3-1中药制剂检查幻灯片

第三章中药制剂检查

[目的要求]掌握中药制剂检查的内容掌握重金属检查法，砷盐检查法，干燥失重测定法，水分测定法，灰分、酸不溶灰分检查，中药制剂的特殊杂质检查熟悉制剂通则检查熟悉杂质及其来源，杂质限量的控制，氯化物检查法，铁盐检查法中药制剂检查检查内容

制剂通则检查：各种剂型的检查杂质检查：重金属、砷盐等安全性检查：热原检查等有效性检查：针对特殊制剂，坎离砂的热效应

第一节制剂通则检查一、概念和意义

根据不同剂型的不同存在形式、不同给药途径、不同使用方法、不同释药方式等特点，为保证药物安全、有效及稳定，对制剂进行的理化检查或微生物学检查。二、常见剂型的制剂通则检查一、杂质及其来源1、杂质：能危害人体健康或影响药物质量的物质2、评价制剂:

中药制剂本身的效力及其有无副作用含杂质的程度及杂质对人体所发生的影响3、分类：一般杂质和特殊杂质第二节中药制剂中的杂质检查4、来源：中药材原料中带入在生产制备过程中引入贮存受外界条件的影响使理化性质改变而产生一、杂质及其来源

第三节一般杂质的检查方法

重金属检查法砷盐检查法

铁盐检查法氯化物检查法一、重金属Heavymetals检查法1、重金属定义2、常见离子弱酸性条件下(pH3～3.5)与硫代乙酰胺：

碱性溶液中与硫化钠：

Ag+、As3+、As5+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+Bi2+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Zn2+代表（一）基本原理弱酸条件：CH3CSNH2（硫代乙酰胺）

+H2O→CH3CONH2+H2S↑Pb2++H2S→PbS↓(黑色)+2H+碱性条件（溶于碱不溶于稀酸的药物）：Pb2++S2-（硫化钠）→PbS↓(黑色)（二）方法2010版药典载三种：酸性溶液法、中药检查法、碱性溶液法过滤法（之前药典）酸性溶液法（第一法）：适用于供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查甲管乙管+标准铅溶液+醋酸盐缓冲液2ml+水or规定的溶剂25ml25ml+供试品溶液+硫代乙酰胺2ml，摇匀，放置2min，置白纸上，自上向下透视，乙管浅于甲管纳氏比色管中药检查法（第二法）甲管硫酸0.5～1.0ml供试品+蒸干氧化氮蒸气除尽炭化放冷低温加热至硫酸除尽+硝酸0.5ml放冷++盐酸2ml水浴蒸干水15ml+氨试液至对酚肽指示液显中性+醋酸盐缓冲液2ml微热溶解25ml配制供试液的试剂磁皿蒸干醋酸盐缓冲液2ml+15ml水微热溶解25ml乙管适用范围：供试品需灼烧破坏，取灼烧残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查碱性溶液法（第三法）标准铅溶液25ml25ml++供试品溶液+氢氧化钠5ml及水20ml+5d硫化钠试液氢氧化钠5ml及水20ml+5d硫化钠试液+适用：检查能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属甲管乙管微孔滤膜过滤法（第四法）适用于含2～5μg重金属检查

标准铅斑的制备：精取标准铅溶液稀释成10ml，加醋酸铅缓冲液(PH3.5)2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml，用50ml注射器转移至滤器中进行压滤(滤速约为1ml/min)，取下滤膜，放在滤纸上干燥即得检查法：取照各药品项下规定方法制成的供试液10ml，照标准铅斑的制备，自“加入醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml”起，依法操作；将生成的斑点与标准铅斑比较，不得更深

（三）注意事项1、方法灵敏度：最佳目视比较范围10～30μgPb/35ml，Pb2+为20μg(即相当于标准铅溶液2ml)时，最适于目视法观察，<1Oμg，太浅，>30μg,太深2、反应条件弱酸条件，严格控制溶液的酸碱度pH3.5因为pH在3.0～3.5时，硫化物沉淀比较完全，酸度太大或者太小都使颜色显色浅，结果不正确。反应时间：2min3、加试液前带色，可用稀焦糖液，调整标准溶液稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖适量，置瓷蒸发皿或瓷坩锅中，加热炒成棕黄色糊状，用水溶解后，贮于滴瓶中备用可加其他对测定无干扰的试液，指示剂调色4、其它干扰离子（1）高铁盐——抗坏血酸或盐酸羟胺，还原为亚铁离子（2）为消除盐酸和其它试剂夹杂重金属，对照溶液应取同样量试药在坩锅或瓷皿中蒸干后，依法检查。（3）铁盐——氰化钾掩蔽5、中药材及中药制剂的重金属，一般都需要先行炽灼破坏,不应超过600℃，以免重金属损失,后加硝酸加热处理，蒸干除净氧化氮,残渣加盐酸处理，水浴蒸干，再加蒸馏水溶解，以氨试液调至对酚酞指示剂显中性，依法加稀醋酸检查，使供试品液的pH仍为3左右。6、其它（1）标准铅溶液新鲜配制（2）注意硫化钠的纯度（3）含Pb2+的中性或弱酸性溶液，一般不应经滤纸过滤因滤纸能吸附Pb2+，必要时可加入对酚酞呈微碱性的饱和醋酸铵溶液，温热后用直径较小的定量滤纸滤过。（4）如供试品本身能生成不溶性硫化物时，影响重金属的检查，可加入适当掩蔽剂。（5）注意第四法压力均匀性，不能有气泡。二、砷盐Arsenic检查法

古蔡法二乙基二硫代甲酸银法（一）古蔡法1、原理：锌+酸→初生态氢+微量砷盐→挥发性砷化氢+溴化汞或氧化汞试纸→黄色或棕黄色砷斑

Zn+2HCl→ZnCl2+H2↑AsO33-+3Zn+9H+→AsH3↑+3Zn2++3H2OAsO43-+4Zn+11H+→AsH3↑+4Zn2++4H2OAsH3+3HgBr2→3HBr+As(HgBr)3(黄色)2As(HgBr)3+AsH3→3As(HgBr)2(棕色)As(HgBr)3+AsH3→3HBr+As2Hg3(黑色)（一）古蔡法反应装置

A：100mL标准磨口锥形瓶B：中空的磨口塞，上连导气管CC：导气管（外径8mm,内径6mm)D：具孔的有机玻璃塞E：中央具有圆孔的玻璃旋塞盖消痛贴剂药材与提取物砷盐检查2、方法与试液配制：醋酸盐棉花制备：脱脂棉浸入醋酸铅试液与水的等容混合液，湿透挤压去过多溶液，使之疏松，100℃以下干燥，贮于具塞磨口瓶中备用碘化钾、氯化锡：将AsO43-还原为AsO33-

使用期限：KI液<10日，酸性SnCl2<3个月试药要求：应作空白试验，不得有砷斑生成。

HgBr试纸制法(新鲜制备)：定量滤纸置HgBr乙醇试液中，浸渍1h凉干，棕色瓶中密闭保存3、注意事项及讨论：（1）方法灵敏度，标准砷斑的制备：灵敏度为0.75μg(以As计算)，砷斑色泽的深度随砷化氢量而定，2～10μgAs所显颜色较好。中国药典中规定砷斑为2μgAs(即取2ml标准砷液)。（2）注意反应液酸度及用量。（3）温度控制在25-40℃。反应时间应增长为1小时,并加入氯化亚锡。（4）锌粒：无砷，以能通过一号筛的细粒为宜，较大时，用量应酌情增加。（5）滤纸质量：选用质量较好，组织疏松的定量滤纸。用定性滤纸，所显砷斑色调较暗，深浅梯度不规律，As量在1～3μg有时不易分辨。用国产定量滤纸质地较疏松者，所得砷斑色调鲜明，梯度规律。（6）应用醋酸铅棉花目的：使硫化氢生成硫化铅除去，应先将棉花撕成疏松薄片状，每次小量以细玻璃棒轻轻塞入测砷管，长约5～6cm，上端距管口至少3cm，应呈均匀疏松状；测砷管中醋酸铅棉花应保持干燥状态。（7）中药材、制剂和有机药物：先行有机破坏方法：碱破坏法、酸破坏法、直接灰化法常用法氢氧化钙破坏法处理方法：加无砷氢氧化钙炽灼至灰化，加盐酸及浓溴液数滴，水浴加热至溶液中溴驱尽，滴加SnCl2试液数滴，依法测定，作空白试验校正。操作注意点：炽灼温度以600℃为合适，灰化完全。某些药品的钠盐(如环状结构的苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠等有机酸碱金属)不用石灰法破坏，以碳酸钠处理。（8）干扰物质的处理：

无机化合物干扰本测定法：

磷、锑化合物或硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等，与氢作用产生H3P、H3Sb、SO2

，使溴化汞试纸变色。

硝酸能与盐酸作用生成Cl2，并能与锌粒作用放出氮的氧化物，使新生态的氢被氧化，使砷不能成为砷化物而逸出。

碘、氯、汞、银、镍、钴、铜、铁、铋等也能影响砷的检查，这些物质的存在都需要经特殊处理后，才可按药典规定方法检查。（9）其他试验所用材料，均不应生成砷斑新购装置应符合要求。标准砷溶液：当天稀释，存放时间不宜过久。酸性氯化亚锡试液：以新鲜配制较好。原理：AsH3+6Ag-DDC吡啶溶液→AsAg3·3Ag-DDC+3HDDCAsAg3·3Ag-DDC+3C5H5N+3HDDC→Ag(DDC)3+6Ag红色的胶态+3C5H5N-HDDC2.二乙基二硫代甲酸银法(Ag-DDC法)灵敏度：0.5μgAs/30ml优点：可避免目视误差，灵敏度较高，在1～10μgAs/40m范围内线性关系好，显色在2小时内稳定，重现性好。检测方法：吸收液以Ag-DDC吡啶液为空白，在5l0nm处测A，与2.0ml标准砷溶液(每1ml相当于1μgAs)用同法处理所得的吸收度比较，不得更大。2.二乙基二硫代甲酸银法(Ag-DDC法)古蔡法Ag-DDC例：黄连上清丸中杂质检查三、铁盐Ironsalt检查法

（一）硫氰酸盐法中国药典法

1、原理：Fe3++6SCN-→Fe(SCN)63-红色

2、检查方法：纳氏比色管比较

3、注意：

（1）方法灵敏度溶液中含Fe3+为20～50μg/5Oml；正丁醇提取，以使红色加深

（2）盐酸的微酸性溶液防Fe3+水解

避免弱酸干扰

（3）通常用过硫酸铵氧化供试品中Fe2+成Fe3+，加入氧化剂过硫酸铵(NH4)2S2O8防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色

（4）(NH4)2S2O8防止光线和温度使硫氰酸铁还原或分解褪色

（5）其他离子的干扰：

（6）硫酸铁铵的配置，加入硫酸，易于保存3注意：（二）巯基醋酸法（英国药典）原理:巯基醋酸+铁盐如氨试液使呈碱性红色化合物(二价铁与三价铁均有)

比较一定量标准溶液经同法处理后产生的颜色加入20%(g/ml)的枸橼酸溶液使与铁络合，以免在碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀三、铁盐检查法原理氯化物Chloride检查法利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，以判断供试品中的氯化物是否超过了限量。检查方法注意