抗剂（拮抗作用相当于纳洛酮的1/30，镇痛作用相当于吗啡的1/6。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。可口服，以其盐酸盐供用，但首过效应(xiàoyìng)大，生物利用度仅为20%-50%。可注射（肌注和静注），以乳酸盐供用。第六十五页，共八十二页。第三节内源性阿片(āpiàn)样肽类我们知道体内的所有受体都存在着内源性的配基（配体）。那么体内必然(bìrán)存在着阿片受体的内源性配基。

1975年Hughes和Kosterlitz从猪脑内提取、分离、纯化(chúnhuà)得到了两个多肽物，它们具有同吗啡相似的镇痛活性（吗啡样镇痛活性）。

人们根据这一肽类的来源以及它们具有的吗啡样镇痛活性，把这一肽类称为脑啡肽（Enkephalin）。第六十六页，共八十二页。第三节内源性阿片(āpiàn)样肽类

则从猪脑内得到的两个(liǎnɡɡè)多肽物（都是五肽，仅是碳端残基不同）根据其碳端残基的不同分别称为：1）亮氨酸脑啡肽（Leucineenkephalin,7-55），碳端残基为Leu第六十七页，共八十二页。第三节内源性阿片(āpiàn)样肽类2）甲硫氨酸脑啡肽(Methionine），碳端残基为Met第六十八页，共八十二页。之后，其它的内源性阿片(āpiàn)样多肽被发现，有：β-内啡肽（β-endrophin,7-58）

为31肽，其中存在(cúnzài)着多种活性片断，有α-内啡肽(1-16)，γ-内啡肽(1-17)，δ-内啡肽(1-27)。强啡肽（Dynorphin,7-57）为17肽,其活性片断(piànduàn)为(1-8)，(1-11)，(1-13)。内啡肽这个术语（名词）通用于任何一种内源性阿片样物质，包括脑啡肽、强啡肽，β-内啡肽等。但它容易和β-内啡肽相混淆，所以也用阿片样肽类（Opioidpeptides）这个术语.第六十九页，共八十二页。目前发现的内源性阿片样肽类物质还不能用于临床，其主要原因是给药后，在体内(tǐnèi)会快速代谢，而不能进入中枢神经系统，因此不能很好的发挥其体内镇痛作用。如脑啡肽容易被多种非特异性金属肽酶快速水解(shuǐjiě)，

Tyr1-Gly2间的肽键易被氨肽酶断裂，Gly2-Gly3间的肽键易被二肽基氨肽酶断裂Gly3-Phe4间的肽链易被脑啡肽酶水解等等。第三节

内源性阿片(āpiàn)样肽类第七十页，共八十二页。第三节内源性阿片(āpiàn)样肽类那么人们期待(qīdài)通过对阿片样肽类的结构改造，如增强其稳定性，避免被体内酶解，开发出无耐受性和无依赖性的肽类镇痛药。第七十一页，共八十二页。第四节阿片(āpiàn)样镇痛药的构效关系

一、μ受体激动剂的构效关系(guānxì)分析吗啡样镇痛药的化学结构，具有(jùyǒu)下列三个共同特点：第七十二页，共八十二页。具有一个平坦的芳香(fāngxiāng)结构并与叔氮共平面，即一个芳香(fāngxiāng)疏水平面；具有一个碱性中心（叔氮），在生理pH条件下，大部分电离为阳离子，即形成碱性正电中心；具有一个突出苯环-叔胺共平面的乙撑基链。

说明吗啡(mafēi)样镇痛药是结构特异性药物。第四节阿片(āpiàn)样镇痛药的构效关系一、μ受体激动剂的构效关系第七十三页，共八十二页。1、μ受体拮抗剂/k受体激动剂的结构特点：Morphine结构中的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等3-5个碳的取代(qǔdài)基取代(qǔdài)。2、k受体激动活性增强：

6、7苯并吗啡烷环的8位上引入含氧基团如乙基酮佐新（ethylketazocine)p191下图N-取代基上引入含氧基团如布马佐新（bremazocine)、（+）U50488p191下图第四节阿片(āpiàn)样镇痛药的构效关系二、k受体激动剂的构效关系第七十四页，共八十二页。第五节阿片(āpiàn)受体模型因为药物与受体的结合是专一的、紧密契合的，好像(hǎoxiànɡ)钥匙和锁一样。所以，根据吗啡样镇痛药的化学结构的三个共同(gòngtóng)特点，提出了阿片受体模型。目前有三点结合的受体模型、四点结合的受体模型、它们是u阿片受体模型。Martin已提出了k阿片受体模型。δ阿片受体模型目前研究很少。这里主要介绍三点结合的受体模型。第七十五页，共八十二页。三点(sāndiǎn)结合的受体模型1954年Beckett和Casyt提出。1、有一个能与药物的碱性(jiǎnxìnɡ)正电中心结合的负离子部位；2、有一个适合于芳香平面(píngmiàn)的平坦区3、有一个适合于乙撑基链嵌入的凹槽部位第七十六页，共八十二页。第一节镇痛药的发展

三、阿片(āpiàn)受体、内源性阿片(āpiàn)