《多肽疫苗研究进展及其在各类疾病中的应用综述（论文）9400字》

多肽疫苗研究进展及其在各类疾病中的应用综述目录TOC\o"1-3"\h\u22756摘要 128772引言 4252932、多肽疫苗的研究 5129362.1抗肿瘤多肽疫苗 565002.2抗病毒多肽疫苗 7168532.3多肽疫苗的佐剂 8214743、多肽疫苗的应用 10215843.1多肽疫苗治疗肿瘤的应用 10259113.2多肽疫苗在治疗HPV的应用 1166863.3多肽疫苗在治疗HCV的应用 12107614、结尾与讨论 1532278参考文献 161904致谢 17引言随着生物技术和生物科学研究的不断深入，大量多肽类药物和蛋白质类药物应用在市面上。截止到目前，越来越多的多肽类治疗药物应用在临床实验中并对治疗效果进行检测。由于多肽类药物具有非常好的发展前景，很多生物公司与制药企业都在研究与研发“多肽类药物”上也加大了时间、精力和成本的投入力度。科研人员在研究过程中发现小肽具备越来越多的优点:分子小、细胞膜通透性高、容易组建以及易获取等。直接影响到在对药物开发和研制过程中，多肽类物质的关键性以及性价比。本文将对多肽类物质中的多肽疫苗研究状况和应用状况进行阐述并进行一一概括。作为新时代的疫苗研究热点，多肽疫苗因为具有特异性并且其他疫苗不拥有的性能在疫苗研究领域中脱颖而出，成为了热门研究热点。随着研究深入，人们意识到抗原决定簇具有特异性并且在疫苗中占据核心地位直接影响着疫苗是否有效。上个世纪末，Lerner最早对多肽类疫苗的合成提出了解决思路:对构成天然抗原(如流感病毒或其亚单位)的氨基酸序列明确，并找出相应具有抗原决定簇的肽段；（2）制备具有特异性的抗原肽，并对其诱导机体生产出抗体的能力进行检测，挑选出最优的同时具备特异免疫性和保护性的抗原肽完成对疫苗的制作。多肽抗原虽是病毒结构中的一部分，但无致病性，可以进行大量的制备以及生产。从病毒中获取多肽抗原将是今后疫苗药物发展的重要途径之一。虽然一些经过灭活处理或减毒处理的疫苗治疗效果十分显著，但是其仍然会有未失活病毒进入人体感染正常细胞的风险。基于这一基本情况，对于传染性较强的传染病如AIDS等，人们不会冒险使用灭活或减毒疫苗。通过实验数据分析人们认识到：确保免疫接种具有有效性，需要具有免疫原性和免疫保护性的特异抗原决定簇的参与。为了治疗这类传染性疾病，多肽疫苗的发展就显得极为重要。多肽疫苗与基于灭火病原体、亚单位疫苗及重组疫苗的常规疫苗相比，具有相当多的优势。优势主要体现在以下几个方面：可以对疫苗进行高度一致标准化生产；生产技术成熟，具有安全性和可靠性；对多肽类或蛋白类抗原的结构元素免疫应答的能力可以通过诱导得到；几乎不含有如脂多糖和毒素等高反应原性的成分；可去除对接种生物个体本身分子具高致敏性和交叉反应活性抗原的片段；结合多种从不同致病抗原中所得到的多肽段共同搭建在同一载体上；对于非连续性复杂的天然抗原肽，可针对性构建相应的抗原多肽。2、多肽疫苗的研究2.1抗肿瘤多肽疫苗物理、化学、生物等多种原因共同作用导致肿瘤的产生的。但是这些产生机理中都存在着原癌基因的表达调控。由于产生各种肿瘤细胞时所需的酶和各种调控因子各不相同，所以调节因子选取肿瘤发生时具有特异性小片段肽段。阻止肿瘤的发生可以通过阻断其作用活性位点来实现。肿瘤疫苗是利用患者自身产生肿瘤特异性抗原、其它免疫调节及肿瘤细胞，达到细胞治疗和预防肿瘤的目的。和传染性疾病的治疗疫苗有所不同。肿瘤疫苗的作用机制主要是激发机体对肿瘤抗原产生特异性的免疫反应。T淋巴细胞介导的细胞免疫是机体识别肿瘤细胞并产生免疫反应的主要途径。激活T细胞是根据免疫细胞识别细胞表面携带的主要组织相容性复合物分子结合的微小肽段，还依靠APC细胞表面携带的共刺激分子。然而形成肿瘤细胞的过程中会产生免疫逃避和免疫耐受，给肿瘤细胞免疫杀伤作用带来极大的抑制和干扰。产生免疫耐受和免疫逃避的原因包括：主要组织相容性复合物表达缺失、肿瘤细胞缺乏肿瘤特异性抗原、抗原递呈细胞能力下降或丧失和机体生产出有助于肿瘤细胞逃避免疫监视的分子，如配体FAS和TGFP等。直接导致在形成肿瘤细胞的早期，可识别肿瘤细胞的成熟T淋巴细胞产生免疫耐受或免疫缺失的现象。因此，肿瘤细胞是无法使携病者的T淋巴细胞在出现耐受现象或缺失现象时产生有效的免疫反应。截止到目前，已有很多有关肿瘤的基因及肿瘤产生的调节因子被鉴定出，鉴别挑选出能够与这些靶点特异结合的多肽，是抗癌多肽疫苗研发的热门热点。美国研究者找到了一个含6个氨基酸序列的肽段：能在人体内对抑制腺癌癌细胞的生长的效果十分显著，并且在治疗如：肺、胃及在大肠腺癌等这类死亡率极高的恶性肿瘤打开了新思路和提供了新的解决方案。瑞士生物学家则找到了另外一段含8个氨基酸序列的小肽：自主性入侵肿瘤细胞，并启动P53抗癌基因，对肿瘤细胞的凋亡实现诱导。T淋巴细胞为主要的多肽疫苗肿瘤免疫作用点。肿瘤细胞表面携带的HLA—I类或II类分子递呈的抗原肽可被T淋巴细胞识别。被鉴定出来的肿瘤细胞抗原肽种类值在不断地增加，那么可采用具专一性肿瘤抗原蛋白直接作为疫苗成为现实。随着基因工程技术的研究深入，某一肿瘤抗原可以进行大量生产，为研究和制备肿瘤疫苗提供了先决准备。多肽合成技术的重大突破，使临床肿瘤治疗中出现了人工合成的多肽疫苗，这在一定程度上促进了肿瘤多肽疫苗的发展。与传统疫苗相比，多肽疫苗有一些独特的优点上文已经阐述，非常明显多肽疫苗是治疗肿瘤具有巨大潜力新途径。但是，肿瘤多肽疫苗治疗肿瘤也有多方面的缺陷和局限性：抗原肽都具有人类白细胞分子的限制性，因此在治疗肿瘤疾病过程中配型存在问题，这限制了多肽疫苗的广泛应用；抗原肽分子较小，所以多数抗原肽免疫原性较低，而且因为抗原肽本质为多肽容易经肾脏代谢或被蛋白酶消化；抗原肽种类单一，存在肿瘤免疫逃避和免疫耐受的问题。由于多肽疫苗也存在着缺点，所以我们需要对多肽疫苗进行改造。其中包括：增强免疫反应：增强抗原肽的免疫原性；为增强抗原肽的免疫原性，人们提供了一个思路。首先，人们利用佐剂对其它免疫反应细胞和巨噬细胞进行活化。这些人体的佐剂包括硫糖铝，B0G，以及一些细胞因子如GM-CSF、IL-12和IL-2等等。其次，利用基因工程技术将多个编码抗原肽的基因进行拼接，制备出“串珠样疫苗”或者把多个抗原肽混合于同一疫苗，在解决人类白细胞抗原分子限制性问题上具有重大意义。最后，通过采用右旋氨基酸或者采用非天然氨基酸作为代用品，代替左旋氨基酸合成抗原肽。这种合成的抗原肽免疫原性不变且对蛋白酶的溶解具有抗性。例如，甲基化丝氨酸替代MAGE—1编码的HLA-A1严格限制的抗原肽EADPTHGHSY中的丝氨酸一S，则该肽的体内半哀期由30min提高到24h，而结合HLA—A1的能力没有发生变化，同样诱导肿瘤特异性CTL；作为专职的抗原呈递细胞树突状细胞(DC)在体内能促进CTL应答，是一种多肽疫苗佐剂极具有吸引力，给我们提供了一个新思路：用多肽疫苗来治疗肿瘤特异性抗原未知的肿瘤病人。寻找合适的递呈体系，使抗原递呈细胞与抗原肽结合作用增强。肿瘤抗原肽在体内只有和抗原递呈细胞表面的人类白细胞抗原分子结合后才能够激发有效的免疫反应，因此，人们采用抗原递呈细胞表面受体的配体与抗原融合，加强抗原递呈细胞对抗原肽的吞噬，使抗原肽能够更容易的进入HLA-I、和HLA-II类分子递呈途径。You等将IgG的Fc段与MAGE—3基因融合，所得产物免疫机体后，产生比联合使用两者高出10倍的抗肿瘤效果，原因在于该产物可以与巨噬细胞表面的FC受体结合，增强巨噬细胞对于该抗原的递呈能力。由于DC表面具有甘露糖受体，Tan等将甘露糖与MAGE—1抗原结合，在体外诱导出的特异性辅助性体细胞反应，比单独使用MAGE—1高出200-1000倍。2.2抗病毒多肽疫苗当前治疗病毒性疾病除了传统疫苗之外病毒多肽疫苗是目前病毒治疗领域新兴起的研究方面。各疫苗研究机构都对病毒多肽疫苗进行了大量研究。病毒通过与被侵染细胞上的特异受体相结合吸附细胞然后再通过侵入、增值、成熟、裂解繁殖出病毒,依赖其自身的特异蛋白酶在宿主细胞内利用宿主细胞体内原料进行蛋白合成和核酸复制。研制抗病毒多肽疫苗，利用病毒吸附宿主特异性受体的特性可从肽库内选出能够和宿主细胞受体结合的多肽,或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽,用于抗病毒的治疗，其中最有效的抗病毒药物应该是在病毒吸附及核酸复制两个阶段发挥作用的疫苗，因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。艾滋病和丙型肝炎都是现阶段治疗非常困难病毒性疾病用传统疫苗难以有有效效果，但是多肽疫苗对于这两种疾病的治疗研究结果令人鼓舞。20世纪末美国国立卫生研究院公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗,对人体进行的Ⅰ期临床试验结果，证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，并有较好的安全性。我国清华大学也证实HIV-I膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。丙肝病毒多肽疫苗也显示有良好的发展前景，HCV非结构蛋白3区(NS3)是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶，其活性位点已被确定，而且从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一般多肽,它可刺激机体产生保护性抗体，并且加拿大、意大利等国家均从肽库内筛选到一个6肽能显著抑制该酶活性。同样已从肽库内筛选到能与HIV复制必需的逆转录酶结合的小肽，及能与HIV外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。这些部分小肽已进入临床试验。中国科学院微生物研究所于2004年6月传出消息,该所承担的中科院知识创新工程重要方向项目“SARS冠状病毒细胞融合机制和融合抑制物研究”,由中科院微生物研究所和武汉大学生命科学院现代病毒学研究中心合作取得重大进展。实验证明,所设计的HR2多肽能够高效抑制SARS病毒对培养细胞的感染,有效抑制浓度在几个纳摩尔(nmole)浓度水平,合成和表达的HR1多肽的病毒感染抑制实验以及HR1与HR2的体外结合实验也取得了重要进展,所研制的阻止SARS病毒融合的多肽药物可以预防病毒的感染,对于已感染病毒的患者,则可阻止病毒在体内的进一步扩展。该多肽药物具有预防和治疗双重功能。第四军医大学细胞工程研究中心的科研人员已合成出能有效阻止和抑制SARS病毒侵入细胞的9个多肽。现阶段病毒多肽疫苗在治疗宫颈癌中发挥出重要作用，据报道，宫颈癌中人乳头瘤病毒脱氧核糖核酸的检出率高达99%以上。所以，通过研制人乳头瘤病毒疫苗用以治疗和预防宫颈癌现已成为治疗宫颈癌方面的研宄热点，随着免疫学和分子生物学等多学科的发展和在动物活体实验中对人乳头瘤病毒疫苗研宄取得的进展，进一步推动了治疗性多人乳头瘤病毒肽疫苗的研究。2.3多肽疫苗的佐剂疫苗佐剂是一种非特异性的免疫增强剂与抗原一起注射后进体内可以改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答、发挥协助人体免疫应答作用。佐剂可以使机体产生长时间、高效果的特异性免疫应答反应，增强人体抵御病原体侵害能力，而且佐剂的使用还能够减少免疫物质的使用量，使疫苗的生产成本减少缓解患者治疗压力。长期以来，因为传统疫苗(多为菌体或其裂解物)引起人体免疫反应的效果很强，致使佐剂的使用和研发只局限于少数免疫原性较弱较弱的疫苗，如毒素和类毒素类疫苗。从巴斯德至今近百年来已开发了许多菌苗和疫苗，但传统的菌疫苗一般多为全细菌或全病毒制成，其中含有大量非免疫原性物质，这些物质除具有毒副作用外也具有佐剂作用。所以一般不需要外加佐剂，因此在这段时间里免疫佐剂并未引起人们广泛的注意。直到1925年，法国免疫学家兼兽医学家GastonRamon发现在疫苗中加入某些与之无关的物质可以特异地增强机体对白喉和破伤风毒素的抵抗反应，从此许多研究机构都开始了免疫佐剂方面的研究。随着现代生物技术和基因工程技术的迅速发展，对于各类疾病已开使了各种新型疫苗的研制如基因疫苗多肽疫苗等，但这些新型疫苗普遍有一些先天缺陷如免疫原性弱、分子质量较小所以这种疫苗难以诱导机体产生有效免疫应答，从而就需要通过一些方法来增强疫苗的免疫作用，现阶段研究最有效的方法就是加入免疫佐剂，免疫佐剂尤其是新型免疫佐剂的研究就显得尤为迫切。近年来，为适应新型疫苗的需求，佐剂已经从传统、单一的形式向新型、多元化形式发展，尤其用于黏膜疫苗、DNA疫苗及肿瘤疫苗的佐剂研究成为热点。3、多肽疫苗的应用3.1多肽疫苗治疗肿瘤的应用利用肿瘤相关抗原以及抑癌基因突变蛋白多肽组成的疫苗，可以激发肿瘤患者自身的特异性免疫应答系统，来达到清除肿瘤细胞而不杀伤正常细胞的目的。此外，多肽疫苗还能够激发免疫记忆细胞，产生长期免疫作用以防癌细胞的复发及转移。目前已有多种多肽疫苗如E39和J65进入临床试验研究阶段，如人乳头瘤、黑色素瘤、胰腺癌多肽疫苗。近年以来利用特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）制备多肽疫苗发展迅速，主要有以下几类：胚胎抗原疫苗：利用癌胚疫苗的重组痘苗病毒疫苗可使人体激发出特异性细胞毒T淋巴细胞反应；GAGE、BAGE、MAGE、等基因编码抗原能够使不同的细胞毒T细胞克隆识别的多种表位，能够让患者T细胞识别，对肿瘤产生良好免疫效果，这种疫苗有非常好的应用前景；利用癌基因和抑癌基因产物作为分子疫苗：肿瘤细胞由正常细胞通过致癌因素作用突变而来大多数具有特异的抑癌基因、由于癌基因的突变和表达异常可产生一些正常机体不产生的产物，这些异常产物可被T淋巴细胞识别，这一特性为肿瘤的免疫治疗研究提供了新方向。例如c-erbB—2癌基因蛋白抗原肽、P53突变产物等均已有疫苗进行体内外试验，取得一定免疫效果；热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗：热休克蛋白（HSP)在内源性抗原的加工和递呈过程中具有重要作用，可作为一种载体，结合肿瘤多肽，诱导免疫反应。应用肿瘤组织的HSP—多肽复合物作疫苗可使机体获得特异性抗肿瘤的细胞免疫，例如，Dressel等报道，黑色素瘤的HSP—多肽疫苗疗效明显，己进入三期临床试验。肿瘤疫苗研究进展由于这种疫苗可能打破MHC的限制，并且能够诱导持久的T细胞免疫反应，因而应用前景非常优秀。从理论上讲，以HSP—肽复合物免疫机体可活化体内多个CTL克隆，达到对同一肿瘤内所有瘤细胞产生杀伤效果的目的，克服由于肿瘤异质性而留下的隐患（复发）。但是，这种疫苗中热休克蛋白结合的多肽成分不清，一般含量甚微，实际应用效果并不令人满意；人工合成的多肽疫苗：随着人们对T细胞表位研究的深入，可以利用制备的多肽片段模拟T淋巴细胞识别的肿瘤抗原表位，不经递呈作用，直接就可以与MHC分子结合，激活T细胞，因此，人工合成的多肽疫苗可用于体内外免疫诱发细胞毒T淋巴细胞，治疗肿瘤，是目前肿瘤防治的一个令人注目的领域，但是，这种疫苗价格昂贵，还存在个体化的问题，难以推向临床治疗。3.2多肽疫苗在治疗HPV的应用HPV是造成子宫颈上皮内瘤变、湿疣类病变和宫颈癌的源头。HPV早期蛋白的功能及其致癌机理：HPV16,18病毒的早期合成蛋白E6,E7被认为是HPV的原癌基因，表达于肿瘤进展的各个时期，是至今被选择作为治疗性疫苗理想的特异性靶抗原，其原因是:①E6和E7选择性表达于宫颈癌细胞；②编码的蛋白质相互作用和干扰抑癌蛋白p53和pRb的功能；③能转化和永久化人类原始上皮细胞。据统计，全球每年约有50万的宫颈癌新发病例，其中有20万左右的患者死亡。高危型HPVE6和E7的表达是维持细胞转化所必需，其相应的开放阅读框表达于癌前病变和恶性宫颈病变的上皮，因此这些原癌蛋白可以影响肿瘤特异性免疫应答。在细胞的转化、终末分化障碍、致癌性、细胞周期检查点的消除、细胞的永生性上起决定性作用。有学者从分子水平阐明了E6和抑癌基因p53的灭活，E7与抑癌基因Rb的灭活紧密相关。但最近的研究发现E6的功能也存在非p53依赖途径，在体外可与许多细胞蛋白如E6靶蛋白1,E6结合蛋白、干扰素调控因子3,p21等结合和细胞凋亡有关。研究发现E7与pRb结合引起转录因子E2F的释放，影响有丝分裂和细胞周期调节相关基因的表达，其功能也存在不依赖pRb的方式，显示出多种功能，如蛋白一蛋白间相互作用，表现为不仅与pRb结合，而且与其他的pocket蛋白如细胞周期素依赖激酶2和转录调节蛋白TATA盒结合蛋白及AP-1转录因子相互作用。Gupta等研究发现E6蛋白能有效刺激E2F1,DP1和TRIP-Brl复合体的转录。最早应用于患者的多肽疫苗含有HLA-A2限制的CTL表位和通用的HIA-DR辅助表位，虽然能诱发产生特异性T细胞反应，但是临床反应非常弱，造成这种现象的原因可能是由于该疫苗缺乏较强的辅助T细胞反应，从而不能产生长期免疫保护作用。能够涵盖整个蛋白的重叠的长肽可作为第二代HPV多肽疫苗，可以更好地被树突细胞识别和递呈。用混合的HPV16E6、E7长肽加不完全弗氏佐剂治疗20个HPV16阳性的VNIII期患者，所有病人都出现了特异的T细胞免疫反应。目前发展在人体上广泛有效的多肽疫苗的最大障碍是，疫苗中必须含有与人体白细胞抗原(HLA）相匹配的抗原决定簇。接受这种疫苗治疗的病疫苗的最大障碍是，疫苗中必须含有与人体白细胞抗原(HLA）相匹配的抗原决定簇。接受这种疫苗治疗的病人的HLA必须是明确的。多肽疫苗可特异地直接针对免疫系统的特异免疫表位，避开病毒株间高度变异的区域，而编码整个原癌蛋白的疫苗，有使正常细胞转化之虞。多肽疫苗安全，相对易于临床生产，对较少的免疫表位诱发特异的免疫应答。但多肽疫苗存在一些缺点，如免疫原性差，不能克服MHC的多态性等。Zwaveling等用HPV16E7的35个氨基酸长肽包含了CTL免疫表位和T辅助表位，免疫接种HPV16诱发的宫颈癌，不仅能诱发HPV16E7特异性的CD4+T辅助细胞的产生，而且能诱发HPV16E7特异性CD8+T细胞的应答，而E7特异性CD8+T细胞的应答有赖于T辅助细胞与专职APC间的相互作用。用长肽和DC激活因子CpG一起免疫接种，能使已形成的大的肿瘤消失。目前，默克公司已推出四价和九价的HPV疫苗，且初步结果显示出良好的安全性和保护性。然而该类疫苗生成成本较高，且不能有效阻止已感染HPV患者的病情进展。据研究表明，在几乎所有宫颈癌细胞中一致表达的E7蛋白制备的E7肽段疫苗，可以引起特异性的CD8+细胞毒性T细胞反应，从而杀伤肿瘤细胞，阻止HPV患者病情的进一步发展。该疫苗在I,II期临床试验显示安全性良好，且容易生产，可能有一定的应用前景。不过HPV多肽疫苗需要匹配特定的HLA型别，且需要佐剂增强免疫应答，若采用与HLA组织型有亲和性的较长的多肽片段，可能会扩大该类疫苗的应用范围。3.3多肽疫苗在治疗HCV的应用丙型肝炎病毒为单股正链RNA病毒，主要经血液传播，可引起急性和慢性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病。HCV是引起肝炎、肝硬化和肝癌的主要病毒之一。据估算全球有1.3-1.5亿人感染HCV，由于缺乏有效的HCV疫苗，新感染者人数正在上升。目前全球范围内抗HCV抗体的阳性率为1.6%，中国大陆抗HCV抗体的阳性率则为1.3%。当HCV感染宿主之后，在肝细胞中快速繁殖，每天有10（12）个新病毒颗粒从被感染者的肝脏中释放入血。高达80%-85%的HCV感染者不能靠自身免疫系统清除病毒，而发展为慢性感染。慢性感染者发生肝硬化和肝细胞癌的风险极大升高，每年造成50万人死于终末期肝脏疾病。2011年以前，丙肝的治疗主要以长效干扰素和利巴韦林联合治疗为主，但效果不甚理想，仅对50%的患者有效。虽然抑制HCV蛋白酶或聚合酶的小分子新型抗病毒药物(DAAs)有更好的疗效，但是其费用高，副作用大，而且也不能根除HCV感染难题。由于HCV容易变异，至今没有一种疫苗可以起到有效预防HCV的作用，因此寻找高效安全的HCV疫苗迫在眉睫。在HCV多肽疫苗的设计上，将T细胞表位组成的肤段注人体内，通过抗原提呈细胞提呈给T细胞从而诱导T细胞应答，是目前比较有效的一种方法。其中，由5段含有T细胞表位肽段组成、以多聚左旋精氨酸为佐剂的IC41疫苗就是此类方法的代表。该方法在I,II期临床试验中显示安全性良好，虽然T细胞应答强度不大，但病毒载量有显著的下降。HCV疫苗研究的主要关键难点：HCV病毒高度可变；病毒蛋白可抑制机体固有兔疫导致机体兔疫耐受；动物模型及体外培养系统不健全;人体免疫系统细胞免疫缺陷使机体CTL细胞数量不足或质量差，无法彻底清除病毒。为此，研究丙型肝炎疫苗旨在诱导机体产生免疫力，包括中和抗体和细胞免疫应答。合成肽疫苗IC41-HCV疫苗(因特赛疫苗，维也纳，奥地利)由特殊的抗原肽和聚-L-精氨酸组成。使用HCV基因1型和基因2型中5个不同的肽保守序列(Ipep83，84，87，89，,1426)，抗原表位来自于核心抗原和非结构区N3和N4。拥有至少4个HLA-A*0201限制性CTL表位和3个高变异CD4+Th细胞表位。FirbasC等进行的I期临床试验表明，该疫苗安全性好，能诱导T细胞免疫。同时，KladeCS等研究证明，IC41可以持续降低HCV的病毒载量，在HCV感染患者中发挥重要抗病毒作用。2014年ValnevaAustriaGmbH研制完成了1项关于IC41免疫接种慢性HCV患者的多中心非盲II期临床试验。从全球范围看，由于丙型肝炎病毒高度变异，基因型地理分布差异较大，需要研制联合多表位不同基因型CTL疫苗。就目前来说，疫苗研究主要面临以下几个方面困境：HCV至少存在七种基因型、数十种基因亚型，使得病毒高度变异，准种、基因型地理分布差异大，使得它们容易逃避宿主体液和细胞免疫应答；HCV只对人及黑猩猩感染，缺乏价廉物美且具有完全免疫活性的HCV感染动物模型；慢性HCV感染通过多种免疫逃逸策略来逃避宿主的免疫应答，例如:1）HCVNS3/4A蛋白酶裂解适配器蛋白MAVS和TRIF，从而阻断下游信号PKR,RIG-I和TLR3，抑制IFN产生；2）HCVCore蛋白阻断Jak/STAT信号传导通路负性调控IFN应答通路；3）病毒蛋白通过抑制STAT信号的激活抑制抗病毒作用的效应分子ISG的产生及功能。进一步深入研究HCV上述逃逸机制对于开发新的抗病毒药物及设计有效的疫苗是十分必要的。我们相信，随着疫苗技术的进步，检测抗体应答新手段的发展及对HCV免疫应答深入的认识，HCV疫苗的成功开发将为人类战胜HCV提供最佳的可能。4、结尾与讨论综上所述，自多肽疫苗诞生以来经过三十多年的不断发展研究，多肽疫苗在抗肿瘤、抗病毒及避孕等多个人类难以用普通疫苗疾病治愈的领域都取得了长足的发展。更多的多肽疫苗已经逐步开展临床前研究，各种多种多肽疫苗正在进行各期临床试验，少数多肽疫苗有望在不久的将来获得上市许可在医疗领域造福人类。相比与其他类型疫苗多肽疫苗的优点使多肽疫苗更具开发价值和潜力，应用前景也是一片光明。相信随着科学技术的不断进步，多肽疫苗研究进一步深入，设计方法不断改进优化，如设计含有多种不同抗原表位的多肽疫苗以提高免疫原性，采取一些增强免疫效果的方法，如与相适配的载体结合、配伍新型佐剂等增强免疫反应，多肽疫苗现阶段还有的不足如免疫应答和临床反应不一致、免疫原性欠佳等问题将不断得以完善和解决，使多肽疫苗为人类健康作出更大贡献。参考文献封婕,高玲娟,许豪勤等.HPV治疗性多肽疫苗的研究进展[J].中国计划生育学杂志,2018(1):63-69.宋美,贾正虎,荆喆等.基于β-glucan(葡聚糖)对黑色素瘤多肽疫苗的研究[C]//第八届泛环渤海生物化学与分子生物学会2018年学术交流会.0.朱天川,何建安,龙军等.多肽在传染性疾病中的应用研究进展[J].实用医学杂志,2017(16):202-204.刘静,李胜泽.人乳头瘤病毒疫苗的应用与研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2018,45(2):112-114.张莉,赵方辉.预防性人乳头状瘤病毒疫苗的应用研究进展[J].中华肿瘤杂志,2018,40(10):724.严琴英,吴谢琦,张正晗等.cGAMP：一种新型疫苗佐剂[J].中华微生物学和免疫学杂志,2017,37(10):790-794.杨志谋，杨成彪，王怀民等.一种特异性激活CD8+T细胞的多肽水凝胶疫苗佐剂[C]//中国化学会2017全国高分子学术论文报告会.黄方,郝思国.抗肿瘤疫苗的研究进展及应用现状[J].实用医学杂志,2016,32(18):2967-2970.司春枫,