水通道蛋白抗体检测试剂注册审评概述

水通道蛋白抗体检测试剂注册审评概述发布时间：2019-08-01（原创2019-07-31CMDE中国器审）

水通道蛋白抗体（AQP4-IgG）检测对于视神经脊髓炎（NMO）诊断具有显著临床意义。目前我国尚无该类试剂上市，此种情况给临床NMO诊断带来了一定的困难。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出：“支持罕见病治疗药品医疗器械研发，对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市。”为了支持和鼓励相关产品研发，国家药品监督管理局发布了《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》。作为技术审评机构，在相关产品审评过程中，会依据法规政策和技术文件，结合该类产品的特点，科学审评，优先审评，促进该类产品尽快用于临床，使罕见病患者受益。

视神经脊髓炎（NMO）是一种以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，是目前公认的神经系统自身免疫性疾病。NMO临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高，可导致失明和瘫痪。NMO是一种罕见病，其在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感，目前已列入我国《第一批罕见病目录》。

AQP4-IgG是视神经脊髓炎的特异性标记物，作为诊断指标被列入相关国际标准和国内的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。其中明确，以AQP4-IgG进行诊断分层，可将NMO分为AQP4-IgG阳性组与阴性组。对于AQP4-IgG阳性组，仅需一项核心临床特征，并且排除其他诊断即可确诊；对于AQP4-IgG阴性组，则需要更多且更加严格的附加条件才可确诊。

多发性硬化症（MS）是另一种炎性脱髓鞘病，与NMO的临床表现相似，在诊断时易与NMO混淆。NMO主要应用免疫抑制剂治疗，而MS以免疫调节治疗为主，所以误诊会给患者造成较大危害。AQP4-IgG可以对MS与NMO进行鉴别诊断，提高临床诊断的准确性。

一、AQP4-IgG检测试剂上市批准情况

英国RSR公司的AQP4-IgG检测试剂先在欧洲上市，RSR公司又通过合作商KRONUS,Inc.使其产品在美国上市。另外，CosmicCorporation采用RSR公司原材料生产的试剂在日本上市，德国欧蒙公司的AQP4-IgG间接免疫荧光检测试剂盒（IIFT）在欧洲上市。由于我国尚无AQP4-IgG检测试剂上市，在临床实际中，部分患者很难确诊，只能给予脱髓鞘病这一宽泛的临床诊断，甚至有部分患者被误诊为MS，导致接受错误的治疗。2018年，RSR公司向国家药品监管局医疗器械技术审评中心提交了水通道蛋白抗体（AQP4Ab）测定试剂盒（酶联免疫法）的注册申请。作为诊断罕见病且具有明显临床优势的产品，该产品已进入优先审批程序。

二、AQP4-IgG检测试剂的审评思路

（一）临床试验

作为国内同品种首个产品，因无国内已上市同类试剂，AQP4-IgG检测试剂的临床试验无法与已上市试剂进行比较研究，因此，须通过使用国外已上市产品作为实验室检测方法进行比对，同时结合疾病诊断的临床参考标准进行综合评价，以确定其临床灵敏度和特异度。

由于存在AQP4-IgG阴性的NMO，所以该指标灵敏度存在不足。但作为NMO特有的生物免疫标志物，AQP4-IgG具有高度特异性，相关指南也对其特异性进行了强调。如果特异性差，出现假阳性，则极易造成误诊。本产品采用酶联免疫法，相对较敏感，容易出现假阳性，所以在临床试验中，应入组NMO病例及非NMO病例，非NMO病例应包括临床诊断为MS、其他脱髓鞘病和其他自身免疫病的病例，重点关注其特异度结果。临床试验病例数估算采用诊断试验样本量的估算模型，根据产品临床应用预期的灵敏度及置信区间估算阳性病例数量，根据产品临床应用的特异度及置信区间估算阴性病例数量。临床试验评价指标为置信区间的宽度是否满足期望值。

由于NMO阳性病例难以收集，如果产品临床研究中阳性例数不满足统计学要求，但在已有试验数据可在一定程度上提示产品的灵敏度及置信区间满足临床应用的前提下，可认同其临床试验。同时依据《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》，附带条件批准产品上市，要求注册人继续总结产品临床应用情况，并对产品进行上市后评价。

（二）阳性判断值研究

由于该产品具有明显的辅助诊断价值，其阳性判断值研究资料至关重要，因此应采用来源于NMO患者、MS患者、其他脱髓鞘病和其他自身免疫病患者及健康人群的真实样本，对阳性判断值进行充分研究，建议采用受试者工作特征曲线（ROC）的分析方法，研究确定阳性判断值。

（三）定性或定量的考量

由于AQP4-IgG没有公认的标准品或参考品，需通过稀释检测多例阳性样本，对一定吸光度值的样本赋予量值，从而建立稳定的企业参考品和溯源体系，这种溯源方法属于相对定量。在日本和欧盟上市的AQP4-IgG检测试剂为定量检测，在美国上市的AQP4-IgG检测试剂为半定量。目前临床使用中，对于AQP4-IgG