2022年医学专题-第十一章-抗精神失常药

B躁狂症表现为情绪高涨，思维亢进，联想丰富，语言增多等。治疗以碳酸锂为代表。C抑郁症表现为情绪低落，语言减少，消极厌世，甚至企图自杀。治疗以丙咪嗪为代表。D焦虑症表现为紧张、焦虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。治疗以安定为代表。

A精神分裂症以思维障碍、情感障碍为最常见，临床表现为病人思维缺乏逻辑性，语言不连贯，还出现各种幻觉、妄想。治疗以氯丙嗪为代表。总称为(chēnɡwéi)情感性精神病第一页，共六十五页。3、抗精神失常药：能够治疗精神失常的药物(yàowù)。根据临床用途，分四类：抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药及抗焦虑症药。第二页，共六十五页。脑内主要的DA神经(shénjīng)通路及其功能1.黑质(hēizhì)―纹状体（nigro-striatal）DA系统：起自中脑黑质，支配尾核和壳核。调控锥体外系运动功能。

功能降低——PD(帕金森病)

功能亢进——舞蹈症（Chorea）

第三页，共六十五页。2.中脑(zhōngnǎo)皮层（meso-cortic）DA系统

起自中脑顶盖腹侧区，支配额叶、前额叶皮层。调控认知、思维、意识(yìshí)活动。第四页，共六十五页。3.中脑―边缘(biānyuán)叶（meso-limbic）

DA系统：

起自中脑顶盖腹侧区，支配杏仁核、嗅结节、膈区、隐核等边缘脑区。是情绪和感情的表达中枢。

2、3功能(gōngnéng)亢进——精神分裂症。第五页，共六十五页。4.结节(jiéjié)―漏斗(tuberoinfundibular)

DA系统：

起自下丘脑，支配垂体。调控垂体激素(jīsù)释放。5.延脑DA神经元

兴奋时产生中枢性呕吐。第六页，共六十五页。第七页，共六十五页。第八页，共六十五页。第九页，共六十五页。第十页，共六十五页。

DA受体亚型据DA受体与G蛋白的耦联关系(guānxì)和信号转导表现的特性，DA受体分为D1和D2亚型。

D1通过GS蛋白介导，激活AC，脑内cAMP升高。

D2通过Gi蛋白介导，抑制AC，脑内cAMP减少。第十一页，共六十五页。分子克隆技术证实(zhèngshí)脑内存在D1，

D2，D3，D4，D5亚型受体。

D1-likereceptors：D1和D5的分子同源性超过80%，与GS耦联，药理学特性符合D1。

D2-likereceptors：D2、D3、D4同源性45%，与Gi耦联，药理学特性符合D2。第十二页，共六十五页。黑质-纹状体系统存在D1-likereceptors和D2-likereceptors。中脑皮层(pícéng)、中脑―边缘叶系统主要存在D2-likereceptors。D4亚型仅存在于此。结节―漏斗系统主要存在D2亚型。

第十三页，共六十五页。抗精神病━阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2受体镇吐━阻断CTZ的D2受体对内分泌的影响━阻断结节(jiéjié)漏斗通路的D2受体对锥体外系的影响━阻断黑质纹状体通路的D2受体

作用(zuòyòng)机制:第十四页，共六十五页。第一节抗精神病药1、定义：在清醒状态下能消除精神病人幻觉、妄想(wàngxiǎng)、躁狂等症状的药物。2、分类：根据化学结构的不同(bùtónɡ)，可将其分为：（1）吩噻嗪类，如氯丙嗪；（2）硫杂蒽类，如氯普噻吨；（3）丁酰苯类，如氟哌啶醇；（4）其他类药，如氯氮平。第十五页，共六十五页。〔构效关系〕1、基本化构是由S、N原子联结两个苯环而成的三环化合物；2、N10上-H被其他基团取代，才有抗精神病作用(zuòyòng)；3、C2上-H被-CH3取代，作用加强。一、吩噻嗪类第十六页，共六十五页。第十七页，共六十五页。氯丙嗪（Chlorpromazine）又称冬眠(dōngmián)灵（Wintermin）【体内(tǐnèi)过程】（1）口服吸收不规则,2-4h达峰；（2）脂溶性高,易透过(tòuɡuò)血脑屏障,丘脑、海马等部位浓度高；（3）主要经肝药酶代谢；（4）原形物及代谢物由肾排。第十八页，共六十五页。(1)安定作用：感情淡漠，对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡(rùshuì)，但易觉醒。易产生耐受性。【药理作用】主要(zhǔyào)是阻断DA-R，还可阻断α-R和Ｍ-R。1.对中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统的作用机理：与阻断α1-R和H1-R有关。第十九页，共六十五页。(2)抗精神病作用：可消除幻觉、妄想(wàngxiǎng)、躁狂等症状，生活自理，恢复理智。需长期服药，无耐受性。病因：与大脑内DA能神经功能过强有关，使DA-R中D2Ｒ密度过高，DA与D2Ｒ结合产生兴奋(xīngfèn)Ｒ作用。第二十页，共六十五页。[机理]氯丙嗪能选择性阻断中脑—皮质(pízhì)和中脑—边缘系统通路中D2Ｒ而发挥抗精神病作用。氯丙嗪是D2-R的阻断剂。第二十一页，共六十五页。(3)镇吐作用(zuòyòng)：有强大的镇吐作用。但对晕动病（晕车、晕船）(刺激前庭)引起的呕吐无效。作用特点：（1）小剂量能选择性抑制延脑(yánnǎo)催吐化学感受区（CTZ）的D2-R。（2）大剂量直接抑制呕吐中枢。第二十二页，共六十五页。(4)影响体温调节(tiáojié)：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度的变化而升降。特点：对正常或发热的体温均可降低(jiàngdī)，在低温环境（如冰敷）下，可使体温降至34℃左右。第二十三页，共六十五页。(5)加强中枢抑制药的作用：氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇(yǐchún)的作用。合用时，应适当减少后者的用量。第二十四页，共六十五页。2．自主神经系统的影响(1)α-R阻断作用：降低血压。

机理：①阻断α-R，翻转AD的升压效应；②抑制血管(xuèguǎn)运动中枢；③直接扩张血管。Q&A：氯丙嗪引起的血压降低能否(nénɡfǒu)用AD升压？(2)阻断M-R作用(zuòyòng)：大剂量出现口干、便秘、视力模糊、心动过速及尿潴留等不良反应。第二十五页，共六十五页。3．内分泌系统(xìtǒng)的影响

氯丙嗪阻断下丘脑垂体通路的D2受体，使垂体内分泌的调节受到抑制。

抑制催乳素抑制因子--催乳素分泌增加促性腺激素释放促皮质激素（ACTH）生长素分泌机理(jīlǐ)：下丘脑-垂体通路的DA-R。第二十六页，共六十五页。【临床(línchuánɡ)用途】1.各型的精神分裂症：有效率约70%以上(yǐshàng)，不能根治。对精神病患者，该药不产生耐受性。3.各种(ɡèzhǒnɡ)疾病及药物（除晕动症外）引起的呕吐和顽固性呃逆。2.躁狂症：可消除兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。第二十七页，共六十五页。氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶组成冬眠合剂。具有镇静、催眠、降温、抗休克作用。用于高热惊厥、感染性休克及严重感染辅助治疗。临床上配合物理降温（如冰浴等），用于低温(dīwēn)麻醉。4.人工冬眠(dōngmián)及低温麻醉5.神经官能症：小剂量可治疗(zhìliáo)神经官能症。第二十八页，共六十五页。【不良反应】1、一般(yībān)反应：2、锥体外系反应：长期大量(dàliàng)使用氯丙嗪时最常见的副作用。嗜睡、困倦、视物模糊、口干、鼻塞、心悸、便秘、尿潴留、体位性低血压第二十九页，共六十五页。①帕金森氏综合征。最为多见，表现为肌肉震颤、肌张力增高、表情呆板（面具脸）、动作迟缓等；

②急性肌张力障碍。表现为口舌、面、颈部(jǐnɡbù)大幅度怪异动作。

③静坐不能：出现坐立不安，反复徘徊。④迟发性运动障碍：表现为不自主的呆板运动（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈动作(dòngzuò)，停药后不消失。机理：阻断黑质(hēizhì)一纹状体通路的D2受体。第三十页，共六十五页。3、过敏反应：皮疹、皮炎、肝损害(sǔnhài)、粒细胞减少。4、内分泌障碍：长期用药可见乳房增大、泌乳(mìrǔ)、排卵延迟、月经不调或停闭、儿童生长迟缓等。第三十一页，共六十五页。【禁忌症】有癫痫(diānxián)史者禁用昏迷者（特别是应用中枢抑制药后）禁用严重肝功能损害者禁用第三十二页，共六十五页。氯丙嗪精神失常氯丙嗪，阻断α、M、DA-R。安定镇吐兼降温，谨防(jǐnfáng)低压帕氏征。第三十三页，共六十五页。

吩噻嗪类抗精神病药作用(zuòyòng)比较药物

抗精神病剂量（mg/d）副作用镇吐作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪

300-800强较多较大强氟奋乃静1-20弱多弱强奋乃静8-32弱多弱较强第三十四页，共六十五页。二、丁酰苯胺(běnàn)类氟哌啶醇（氟哌丁苯）为第二代。

【特点(tèdiǎn)】：1.抗精神病作用比氯丙嗪强50倍；2.锥体外系反应高达80%；3.镇吐作用明显；4.降压、镇静作用小于氯丙嗪；适用于以兴奋躁动、幻觉、妄想(wàngxiǎng)为主有精神分裂症及躁狂症。可致畸，孕妇禁用。

第三十五页，共六十五页。氟哌啶醇

第三十六页，共六十五页。三、硫杂恩类：氯普噻吨（泰尔登）【特点】作用与氯丙嗪相似(xiānɡsì)。

1.抗精神病作用不及氯丙嗪；2.镇静作用强于氯丙嗪；3.兼有抗抑郁作用。适用(shìyòng)于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、神经官能症及更年期抑郁症。第三十七页，共六十五页。氯普噻吨第三十八页，共六十五页。四、其他(qítā)类：利培酮（risperidone，利司培酮）为非典型抗精神病药，是新近研制的第二代抗精神病药，对Ⅰ型(阳性症状为主,幻觉(huànjué)和妄想)和Ⅱ型(阴性症状为主,感情淡漠,缺乏主动性)精神分裂症，包括急性和慢性患者均有效，对患者的认知功能障碍和继发性抑郁也具有较好的治疗作用。副作用少。

第三十九页，共六十五页。利培酮第四十页，共六十五页。第二节抗躁狂(zàokuánɡ)抑郁症药

抗抑郁药

抗躁狂(zàokuánɡ)药第四十一页，共六十五页。躁狂(zàokuánɡ)抑郁症单相(dānxiānɡ)型双相型可能病因：与脑内单胺类功能(gōngnéng)失调有关5-HT缺乏NA功能亢进NA功能不足躁狂抑郁第四十二页，共六十五页。

抗抑郁药能消除抑郁症病人的情绪低落，并防止复发，却不会(bùhuì)使正常人兴奋。但可诱发双相情感障碍病人出现躁狂发作。第四十三页，共六十五页。

抗抑郁药1950s年代末始应用(yìngyòng)，此前，主要电抽搐治疗抑郁症1960s～80年代末，主要(zhǔyào)应用三环类抗抑郁药（TCAs）1970s年代(niándài)出现四环类抗抑郁药1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）History第四十四页，共六十五页。抗抑郁药非选择性单胺再摄取(shèqǔ)抑制药－三环类NA再摄取(shèqǔ)抑制药5-HT再摄取(shèqǔ)抑制药丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepin）阿米替林（amitriptyline）第四十五页，共六十五页。三环类抗抑郁药

Tricycleantidepressants,TCAs第四十六页，共六十五页。TCAs阻断不同(bùtónɡ)的受体可能的不良反应M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、排尿困难、认知功能(gōngnéng)受损α1受体阻断：体位性低血压、头昏、嗜睡α2受体阻断：对抗可乐啶的降压作用

H1受体阻断：镇静、体重增加第四十七页，共六十五页。丙米嗪药理作用

中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统抗抑郁作用(zuòyòng)机制(jīzhì)：抑制NA、5-HT再摄取

植物神经系统

血管系统阻断M受体：视力模糊、口干、便秘低血压、奎尼丁样作用、心律失常（抑制心肌NA再摄取）第四十八页，共六十五页。丙米嗪体内(tǐnèi)过程口服吸收好，个体差异大

广泛分布(fēnbù)于全身各组织

肝代谢，可转化为地昔帕明，半衰期长

羟化后与葡萄糖醛酸结合自尿排泄吸收(xīshōu)分布代谢排泄第四十九页，共六十五页。丙米嗪临床(línchuánɡ)应用治疗各种原因(yuányīn)引起的抑郁症内源性、更年期抑郁症效果较好

遗尿(yíniào)症焦虑和恐怖症可能与5-HT受体有关第五十页，共六十五页。丙米嗪不良反应常见阿托品样作用：口干扩瞳视力模糊、便秘；乏力、肌肉震颤从抑制(yìzhì)转为躁狂状态禁用：前列腺肥大(féidà)、青光眼患者（易致尿潴留、眼压升高）第五十一页，共六十五页。NA再摄取(shèqǔ)抑制药地昔帕明（desipramine,去甲(qùjiǎ)丙米嗪）强效选择性NA摄取(shèqǔ)抑制药轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症第五十二页，共六十五页。三环类抗抑郁药作用(zuòyòng)比较消化性溃疡第五十三页，共六十五页。选择性5-HT再摄取(shèqǔ)抑制药氟西汀（amitriptyline，百忧解）全球(quánqiú)处方量最大的抗抑郁药Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs第五十四页，共六十五页。氟西汀（amitriptyline，百忧解）不良反应少而轻，较安全(ānquán)，抗抑郁效果与TCAs相仿或略优禁与MAOI合用(héyòng)，引起5-HT综合征。第五十五页，共六十五页。单胺氧化酶抑制(yìzhì)药（MAOIs）monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs苯乙肼吗氯贝胺非选择性MAO抑制(yìzhì)药选择性MAO－A抑制(yìzhì)药第五十六页，共六十五页。

抗躁狂(zàokuánɡ)药（antimaniadrug）抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐碳酸锂（lithiumcarbonate）心境(xīnjìng)稳定剂moodstabilizer第五十七页，共六十五页。心境(xīnjìng)稳定剂

moodstabilizer不是简单(jiǎndān)的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发治疗躁狂发作时，不会(bùhuì)导致情感的逆转，即转向抑郁第五十八页，共六十五页。碳酸锂（lithiumarbonate）药理作用锂离子发挥(fāhuī)药理作用，对躁狂症疗效显著可能机制：抑制NA、DA从神经末梢的释放(shìfàng)，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少干扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量）影响Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，影响葡萄糖的代谢。第五十九页，共六十五页。碳酸锂（lithiumcarbonate）体内(tǐnèi)过程口服(kǒufú)吸收快而完全脑、甲状腺、骨组织浓度(nóngdù)高。无代谢变化肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出吸收分布代谢排泄第六十页，共六十五页。碳酸锂（