《病理生理学》课件：遗传与疾病

遗传与疾病

Geneticdiseases蒋丽丽广州医学院病生遗传与疾病

Geneticdiseases蒋丽丽现知几乎所有疾病可能除了外伤以外都有遗传成分的存在遗传性疾病表型多样，机制单一DNA序列改变线粒体基因突变染色体畸变现知几乎所有疾病可能除了外伤以外都有遗传成分的存在内容提要遗传变异和疾病遗传易感性核基因突变与遗传病线粒体基因突变与遗传病染色体畸变与遗传病表观遗传机制与遗传病内容提要遗传变异和疾病遗传易感性遗传变异和疾病遗传易感性遗传变异和疾病遗传易感性一般分类：常见：多态性，次要等位基因频率MAF≥1%罕见：MAF＜1%按核苷酸组成分类：单核苷酸变体结构性变体插入/缺失变体大块置换倒位变体拷贝数变体遗传变异种类一般分类：遗传变异种类单核苷酸多态（SNP,singlenucleotidepolymorphisms）是个体间最常见的遗传变异；SNP，基因组上单个核苷酸的变异，引起DNA序列多态性，形成遗传标记，数量多，多态性丰富人类基因组中SNP约有1‰；基因编码区，基因周边，基因间SNPs。单核苷酸多态性单核苷酸多态（SNP,singlenucleotide疾病遗传易感性研究方法定位克隆技术 从染色体上已知位置出发，克隆或鉴定遗传疾病相关的未知功能基因的技术。通过家系连锁分析资料或染色体微小缺失等数据，确定基因在染色体上的位置；通过染色体步移、染色体区带显微切割等技术，获得基因所在区段的DNA片段叠连群，绘制出更精细的染色体图谱；确定含有候选基因的染色体片段；从这些片段中筛选目的基因，作突变检测验证和功能分析。疾病遗传易感性研究方法定位克隆技术全基因组关联分析（GWAS，Genome-wideassociationstudy） 在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。发现常见遗传变体与各种常见性状和疾病间的联系的基础发现与复杂性状及其易感性相关的基因或基因组座位发现对于某一特定疾病的“分子亚表型”确认了18个基因组区间与白人2型糖尿病风险有关；其中，只有4个是以前在单基因型糖尿病研究中发现的罕见突变基因。全基因组关联分析（GWAS，Genome-wideasso核基因突变与遗传病核基因突变与遗传病突变的起源与类型点突变：只涉及一个核苷酸的突变错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后,变成另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。无义突变编码某一氨基酸地三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸地终止密码UAA、UAG或UGA。

突变的起源与类型点突变：只涉及一个核苷酸的突变移码突变在正常DNA分子中，碱基缺失或增加非3的倍数，造成这之后的一系列编码发生移位错误的改变。

同义突变遗传密码子存在简并现象，碱基被替换之后，产生新密码子，但新旧密码子是编码相同的氨基酸。移码突变《病理生理学》课件：遗传与疾病基因缺失、重复EF基因缺失、重复EF基因转换同源序列之间非交互性的信息转换。伪基因活性基因正常配对基因交换基因转换伪基因活性基因正常配对基因交换基因突变对功能的影响功能获得性突变显性，只要有一个等位基因受累就会发生表型改变功能缺失性突变隐性，受累个体为纯合子或复合杂合子时才致病单倍不足：一个正常基因不足以维持正常表型基因突变对功能的影响基因型和表（现）型的相关性基因型：机体或细胞的遗传组成，或在某一基因座上遗传的特殊等位基因组；表现型：某一基因表达后能观察到的物理、生化特征，或指具有某一特定基因型的个体的临床表现。基因型和表（现）型的相关性基因型：机体或细胞的遗传组成，或在（一）等位基因异质性和表型异质性等位基因异质性同一基因座位中有不同的突变基因的个体却有相同的表型许多β珠蛋白基因座突变β珠蛋白合成障碍性贫血（β地中海贫血）表型异质性有些等位基因的不同类型的突变导致不同表型LMNA基因突变12种常隐，4种常显（一）等位基因异质性和表型异质性等位基因异质性（二）基因座或非等位基因异质性

和拟表型基因座或非等位基因异质性相似的疾病表型可由在不同基因座的基因突变引起；成骨不全，可由位于不同染色体上的2个不同前胶原蛋白基因突变引起，因为他们的基因产物是组成螺旋形胶原纤维的不同亚单位。拟表型由非遗传因素诱发拟遗传性疾病的表现；某些毒物、药物诱发的类似Huntington病的神经系统综合征；由血管因素诱发的痴呆与遗传型早老性痴呆的表型特征相似。（二）基因座或非等位基因异质性

和拟表型基因座或非等位基因异（三）基因表现度和外显度基因表现度相同的基因突变在不同受累个体中可有不同强度的表型。与基因突变类型，细胞对突变基因的敏感度，修饰基因和遗传背景，环境因素相关（三）基因表现度和外显度基因表现度外显度在突变体基因型个体中出现表型改变的比例。完全不完全没有症状，但可将疾病遗传给后代；隔代遗传。基因组印记对外显度的影响基因组印记(又称遗传印记)是指基因根据亲代的不同而有不同的表达。突变基因来自母系或父系，决定是否有表型外显度核基因突变诱发的遗传性疾病举例苯丙酮尿症（PKU）常染色体隐性遗传病高苯丙氨酸血症，认知发育和功能损害经典：苯丙氨酸羟化酶PAH编码基因突变（I型）非经典（2%）：四氢生物蝶呤BH4再生（II型）和合成（III型）所需酶基因突变核基因突变诱发的遗传性疾病举例苯丙酮尿症（PKU）尿液、汗液腐臭头发红黄色，皮肤白认知发育和功能损害高苯丙氨酸血症尿液、汗液腐臭头发红黄色，皮肤白认知发育和功能损害高苯丙氨酸苯丙酮尿症（PKU）苯丙酮尿症（PKU）环境因子影响基因型和表现型新生儿筛查，饮食控制可以阻断表型；患儿出生后3周内确诊并低苯丙氨酸饮食至其至少6岁，可避免神经功能损伤，智力发育可正常。出生后6个月开始控制，大部分患儿智力低下；女性PKU患者妊娠期若不进行饮食控制，产出婴儿90%智力低下。环境因子影响基因型和表现型新生儿筛查，饮食控制可以阻断表型；肿瘤遗传性乳腺癌遗传性结直肠癌肿瘤遗传性乳腺癌易感基因高风险度（≧5.0）：BRCA1，BRCA2，TP53，PTEN，STK11，CDH1；中等风险度（≧1.5，<5.0）：CHEK2，ATM，BRIP1，PALB2；全基因组扫描获得的易感基因，风险度较低（≧1.01，<1.5）：CASP8，FGFR2，MAP3K1，AKAP9，LSP1，TOX3….遗传性乳腺癌BRCA1，BRCA2抑癌基因参与细胞DNA损伤应答：与其他蛋白一起参与DNA双链断裂的修复BRCA1与TP53相互作用促进TP53活性，参与在DNA损伤后由P21介导的细胞周期听到参与转录调节、细胞周期调控和发育BRCA1，BRCA2遗传性结直肠癌伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）遗传性结直肠癌伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌家族性腺瘤样息肉病（FAP）常染色体显性遗传，APC基因突变MUTYH相关性息肉病（MAP）常染色体隐性遗传，MUTYH基因突变伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌高风险度基因突变：APCFAP患者生殖细胞中APC基因：无义突变（30%）、移码突变（68%）、大缺失性突变（2%）APC基因位于5q21-q22，大基因，编码一个具有多种功能的大蛋白；支架蛋白，与多种蛋白结合，如Wnt通路成员β-连环蛋白（β-catenin）和轴蛋白（axin）APC功能丢失导致核-连环蛋白积聚，Wnt通路激活，促进肠道肿瘤发生。高风险度基因突变：APCMUTYH基因定位于染色体1p34.3-p32.1编码糖基化酶：A/G特异性腺嘌呤DNA糖基化酶参与细胞碱基切除修复，切除因氧化性DNA损伤形成的8-氧化鸟嘌呤而导致的误配的腺嘌呤MUTYH双等位基因突变携带者的结肠癌风险度在60岁左右几乎为100%MUTYH基因Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）基因缺陷：DNA错配修复的缺陷，错配修复关键基因失活导致二次打击：一个突变基因是遗传获得的（存在于生殖细胞中的突变），另一个是后来形成的（发生在肠道上皮中的体细胞突变）错配修复基因（MMR，mismatchrepair）Lynch综合征中缺陷基因：MSH2，MSH6，MLH1或PMS2Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）线粒体基因突变

与遗传病线粒体基因突变

与遗传病线粒体遗传病的遗传学特征异质性突变负荷阈值效应随机分配母系遗传线粒体遗传病的遗传学特征异质性异质性（heteroplasmy）胞质基因均质性（homoplasmy）：正常细胞中所有mtDNA的拷贝都是相同的。胞质基因异质性：由于mtDNA分子以多拷贝的形式存在，线粒体基因突变往往只涉及线粒体基因组的一部分。异质性（heteroplasmy）突变负荷（mutationload）突变的mtDNA占全体mtDNA的百分数阈值效应（thresholdeffect）突变mtDNA拷贝数或突变负荷超过一定水平而野生型mtDNA不足以代偿时疾病就得以表现，即表型的表达依存于异常mtDNA的阈值效应突变负荷（mutationload）有丝分裂性分离（mitoticsegregation）细胞有丝分裂时传递给子代细胞的线粒体是随机的，因此在子代细胞中，突变的mtDNA的比例有波动，因此表型有变化，这种现象称为有丝分裂性分离。有丝分裂性分离（mitoticsegregation）母系遗传mtDNA分子严格按照母系遗传方式进行，只有母本能将mtDNA分子传递给下一代，即通过女儿传播给后代受精过程中，精子线粒体被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解；若受精是卵子未能阻止精子中的mtDNA进入，由此形成的受精卵也会因发育异常而丢失母系遗传线粒体基因突变与遗传病突变类型：点突变和重排（缺失和重复）优势依赖线粒体能量产生的器官最易罹患眼：外眼肌麻痹，上睑下垂中枢神经：视神经萎缩，色素性视网膜病，感觉神经性耳聋，共济失调，卒中样发作，精神心理障碍，轴突性神经病变心脏：节律失常，肥大型心肌病线粒体基因突变与遗传病突变类型：点突变和重排（缺失和重复）染色体畸变与遗传病染色体畸变与遗传病染色体畸变：结构、数目结构异常染色体单体畸变染色体畸变：缺失、重复、倒位、插入、重排…数目改变多倍体非整倍体/异倍体：单体、三体、四体染色体畸变：结构、数目染色体结构异常染色体结构畸变(structuralaberrration)是染色体或染色单体断裂和重接而形成各种类型重组的结果。缺失(deletion)：染色体部分片段丢失，包括末端缺失和中间缺失。末端缺失是指染色体发生一次断裂后，无着丝粒的片段丢失，即染色体的长臂或短臂末端片段丢失。中间缺失是指染色体的长臂或短臂内发生两次断裂，两断裂点之间的片段丢失，然后，近侧断端与远侧端重接。倒位(inversion)：一条染色体两处断裂，中间片段作180°倒转后再与两断端相接，使其基因排列顺序被颠倒者称为倒位。如两个断裂发生在同一个臂上，则形成臂内倒位；若两个臂上各发生一次断裂，使倒位片段含有着丝粒，则形成臂间倒位。染色体结构异常染色体结构畸变(structuralaber易位(translocation)：从某个染色体断下的片段连接到另一染色体上叫易位。。重复(duplication)：同源染色体发生断裂后，其片段连接到另一条同源染色体上，或是由于同源染色体间的不等交换，结果一条同源染色体上部分片段重复了，而另一条同源染色体则相应缺失了。如果这种畸变发生于生殖细胞，由此产生的两种配子分别与正常配子结合，就形成某号染色体部分三体和部分单体的受精卵。易位(translocation)：从某个染色体断下的片段染色体数目改变非整倍体单体型(monosomy)：某号染色体减少了一条(2n-1)，细胞内染色体总数为45条。常见的有45，X；另外还有45，XX(XY)，―21；45，XX(XY)，―22。除了G组染色体单体型外，人类尚未发现其他单体型。如同一号染色体减少2条(2n-2)，即这对染色体不存在，则称为缺体型。人类缺体型还未见报道，意味着这样的胚胎根本不能存活。染色体数目改变非整倍体三体型(trisomy)：某号染色体增加了一条(2n+1)，细胞内染色体总数为47条。临床上，不论常染色体病还是性染色体病，均以三体型最为常见。例如，在常染色体病中，除第17号尚未有三体型的病例核型报道外，其余的常染色体均存在三体型，以13、18、和21三体型常见。性染色体三体型主要有XXX、XXY和XYY三种。多体型(polysomy)：某号染色体增加了两条或两条以上。主要见于性染色体异常，如四体型：48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY；五体型：49，XXXXX；49，XXXYY等。三体型(trisomy)：某号染色体增加了一条(2n+1)非整倍体来源染色体不分离第一次减数分裂，同源染色体不分离，不能平均分配到两个子细胞中去，形成一个细胞得到双份染色体，另一个细胞未得到该染色体，配子有一半是染色体n+1，一半则是染色体n-1，这种异常的配子受精后将会形成三体型和单体型的合子。第二次减数分裂发生二分体不分离，也会产生(n+1)和(n-1)的异常配子。现在巳知减数分裂时染色体不分离多发生在后期。染色体丢失有丝分裂过程中，纺锤体形成不完全或着丝粒受损，染色体在细胞有丝分裂后期移动滞留，没进入子细胞核，导致每一个子细胞及其后代都缺少一条染色体。非整倍体来源染色体不分离有丝分裂减数分裂有丝分裂减数分裂《病理生理学》课件：遗传与疾病非整倍体遗传病举例唐氏综合症（Downsyndrome）21三体综合症，先天愚型综合症染色体结构畸变：卵子在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常卵子，患者核型为47,XX(XY),+21。发病率1/700，占智力迟钝儿的1/3；短头畸形，内眦赘皮，小耳，横向掌纹，肌力低下；50%先天性心脏病；发育迟缓、生长阻滞、免疫缺陷；对感染敏感度增加，阿尔茨海默病早期发病；母亲年龄过高（35岁以上）、过小（20岁以下）均是导致21-三体综合征发生的危险因素；孕期唐氏筛查非整倍体遗传病举例唐氏综合症（Downsyndrome）《病理生理学》课件：遗传与疾病染色体21可能存在唐氏综合症关键区段占染色体21很小一部分21q21-21q22.3基因异常高表达DAF1A，CBS，GART：DNA合成、修复COL6A1：心脏缺陷CRYA1：白内障DYRK1A：智力迟钝EST2：白血病，骨骼异常，胸腺较小，淋巴细胞异常IFNAR，SOD1：免疫系统染色体21可能存在唐氏综合症关键区段表观遗传机制

与遗传病表观遗传机制

与遗传病表观遗传学表观遗传学研究不伴有编码蛋白质基因的核苷酸序列改变所致基因表达水平的变化的现象。表观遗传的现象DNA甲基化（DNAmethylation）组蛋白修饰（histonemodification）基因组印记（genomicimpriting）X染色体失活（Xchromosomeinactivation）母体效应（maternaleffects）基因沉默（genesilencing）表观遗传学表观遗传学表观遗传的机制DNA甲基化在DNA甲基转移酶（DNMT）作用下，将一个甲基添加到DNA分子的碱基上，常见加在胞嘧啶上形成5-甲基胞嘧啶；广泛发生在转座元件、其他重复DNA序列和大多数功能基因编码区，哺乳动物必不可少；几乎所有甲基化胞嘧啶发生在CpG二核苷酸，7%存在于CpG岛；表观遗传的机制DNA甲基化CpG岛CpG岛：基因组中富含CpG二联核苷的长200-500bp的区域；人类有70%基因的启动子区含有CpG岛。特定基因启动子区域CpG岛的高甲基化导致基因转录沉默：甲基化：与基因沉默相关非甲基化：与基因活化相关去甲基化：与沉默基因重新激活相关CpG岛CpG岛：基因组中富含CpG二联核苷的长200-50组蛋白翻译后修饰组蛋白在进化中高度保守，但其结构因其翻译后修饰状态的改变而发生动态变化组蛋白被修饰的氨基酸种类、位置和修饰类型称为组蛋白密码，决定了基因表达调控的状态；乙酰化甲基化磷酸化泛素化组蛋白翻译后修饰组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化酶/乙酰基转移酶（HAT）：乙酰化组蛋白去乙酰化酶（HDCA）：去乙酰化乙酰化一般与活化的染色质构型-常染色质和有表达活性的基因相关联组蛋白乙酰化使DNA构型松散，转录因子得以和核小体包裹的顺式激活部位结合，促进基因转录组蛋白乙酰化microRNA的调节microRNA是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，参与转录后基因表达调控。大多数miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇的形式存在于基因组中；大约70%的哺乳动物miRNA基因是位于转录单位区(transcriptionunits,TUs)，且其中大部分是位于内含子区；通过序列互补结合到目的mRNA的3’非编码区(3’UTRs)，阻断mRNA翻译，进而抑制蛋白质合成。microRNA的调节基因组印记源自父系和母系的基因通过染色体修饰或甲基化等方式使得在遗传过程中保持活性状态或失活状态，即同一基因在父本或母本中的一方有表达活性，而在另一方中被沉默失活给基因带上了性别标签有些遗传疾病的遗传取决于亲本的性别，印记在其中起到重要作用基因组印记表观遗传突变与一种表型有关而在其DNA编码序列中没有任何改变的表观遗传学异常有效地引起基因表达产物降低/丧失，产生与基因序列突变类似的结果，引起表型改变不易遗传：DNA表观遗传学修饰不稳定，且在生殖细胞和配子早期发育过程中将发生表观遗传性重新编程。原发性表观突变：无相关基因突变而发生启动子甲基化继发性表观突变：继于其他部位存在的基因损伤而发生表观遗传突变与一种表型有关而在其DNA编码序列中没有任何改变表观遗传性与遗传性疾病Prader-Willi综合征和Angelman综合征Prader-Willi综合征(Prader-WilliSyndrome，PWS)：患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为父源染色体15q11-13区段缺失。表观遗传性与遗传性疾病Prader-Willi综合征和AngAngelman综合征(AngelmanSyndrome，AS，快乐木偶综合征)：严重运动障碍、智力低下，共济失调，肌张力低下，癫痫，语言障碍和以巨大下颌及张口露舌、大笑以及一逗就哭为特征的特殊面容。染色体核型分析：母源染色体15q11-13区段缺失。Angelman综合征(AngelmanSyndrome，表观遗传学与遗传性肿瘤抑癌基因表观突变基因启动子区的甲基化和转录沉默microRNA异常表达促进或抑制肿瘤表观遗传学与遗传性肿瘤THEENDTHEEND遗传与疾病

Geneticdiseases蒋丽丽广州医学院病生遗传与疾病

Geneticdiseases蒋丽丽现知几乎所有疾病可能除了外伤以外都有遗传成分的存在遗传性疾病表型多样，机制单一DNA序列改变线粒体基因突变染色体畸变现知几乎所有疾病可能除了外伤以外都有遗传成分的存在内容提要遗传变异和疾病遗传易感性核基因突变与遗传病线粒体基因突变与遗传病染色体畸变与遗传病表观遗传机制与遗传病内容提要遗传变异和疾病遗传易感性遗传变异和疾病遗传易感性遗传变异和疾病遗传易感性一般分类：常见：多态性，次要等位基因频率MAF≥1%罕见：MAF＜1%按核苷酸组成分类：单核苷酸变体结构性变体插入/缺失变体大块置换倒位变体拷贝数变体遗传变异种类一般分类：遗传变异种类单核苷酸多态（SNP,singlenucleotidepolymorphisms）是个体间最常见的遗传变异；SNP，基因组上单个核苷酸的变异，引起DNA序列多态性，形成遗传标记，数量多，多态性丰富人类基因组中SNP约有1‰；基因编码区，基因周边，基因间SNPs。单核苷酸多态性单核苷酸多态（SNP,singlenucleotide疾病遗传易感性研究方法定位克隆技术 从染色体上已知位置出发，克隆或鉴定遗传疾病相关的未知功能基因的技术。通过家系连锁分析资料或染色体微小缺失等数据，确定基因在染色体上的位置；通过染色体步移、染色体区带显微切割等技术，获得基因所在区段的DNA片段叠连群，绘制出更精细的染色体图谱；确定含有候选基因的染色体片段；从这些片段中筛选目的基因，作突变检测验证和功能分析。疾病遗传易感性研究方法定位克隆技术全基因组关联分析（GWAS，Genome-wideassociationstudy） 在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。发现常见遗传变体与各种常见性状和疾病间的联系的基础发现与复杂性状及其易感性相关的基因或基因组座位发现对于某一特定疾病的“分子亚表型”确认了18个基因组区间与白人2型糖尿病风险有关；其中，只有4个是以前在单基因型糖尿病研究中发现的罕见突变基因。全基因组关联分析（GWAS，Genome-wideasso核基因突变与遗传病核基因突变与遗传病突变的起源与类型点突变：只涉及一个核苷酸的突变错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后,变成另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。无义突变编码某一氨基酸地三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸地终止密码UAA、UAG或UGA。

突变的起源与类型点突变：只涉及一个核苷酸的突变移码突变在正常DNA分子中，碱基缺失或增加非3的倍数，造成这之后的一系列编码发生移位错误的改变。

同义突变遗传密码子存在简并现象，碱基被替换之后，产生新密码子，但新旧密码子是编码相同的氨基酸。移码突变《病理生理学》课件：遗传与疾病基因缺失、重复EF基因缺失、重复EF基因转换同源序列之间非交互性的信息转换。伪基因活性基因正常配对基因交换基因转换伪基因活性基因正常配对基因交换基因突变对功能的影响功能获得性突变显性，只要有一个等位基因受累就会发生表型改变功能缺失性突变隐性，受累个体为纯合子或复合杂合子时才致病单倍不足：一个正常基因不足以维持正常表型基因突变对功能的影响基因型和表（现）型的相关性基因型：机体或细胞的遗传组成，或在某一基因座上遗传的特殊等位基因组；表现型：某一基因表达后能观察到的物理、生化特征，或指具有某一特定基因型的个体的临床表现。基因型和表（现）型的相关性基因型：机体或细胞的遗传组成，或在（一）等位基因异质性和表型异质性等位基因异质性同一基因座位中有不同的突变基因的个体却有相同的表型许多β珠蛋白基因座突变β珠蛋白合成障碍性贫血（β地中海贫血）表型异质性有些等位基因的不同类型的突变导致不同表型LMNA基因突变12种常隐，4种常显（一）等位基因异质性和表型异质性等位基因异质性（二）基因座或非等位基因异质性

和拟表型基因座或非等位基因异质性相似的疾病表型可由在不同基因座的基因突变引起；成骨不全，可由位于不同染色体上的2个不同前胶原蛋白基因突变引起，因为他们的基因产物是组成螺旋形胶原纤维的不同亚单位。拟表型由非遗传因素诱发拟遗传性疾病的表现；某些毒物、药物诱发的类似Huntington病的神经系统综合征；由血管因素诱发的痴呆与遗传型早老性痴呆的表型特征相似。（二）基因座或非等位基因异质性

和拟表型基因座或非等位基因异（三）基因表现度和外显度基因表现度相同的基因突变在不同受累个体中可有不同强度的表型。与基因突变类型，细胞对突变基因的敏感度，修饰基因和遗传背景，环境因素相关（三）基因表现度和外显度基因表现度外显度在突变体基因型个体中出现表型改变的比例。完全不完全没有症状，但可将疾病遗传给后代；隔代遗传。基因组印记对外显度的影响基因组印记(又称遗传印记)是指基因根据亲代的不同而有不同的表达。突变基因来自母系或父系，决定是否有表型外显度核基因突变诱发的遗传性疾病举例苯丙酮尿症（PKU）常染色体隐性遗传病高苯丙氨酸血症，认知发育和功能损害经典：苯丙氨酸羟化酶PAH编码基因突变（I型）非经典（2%）：四氢生物蝶呤BH4再生（II型）和合成（III型）所需酶基因突变核基因突变诱发的遗传性疾病举例苯丙酮尿症（PKU）尿液、汗液腐臭头发红黄色，皮肤白认知发育和功能损害高苯丙氨酸血症尿液、汗液腐臭头发红黄色，皮肤白认知发育和功能损害高苯丙氨酸苯丙酮尿症（PKU）苯丙酮尿症（PKU）环境因子影响基因型和表现型新生儿筛查，饮食控制可以阻断表型；患儿出生后3周内确诊并低苯丙氨酸饮食至其至少6岁，可避免神经功能损伤，智力发育可正常。出生后6个月开始控制，大部分患儿智力低下；女性PKU患者妊娠期若不进行饮食控制，产出婴儿90%智力低下。环境因子影响基因型和表现型新生儿筛查，饮食控制可以阻断表型；肿瘤遗传性乳腺癌遗传性结直肠癌肿瘤遗传性乳腺癌易感基因高风险度（≧5.0）：BRCA1，BRCA2，TP53，PTEN，STK11，CDH1；中等风险度（≧1.5，<5.0）：CHEK2，ATM，BRIP1，PALB2；全基因组扫描获得的易感基因，风险度较低（≧1.01，<1.5）：CASP8，FGFR2，MAP3K1，AKAP9，LSP1，TOX3….遗传性乳腺癌BRCA1，BRCA2抑癌基因参与细胞DNA损伤应答：与其他蛋白一起参与DNA双链断裂的修复BRCA1与TP53相互作用促进TP53活性，参与在DNA损伤后由P21介导的细胞周期听到参与转录调节、细胞周期调控和发育BRCA1，BRCA2遗传性结直肠癌伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）遗传性结直肠癌伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌家族性腺瘤样息肉病（FAP）常染色体显性遗传，APC基因突变MUTYH相关性息肉病（MAP）常染色体隐性遗传，MUTYH基因突变伴腺瘤样息肉的遗传性结直肠癌高风险度基因突变：APCFAP患者生殖细胞中APC基因：无义突变（30%）、移码突变（68%）、大缺失性突变（2%）APC基因位于5q21-q22，大基因，编码一个具有多种功能的大蛋白；支架蛋白，与多种蛋白结合，如Wnt通路成员β-连环蛋白（β-catenin）和轴蛋白（axin）APC功能丢失导致核-连环蛋白积聚，Wnt通路激活，促进肠道肿瘤发生。高风险度基因突变：APCMUTYH基因定位于染色体1p34.3-p32.1编码糖基化酶：A/G特异性腺嘌呤DNA糖基化酶参与细胞碱基切除修复，切除因氧化性DNA损伤形成的8-氧化鸟嘌呤而导致的误配的腺嘌呤MUTYH双等位基因突变携带者的结肠癌风险度在60岁左右几乎为100%MUTYH基因Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）基因缺陷：DNA错配修复的缺陷，错配修复关键基因失活导致二次打击：一个突变基因是遗传获得的（存在于生殖细胞中的突变），另一个是后来形成的（发生在肠道上皮中的体细胞突变）错配修复基因（MMR，mismatchrepair）Lynch综合征中缺陷基因：MSH2，MSH6，MLH1或PMS2Lynch综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）线粒体基因突变

与遗传病线粒体基因突变

与遗传病线粒体遗传病的遗传学特征异质性突变负荷阈值效应随机分配母系遗传线粒体遗传病的遗传学特征异质性异质性（heteroplasmy）胞质基因均质性（homoplasmy）：正常细胞中所有mtDNA的拷贝都是相同的。胞质基因异质性：由于mtDNA分子以多拷贝的形式存在，线粒体基因突变往往只涉及线粒体基因组的一部分。异质性（heteroplasmy）突变负荷（mutationload）突变的mtDNA占全体mtDNA的百分数阈值效应（thresholdeffect）突变mtDNA拷贝数或突变负荷超过一定水平而野生型mtDNA不足以代偿时疾病就得以表现，即表型的表达依存于异常mtDNA的阈值效应突变负荷（mutationload）有丝分裂性分离（mitoticsegregation）细胞有丝分裂时传递给子代细胞的线粒体是随机的，因此在子代细胞中，突变的mtDNA的比例有波动，因此表型有变化，这种现象称为有丝分裂性分离。有丝分裂性分离（mitoticsegregation）母系遗传mtDNA分子严格按照母系遗传方式进行，只有母本能将mtDNA分子传递给下一代，即通过女儿传播给后代受精过程中，精子线粒体被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解；若受精是卵子未能阻止精子中的mtDNA进入，由此形成的受精卵也会因发育异常而丢失母系遗传线粒体基因突变与遗传病突变类型：点突变和重排（缺失和重复）优势依赖线粒体能量产生的器官最易罹患眼：外眼肌麻痹，上睑下垂中枢神经：视神经萎缩，色素性视网膜病，感觉神经性耳聋，共济失调，卒中样发作，精神心理障碍，轴突性神经病变心脏：节律失常，肥大型心肌病线粒体基因突变与遗传病突变类型：点突变和重排（缺失和重复）染色体畸变与遗传病染色体畸变与遗传病染色体畸变：结构、数目结构异常染色体单体畸变染色体畸变：缺失、重复、倒位、插入、重排…数目改变多倍体非整倍体/异倍体：单体、三体、四体染色体畸变：结构、数目染色体结构异常染色体结构畸变(structuralaberrration)是染色体或染色单体断裂和重接而形成各种类型重组的结果。缺失(deletion)：染色体部分片段丢失，包括末端缺失和中间缺失。末端缺失是指染色体发生一次断裂后，无着丝粒的片段丢失，即染色体的长臂或短臂末端片段丢失。中间缺失是指染色体的长臂或短臂内发生两次断裂，两断裂点之间的片段丢失，然后，近侧断端与远侧端重接。倒位(inversion)：一条染色体两处断裂，中间片段作180°倒转后再与两断端相接，使其基因排列顺序被颠倒者称为倒位。如两个断裂发生在同一个臂上，则形成臂内倒位；若两个臂上各发生一次断裂，使倒位片段含有着丝粒，则形成臂间倒位。染色体结构异常染色体结构畸变(structuralaber易位(translocation)：从某个染色体断下的片段连接到另一染色体上叫易位。。重复(duplication)：同源染色体发生断裂后，其片段连接到另一条同源染色体上，或是由于同源染色体间的不等交换，结果一条同源染色体上部分片段重复了，而另一条同源染色体则相应缺失了。如果这种畸变发生于生殖细胞，由此产生的两种配子分别与正常配子结合，就形成某号染色体部分三体和部分单体的受精卵。易位(translocation)：从某个染色体断下的片段染色体数目改变非整倍体单体型(monosomy)：某号染色体减少了一条(2n-1)，细胞内染色体总数为45条。常见的有45，X；另外还有45，XX(XY)，―21；45，XX(XY)，―22。除了G组染色体单体型外，人类尚未发现其他单体型。如同一号染色体减少2条(2n-2)，即这对染色体不存在，则称为缺体型。人类缺体型还未见报道，意味着这样的胚胎根本不能存活。染色体数目改变非整倍体三体型(trisomy)：某号染色体增加了一条(2n+1)，细胞内染色体总数为47条。临床上，不论常染色体病还是性染色体病，均以三体型最为常见。例如，在常染色体病中，除第17号尚未有三体型的病例核型报道外，其余的常染色体均存在三体型，以13、18、和21三体型常见。性染色体三体型主要有XXX、XXY和XYY三种。多体型(polysomy)：某号染色体增加了两条或两条以上。主要见于性染色体异常，如四体型：48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY；五体型：49，XXXXX；49，XXXYY等。三体型(trisomy)：某号染色体增加了一条(2n+1)非整倍体来源染色体不分离第一次减数分裂，同源染色体不分离，不能平均分配到两个子细胞中去，形成一个细胞得到双份染色体，另一个细胞未得到该染色体，配子有一半是染色体n+1，一半则是染色体n-1，这种异常的配子受精后将会形成三体型和单体型的合子。第二次减数分裂发生二分体不分离，也会产生(n+1)和(n-1)的异常配子。现在巳知减数分裂时染色体不分离多发生在后期。染色体丢失有丝分裂过程中，纺锤体形成不完全或着丝粒受损，染色体在细胞有丝分裂后期移动滞留，没进入子细胞核，导致每一个子细胞及其后代都缺少一条染色体。非整倍体来源染色体不分离有丝分裂减数分裂有丝分裂减数分裂《病理生理学》课件：遗传与疾病非整倍体遗传病举例唐氏综合症（Downsyndrome）21三体综合症，先天愚型综合症染色体结构畸变：卵子在减数分裂时21号染色体不分离，形成异常卵子，患者核型为47,XX(XY),+21。发病率1/700，占智力迟钝儿的1/3；短头畸形，内眦赘皮，小耳，横向掌纹，肌力低下；50%先天性心脏病；发育迟缓、生长阻滞、免疫缺陷；对感染敏感度增加，阿尔茨海默病早期发病；母亲年龄过高（35岁以上）、过小（20岁以下）均是导致21-三体综合征发生的危险因素；孕期唐氏筛查非整倍体遗传病举例唐氏综合症（Downsyndrome）《病理生理学》课件：遗传与疾病染色体21可能存在唐氏综合症关键区段占染色体21很小一部分21q21-21q22.3基因异常高表达DAF1A，CBS，GART：DNA合成、修复COL6A1：心脏缺陷CRYA1：白内障DYRK1A：智力迟钝EST2：白血病，骨骼异常，胸腺较小，淋巴细胞异常IFNAR，SOD1：免疫系统染色体21可能存在唐氏综合症关键区段表观遗传机制

与遗传病表观遗传机制

与遗传病表观遗传学表观遗传学研究不伴有编码蛋白质基因的核苷酸序列改变所致基因表达水平的变化的现象。表观遗传的现象DNA甲基化（DNAmethylation）组蛋白修饰（histonemodification）基因组印记（genomicimpriting）X染色体失活（Xchr