肺结核治疗方案与FDC应用

肺结核治疗方案

与FDC应用李长裕2011.11.29

肺结核患者一经确诊，就要及时给予治疗。合理的化学治疗（以下简称“化疗”）是消除传染性、阻断传播和治愈患者的关键措施。治疗对象治疗方式药物种类、剂量、用法、不良反应化疗方案

一、治疗对象凡确诊为活动性肺结核的患者都是化疗的对象，其中痰涂片阳性患者是化疗的主要对象，尤以新涂阳患者为重点。

免费化疗对象：1.初治活动性肺结核患者。2.复治涂阳肺结核患者（对复治涂阳患者提供一次标准短程化疗方案治疗）。

免费内容：提供免费抗结核药物治疗。免费治疗药物是指本《指南》化疗方案中规定的抗结核药物、注射器、注射用水，由结防机构或定点医院为患者免费提供。

二、治疗方式

肺结核患者以不住院化疗为主。

对少数危急、重症肺结核患者，伴有严重合并症或并发症的肺结核患者，以及抗结核药物过敏或有严重不良反应的患者，可采取住院治疗。

患者出院后应转至结防机构继续实施严格的治疗管理，直至疗程结束。药名每日疗法间歇疗法成人(g)儿童成人(g)＜50kg≥50kg(mg/kg)＜50kg≥50kg异烟肼0.30.310～150.60.6链霉素0.750.7520～300.750.75利福平0.450.610～200.60.6利福喷丁---0.60.6乙胺丁醇0.751.0-1.01.25吡嗪酰胺1.51.530-401.52.0不同疗法中常用抗结核药物的用量利福喷丁介绍优势:长效，不良反应小于利福平用法及用量:每周1次，每次600mg,顿服每周2次，每次450mg,顿服儿童用量酌减制剂:胶囊0.15g(150mg)片剂0.15g(150mg)四、化疗方案原则：

1．合理选用药物，保证化疗方案抗菌效力；

2．两期化疗（强化期和继续期）

3．不良反应少，保证化疗方案安全性；

4．可接受性大，医生、病人可操作性好；

5．费用不高、（政府免费治疗）、病人可承受；

6．药源充足，质量保证。1、新涂阳和新涂阴肺结核

2HRZE/4HR2H3R3Z3E3/4H3R32、复治方案

2HRZES/6HRE

2H3R3Z3E3S3/6H3R3E33、胸膜炎方案

2HRZE/10HRE

2H3R3Z3E3/10H3R3E3

胸膜炎－般同活动性肺结核方案,以6个月为宜。必要时抽胸水及使用皮质激素。12个月方案的理由:部分病例由血行播散肺结核引起，临床上难以定夺其发生的可能机制，故用12个月方案。治疗方案及其调整规律1、初治为6个月方案，复治为8个月方案，胸膜炎为10个月方案；初治方案及胸膜炎方案中没有链霉素。2、初治方案的继续期为2药，复治方案及胸膜炎方案的继续期为3药；3、复治方案中，如果不能用链霉素，则延长1个月强化期；4、初治失败的情况：①初治涂阳者第5个月末仍痰菌阳性；②初治涂阴任何1次复查痰菌转阳；5、初治判断为治疗失败者，启用复治方案；复治判断为治疗失败者，不再进行免费治疗；6、不论初治、复治，强化期治疗结束时，如果痰菌不阴转，均延长1个月强化期治疗，且在强化期结束时查痰；7、必须查痰的月份：2个月末、5个月末、6/8-10个月末（疗程结束时）；增加查痰的月份：3个月末（凡2个月末痰菌阳性者）。8.如病人治疗到二个月末痰菌检查仍为阳性，则应延长一个月的强化期治疗，继续期化疗方案不变（即3H3R3Z3E3/4H3R3）,第三个月末增加一次查痰。在治疗到第5个月末时痰涂片仍阳性者，应视为初治失败病人；

9.如果第二个月阴性，第五个月阳性，应视为初治失败病人；所有初治失败病人均应在“结核病人登记本”上取消登记，重新登记分类为“失败”。用复治涂阳化疗方案治疗。10.链霉素皮试按本地区卫生行政部门的规定进行因链霉素过敏而不用SM的病人延长1个月的强化期即3H3R3Z3E3/6H3R3E311.如复治涂阳病人治疗到2个月末痰菌仍阳性，使用链霉素方案治疗的病人则应延长一个月的复治强化期方案治疗，继续期治疗方案不变，即3H3R3Z3S3E3/6H3R3E3，未使用链霉素方案的病人则应再延长一个月的强化期，继续期治疗方案不变，即4H3R3Z3E3/6H3R3E3，均应在第3个月末增加一次查痰。第五个月痰菌阳性视为复治失败，有条件的病人可进行个体化治疗，暂不具备条件的病人要完成疗程。12.复治涂阳病人复治失败，不再进行重复免费治疗1.有31日的月份，即30日服药，31日和下月的1日不用药，2日开始用药；2.2月份是28天，因此服药日顺延一天。中断治疗或返回患者的治疗1、初治活动性肺结核患者（包括结核性胸膜炎）中断治疗后的继续治疗治疗长度中断治疗长度是否需做涂片检查涂片结果方案选择＜1个月＜2周否继续原始初治方案*2～8周否重新开始初治方案**1～2个月＜2周否继续原始初治方案2～8周是涂（+）原初治方案增加一个月强化期涂（-）继续原始初治方案＞2个月＜2周否继续原始初治方案2～8周是涂（+）开始复治涂阳方案涂（-）继续原始初治方案复治涂阳肺结核患者中断治疗后的继续治疗治疗长度中断治疗长度是否需做涂片检查涂片结果方案选择＜1个月＜2周否继续复治涂阳方案*2～8周否重新开始复治涂阳方案1～2个月＜2周否继续复治涂阳方案2～8周是涂（+）原复治涂阳方案增加一个月强化期涂（-）继续复治涂阳方案＞2个月＜2周否继续复治涂阳方案2～8周是涂（+）重新开始复治涂阳方案涂（-）继续复治涂阳方案五、FDC应用1.固定剂量复合制剂介绍2.FDCs在国内、外的应用情况3.FDC治疗对象4.用量和用法5.不良反应及处理原则6.散药替换流程7.治疗方案的调整8.使用FDC制剂的注意事项

固定剂量复合制剂是根据化疗方案的要求，将几种不同的抗结核药物按一定剂量配方制成复合的抗结核药片或胶囊，是防止单一药物治疗结核病的最主要方法之一。1.剂量及剂型国内上市抗结核FDC品种FDC剂型规格HRZE片剂R150mg、H75mg、Z400mg、E275mgHR片剂R150mg、H75mgR300mg、H150mg胶囊R150mg、H75mgR150mg、H100mgR300mg、H150mgHRZ片剂R120mg、H80mg、Z250mg胶囊R120mg、H80mg、Z250mgR75mg、H50mg、Z250mgHRE片剂R120mg、H80mg、E250mg制剂乙胺吡嗪利福异烟片（Ⅱ）异福酰胺胶囊异福胶囊异福胶囊

规格日剂量规格日剂量规格日剂量规格日剂量

mg/粒mg/日mg/粒mg/日mg/粒mg/日mg/粒mg/日异烟肼37.53008040075300150300利福平75600120600150600300600吡嗪酰胺20016002501250

乙胺丁醇137.51100

剂型按剂型分：片剂，胶囊按组方分：

两药方：RFP+INH；INH+EB三药方：RFP+INH+PZA；

RFP+INH+EB四药方：

RFP+INH+PZA+EB儿童剂量组合：R60+H30；60+H30+Z150片剂

片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一，其外观既有圆型的，也有异型的。

特点：贮存及携带、应用都比较方便；

性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；可以制成不同类型，如：分散片、控释片、包衣片胶囊剂硬胶囊剂是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。特点：能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性；药物的生物利用度较高；可延缓药物的释放和定位释放……。剂型的选择和设计药物的理化性质和生物学特性临床治疗的需要临床用药的顺应性制剂工业化生产的可行性及生产成本注册法规的因素2.FDCs在国内、外的应用情况含两种或三种药物的FDC片自二十世纪八十年代后期以来，已成功地广泛使用并在四十多个国家注册1998年，WHO和IUATLD批准了含4种药物每日一次的FDCs，1999年将其纳入WHO基本药物模型表中。印度、巴基斯坦、南非等国家早在1998年即开始应用该药目前，多个国家（含中国）已能生产此药。FDC在我国的使用情况

中国于上世纪90年代初开始在结核病专科医院（结核病防治所）应用并进行了一些小样本研究。2005年黑龙江省由GF1提供FDC，治疗初治涂阳肺结核患者；陕西、广东、福建开展过FDC的相关研究；

浙江省2009年为80%；广东、湖南全省2010年使用；2010年底：全国24个省级（兵团）单位约15%患者使用FDC。3.FDC治疗对象初治涂阳及初治涂阴肺结核患者为首选对象复治涂阳肺结核患者，可用链霉素配合FDC组成方案治疗。耐药结核患者依据药敏试验选用散装抗结核药品组成规范方案治疗。结核性胸膜炎及其他肺外结核，按照推荐化疗方案，配合FDC组成方案治疗。4.用量和用法药名每日疗法成人(g)儿童＜50≥50(mg/kg)异烟肼0.30.310～15链霉素0.750.7520～30利福平0.450.610～20乙胺丁醇*0.751.0-吡嗪酰胺1.51.530-40注：新编药物学（16版）人卫出版社(mg/kg.d)：乙胺丁醇

15～25mg/kg.d2008版指南抗结核药品推荐剂量使用FDC优点提高患者依从性使用FDC大大减少了患者单次服药的数量，特别是在强化期治疗（13片-5片）时，患者服药时，易于接受，从而明显的提高了患者的依从性和可接受性。大量研究结果也证明了这个结论。降低严重不良反应的发生率使用FDC，患者服药量和片数按不同体重而定，可以按体重进行个体化治疗。研究表明：FDC引起的各种不良反应持续时间短,症状较轻，特别是因为药物不良反应导致停药的发生率大大降低。FDC体重（kg）：30-37、38-54、55-70、≥71；板式组合药体重（kg）：<50、>50预防耐药的发生FDC由多种抗结核药物联合组成，同时考虑了不同体重患者的需要，保证了治疗方案的合理性，从而能够预防单一用药和因严重不良反应导致的中断治疗,因此降低了治疗失败率，避免了因服药不规律引起的耐药的发生。建立不间断的有质量保证的药品供应体系的需要保证病人能够得到的高质量药品；避免药品的浪费；避免药品的过量；降低系统运行的成本。

5.抗结核药品不良反应及处理原则定义是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应药品不良反应严重度分类将抗结核药品不良反应分为轻、中、重度3类轻度，即病人可耐受，不影响治疗进程，不需要特别处理，对病人康复无影响中度，需要对症处理或需停换药者严重反应，指以下5条中至少出现一条者：①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。药品不良反应发生频率含义十分常见不良反应发生率≥10%常见1%≤不良反应发生率＜10%偶见0.1≤不良反应发生率＜1%罕见0.01≤不良反应发生率＜0.1%十分罕见不良反应发生率＜0.01%FDC常见不良反应及处理（1）肝损害引起肝损害的主要药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、其次是乙胺丁醇肝损害定义：

间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限,ULN）或TB＞19μmol/L（正常值上限，ULN），如转氨酶/碱性磷酸酶＞5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶＜2时，提示胆管损害，2－5间时，为混合性损害。严重程度分级：A.肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。B.轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无症状或仅有轻微症状。C.中度肝损害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。D.重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。E.肝衰竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。（1）

ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；（2）

胆红素平均每天上升17μmol/L；（3）

凝血酶原活动度＜40%；（4）

病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）

肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）

出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）

发病10天内出现精神症状；（8）

肝性脑病，肝肾功能衰竭。临床表现：①药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异②急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死③肝内胆汁淤积，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。④单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。高危因素：老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜酒、营养不良，肝脏病患者等临床处理单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，密切观察、保肝治疗。转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。（2）胃肠道反应常见药物：有利福平、吡嗪酰胺临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等临床处理：轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当减少可疑药物剂量，给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗。频繁呕吐、胃炎、胃溃疡及出血应停药观察（3）神经系统损害A.视神经损伤主要药物：乙胺丁醇临床表现：①早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显②轴型视神经炎中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响③轴旁型视神经炎周围纤维受损，表现视野缺损④视网膜炎表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等临床处理：早期发现及时停药可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗B.外周神经炎主要药物：异烟肼、乙胺丁醇临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用临床处理应用维生素B6（100—200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药）调药：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感等C.中枢神经损害主要药物：异烟肼临床表现：①记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。②诱发癫痫发作。③个别出现精神异常、幻觉等。高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量应用临床处理：轻者可对症治疗维生素B6、安定等有精神症状时应停用有关药物（4）过敏反应各种抗结核药物均可引起过敏反应临床表现及处理皮肤瘙痒、轻度皮疹，鼻炎症状，对症、抗过敏治疗，密切观察高热、过敏性休克、中度以上皮疹、血小板严重减少等应立即停抗结核药物，应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等治疗皮疹分度轻度:皮肤潮红，皮疹粟粒状中度：皮疹融合成片或皮肤溃破无渗液重度：皮疹波及大腿内侧及臀部、腹股沟，或皮损有渗液、水疱、表皮增生（5）血液系统损害主要药物：利福平、异烟肼。骨髓抑制分度（观察\调药）项目0度I度II度III度IV度血红蛋白/g·L-1≥11095-10980-9465-79<65白细胞/109·L-1

≥4.03.0-3.92.0-2.9

1.0-1.9

<1.0血小板/109·L-1≥10075-9950-7425-49<25出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血（6）骨关节损害主要药物：吡嗪酰胺，偶见乙胺丁醇临床表现：高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。偶见乙胺丁醇引起急性痛风。高危因素：血尿酸增高者。临床处理吡嗪酰胺出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食引起尿酸增高的食物血尿酸升高伴关节症状调药（7）其他反应药品不合理存储----变质添加剂引起异常A.病人在接受抗结核治疗前，医生应详细介绍所用抗结核药物可能发生的不良反应及表现，将不良反应及时告诉医务人员等待处理。B.培训基层医务工作者，特别是督导病人化疗人员需经，了解抗结核药物不良反应及简单处理的常识（8）不良反应的预防C.在治疗前，了解病人及其家族的药物过敏史，避免使用已知引起严重不良反应的同类药物。同时了解病人有关病史及肝、肾功能、血、尿常规状况。D.掌握抗结核药物各自的不良反应高危对象，在不影响疗效的前提下适当调整有关药物的剂量和药品。E.对有关药物的不良反应高发对象合理使用预防性措施，如大剂量使用异烟肼或有周围神经炎病史者可用维生素B6预防（10－15mg/日），肝损害的高危对象可同时加用保肝药。F.避免与其他增加不良反应药物联用G.在经停药，不良反应恢复正常，从新开始化疗时，应从产生该不良反应可能性小的药物开始，在密切观察下逐一增加，疑利福平引起的过敏反应恢复后，再试用利福平时应特别慎重，避免严重不良反应发生。新方案中应去除可能引起严重不良反应药物。H.对于某些隐匿的不良反应，早期往往缺乏明显临床表现，如对肝、肾功能、血液的影响，实验室筛查很重要，特别对高危对象应定期检查监测I.医生及病人（家属）应详细阅读各药品说明书中要求，进行观察和检测6.散药替换流程发现识别不良反应，停用FDC处理纠正不良反应替换辨别不良反应原因，散药替换恢复所用散药包括FDC全部组分，恢复FDC治疗*调整不能恢复FDC治疗的患者调整治疗方案7.治疗方案的调整调整原则A.保证调整后治疗方案的有效性1）强化期至少3药，至少2个为杀菌药2）继续期至少2药，至少一个为杀菌药；3）如果继续期只含一个杀菌药，继续期应延长2-3月。4）不能组成有效方案的患者，可考虑暂时停用抗结核药物，不良反应纠正后再恢复治疗。B.初治肺结核患者原则上在一线抗结核药品范围内调整，尽量避免使用二线抗结核药品；C.初治患者治疗疗程为6个月，新调整方案的疗程应根据化疗原则及所调整方案用药情况确定。调整指征A.头痛、末梢神经炎，症状轻但经对症治疗不好转，症状较重或服药过程中出现癫痫、精神症状时；B.谷丙转氨酶升高，超过正常值3倍时,应及时停用全部抗结核药，待肝功能恢复后，调整方案或重新治疗；C.出现严重过敏反应，如过敏性休克、喉头水肿、气道阻塞、疱性皮炎等，应及时停用全部抗结核药品，立即住院治疗，调换药品；D.胃肠道反应，可将药品分次服用及给予对症治疗，仍不缓解或严重反应者，应停用并更改治疗方案；E.出现视力损害症状应进行眼科检查，若确定为乙胺丁醇引起的视力损害，应及时更换药品；F.出现关节疼痛，经对症治疗未见好转者或症状严重者，应调整治疗方案。治疗方案调整方法不能用异烟肼可用链霉素或乙胺丁醇代替治疗。方案2HRZE/4HR调整为2SRZE/6RE；若不能用SM代替时，可用9RZE方案治疗；不能用链霉素的患者可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代INH治疗；不能用利福平可用链霉素或乙胺丁醇代替治疗。将方案2HRZE/4HR调整为2SHZE/6HE不能用链霉素的患者也可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代利福平；不能用吡嗪酰胺可改为9个月方案；不能用乙胺丁醇换用链霉素代替治疗,如可将方案2HRZE/4HR调整为2HRZS/4HR。8.使用FDC制剂的注意事项禁忌1、对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏者；2、用药前肝功能不正常者、胆道梗阻者、3个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症；3、严重肾功能不全患者特殊人群使用FDC治疗有视力方面缺陷的患者时，建议在开始使用和使用过程中定期做眼部检查孕妇及哺乳期妇女用药：禁用于妊娠前3个月的孕妇。利福平，异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇能进入乳汁，服药期间建议不要进行哺乳。儿童结核患者治疗，按照公斤体重用药。老年患者应按肾功能调整用量。药物相互作用1、抗酸药能降低利福平、异烟肼、乙胺丁醇的生物利用度。为避免此种情况的发生，应当在服用抗酸药前至少1小时服用2、利福平和异烟肼可以对一些药物产生拮抗作用，如：苯妥英、华法林和茶碱3、利福平有酶诱导作用，不宜与下列药品同时使用：奈韦拉平，辛伐他汀，口服避孕药和利托那韦4、异烟肼可能会抑制单胺氧化酶和双胺氧化酶。食用含酪氨酸（如奶酪，红酒）或者含组氨酸（如金枪鱼）的食物可能会引起头疼，心悸，潮红等症状药品储存稳定性的含义及分类药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质。物理稳定性化学稳定性微生物稳定性药物的化学、物理和生物不稳定性产生的后果①药品的疗效降低或不良反应增加。②产生有毒物质，使药品产生毒性或毒性增加，从而降低了药品的安全性。③使用不便。如药品产生沉淀、结块现象，使混悬剂使用困难；微晶粗化则影响药物的吸收；如药品风化、挥发则难以掌握准确的剂量。④药品的色泽发生变化或输液产生絮状等异物，从而使药品的澄明度不合格，不能供临床使用，造成经济损失。影响药品稳定性的外界因素温度

温度对药品的质量影响很大。过冷或过热都能促使药品变质失效。温度过高的影响：一般情况下，温度升高，化学反应速度加快，故温度升高可加速药品发生氧化、分解、水解、差向异构等反应进行，造成药物变质。致使药品变质；促使药品挥发；导致剂型破坏。温度过低的影响：一般药品均适宜贮存于凉处，但温度过低能使一些药品产生沉淀、冻结、凝固、聚合以至变质失效。遇冷致使药品变质；冻结使容器破裂、药品污染。湿度空气中水蒸气的含量称为湿度。水分是化学反应的媒介，湿度增大能促使药品分解变质甚至产生毒性，所以湿度对药品质量的影响很大，湿度过大能使药品吸湿而发生潮解、稀释、分解、发霉、变形等，湿度太小又可以促使药品风化。光