MDR-TB耐多药结核病诊断与治疗课件

耐多药结核病诊断与治疗烟台市莱阳中心医院感染科耐多药结核病诊断与治疗烟台市莱阳中心医院感染科1主要内容概述诊断病人发现治疗策略药物分组治疗原则治疗方案疗效评价主要内容概述2概述

概述3

耐药疫情耐药→全球结核病疫情回升

耐药监测：新病人10.2%至少对一种抗结核药物耐药MDR-TB1.1%复治病人18.4%至少对一种抗结核药物耐药MDR-TB7.0%耐药疫情耐药→全球结核病疫情回升4耐药疫情全球每年新出现MDR-TB患者约30-60万，实际病人数可能已达100万。WHO估计，全球1/7结核病人在中国，1/4MDR-TB在我国。耐药疫情全球每年新出现MDR-TB患者约352000年全国流调合计(%)新病人(%)复治病人(%)耐药27.818.646.5MDR10.77.617.12000年全国流调合计新病人复治病人(%)耐药27.8186MDR-TB化学治疗现状治疗费用高毒副反应多治疗周期长治疗效果差病死率较高MDR-TB化学治疗现状治疗费用高7

解决办法DOTSDOTS-PlusDOTS-Plus+（NTP）解决办法DOTS8耐多药结核病诊断

耐多药结核病诊断9

定义

耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。耐多药结核病的治疗对于许多病人来说都是最后的选择，一旦治疗失败将会引起更大的公共卫生问题——XDR-TB。

定义耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼10

相关概念单耐药（monoresistance）：结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。多耐药（polyresistance）：结核杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药(不包括同时耐异烟肼、利福平)。相关概念单耐药（monoresistance）11相关概念严重耐多药（XDR）：结核杆菌①耐异烟肼、利福平——MDR②对任何氟喹诺酮类药物耐药③至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药即：MDR+一个氟喹诺酮类+一个二线注射剂XXDR：

结核杆菌对所有的抗结核药物耐药相关概念严重耐多药（XDR）：结核杆菌12耐多药结核病人确诊手段确诊MDR-TB的唯一手段：

痰培养和药物敏感试验（DST）耐多药结核病人确诊手段13病人发现

病人发现14原则通过有质量保证的药敏试验发现MDR－TB病人原则15

WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐多药病人，并对其中的80万进行治疗。WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐16耐多药结核病发现对象

资源充足地区目标人群所有结核病人资源有限地区目标人群高危人群耐多药结核病发现对象17耐药结核病高危人群复治失败和慢性结核病人，MDR比例＞80%与耐多药结核病接触者初治失败者在私人诊所抗结核治疗失败者耐药结核病高危人群复治失败和慢性结核病人，MDR比例＞8018耐药结核病高危人群短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者复发和返回MDR-TB爆发或高流行机构中的暴露者MDR-TB高流行地区的居民耐药结核病高危人群短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者19耐药结核病高危人群使用低质量抗结核药物在规划执行欠佳地区治疗者（特别是最近和/或频繁发生药物供应不足的地方）伴有吸收不良或急性传染性腹泻者某些地区的HIV感染者耐药结核病高危人群使用低质量抗结核药物20MDR-TB高危人群（WHO）复治失败者与耐多药结核病人密切接触者初治失败者MDR-TB高危人群（WHO）21相关概念初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查仍为阳性。复治失败：复治涂阳患者治疗到第5个月末或疗程结束时痰菌仍为阳性。相关概念初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程22相关概念密切接触者：与新登记的痰涂片阳性肺结核患者（包括初治和复治）直接接触的人员，包括患者的家庭成员、同事和同学等。慢性患者（WHO）：在复治方案治疗结束时痰涂片仍然阳性者。慢性患者（新指南）：经多次不规则治疗后痰菌仍阳性的肺结核患者或复治失败患者。相关概念密切接触者：与新登记的痰涂片阳性肺结核患23MDR-TB可疑者（新指南）所有的复治涂阳患者，尤其是复治失败者3月末痰菌仍阳性的初治患者与耐多药肺结核病患者密切接触的涂阳患者MDR-TB可疑者（新指南）24病例纳入条件确诊MDR-TB能够除外XDR-TB治疗依从性好项目地区常驻人口接受24个月DOT无严重合并症和并发症病例纳入条件确诊MDR-TB25治疗策略

治疗策略26

标准化治疗经验性治疗个体化治疗标准化治疗27标准化治疗治疗方案根据特定病人分类的有代表性的耐药监测资料，同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案。

标准化治疗28标准化治疗优点

治疗更多的病人治愈率可与个体化治疗相当实施相对简单药物购置简单容易培训不容易出现管理错误对高技术实验室依赖性低标准化治疗优点治疗更多的病人29经验性治疗治疗方案根据病人既往抗结核治疗史和有代表性的耐药监测资料进行设计，并根据随后获得的药敏试验结果进行调整。经验性治疗30经验性治疗经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的治疗非常关键，可以较早期对耐药结核病可疑者或确诊病人进行治疗，并在药敏结果得到后进行药物调整。经验性治疗经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的31个体化治疗治疗方案根据每个病人抗结核治疗史和药敏试验结果而确定。个体化治疗32个体化治疗对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏试验。避免使用已经耐药的、毒性大的、价格昂贵的药物。适用于二线抗结核药物耐药率高、很难找到适合所有病人的标准化治疗方案的地区。个体化治疗对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏33药物分组

药物分组34抗结核药物的组别口服一线抗生素HRZE注射用药物SMKMCMAMK喹诺酮类药物CPX环丙沙星

OFX氧氟沙星

LFX左氧氟沙星

MFX莫西沙星GFX加替沙星

口服抑菌二线抗生素疗效不确切的药物PAS对氨水杨酸钠

CS环丝氨酸

Eto乙硫异烟胺/Pto丙硫异烟胺未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)抗结核药物的组别口服一线抗生素H注射用药物SM喹诺酮类药物C35一线口服抗结核药物第一组：H、R、Z、E此组药物最有效、耐受性最好。只要实验室或临床提示有效就应使用。如果INH低浓度耐药，高浓度敏感，四种核心药物不应包括INH。一线口服抗结核药物第一组：H、R、Z、E36注射用抗结核药物第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素）从药物的有效性、不良反应和价格看，第二组药物应该使用于所有对其敏感或怀疑敏感的病人。如果菌株敏感，首选链霉素。卡那霉素及丁胺卡那霉素为第二选择。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，几乎100%交叉耐药。如果对以上药物耐药，使用卷曲霉素。注射用抗结核药物第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡37氟喹诺酮类药物

第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、Gfx（加替沙星）如果菌株敏感，应该使用第三组药物。喹诺酮类药物药效从高到低排序：莫西沙星=加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星=环丙沙星。氟喹诺酮类药物

第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星38口服抑菌二线抗结核药物第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（丙硫异烟胺）、Cs（环丝氨酸）、Trd（特立齐酮）、PAS、Th（氨硫脲）首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，因其成本较低且疗效确切。口服抑菌二线抗结核药物第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（39口服抑菌二线抗结核药物如果不考虑成本，应首选PAS。如果需要加用2种药物，通常使用环丝氨酸+乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或PAS。乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当4组内的药物全部需要加用时，才考虑将这两个药合用。口服抑菌二线抗结核药物40口服抑菌二线抗结核药物特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代环丝氨酸使用。氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV阳性病人中常见.氨硫脲与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺有交叉耐药，其抗结核活性相对较弱。口服抑菌二线抗结核药物特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代41疗效不确切的抗结核药物第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉维酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺）由于第五组药物效果不确切，WHO没有推荐常规用于耐多药结核病的治疗。但是当1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。疗效不确切的抗结核药物第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/C42MDR-TB治疗原则

MDR-TB治疗原则43

治疗方案建立在本国常用的药物、方案、耐药监测资料以及病人用药史基础上。药物选择方案应该包括至少4种确定有效、或几乎确定有效的药物。如果对某种药物的有效性不清楚，此药也可以包含在方案中，但治疗的成功不能依赖这种药物。

治疗方案44

用药方法药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类尽量每天给药，因为高的药物血清浓度可能达到更好的疗效。根据病人的耐受性，其他二线抗结核药物也可以每天使用一次，但是习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS每天分次服用。用药方法45

治疗阶段第一阶段注射期，包括5种药物，每天用药，持续时间至少6个月，或痰菌阴转后至少4月；第二阶段非注射期，包括4种药物，每周用药6次，时间为12～18个月。治疗阶段46

药物剂量根据体重而定注射剂至少使用6个月或痰菌阴转后至少4个月治疗疗程痰涂片和培养阴转后至少18个月药物剂量根据体重而定47

治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、观察和处理药物不良反应。及时发现并正确处理药物不良反应。若实验室质量可靠，尽量用药敏试验结果指导治疗。治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、48

尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。加强健康促进和与患者沟通，保障患者的治疗依从性。MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症49MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则

复治病人继续复治方案的治疗；完成复治方案后由地市专家小组确定给予经验治疗治疗3月末痰菌仍阳性的初治病人继续初治方案治疗；初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗耐多药结核病人密切接触者由专家小组讨论确定是否给予耐多药结核病方案治疗

MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则复治病人50治疗方案

治疗方案51方案设计应考虑的因素既往用药史药物敏感试验与耐药病人密切接触史当地耐药监测资料交叉耐药性耐受性与不良反应药物功效方案设计应考虑的因素既往用药史52标准化治疗方案全球基金项目6ZKmOfxPtoCs/18ZOfxPtoCs（吡嗪酰胺、卡那霉素、氧氟星沙、丙硫异烟胺、环丝氨酸）标准化治疗方案全球基金项目53药物剂量药物

体重<33kg33–50kg51–70kg>70kg

乙胺丁醇25mg/kg/日800–1200mg/日1200–1600mg/日1600–2000mg/日(100,400mg)吡嗪酰胺30–40mg/kg／日1000–1750mg／日1750–2000mg/日2000–2500mg/日(500mg)

链霉素(S)15–20mg/kg／日500–750mg／日1000mg／日1000mg／日(1g/瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日800–1000mg/日(200,300,400mg)药物剂量药物54药物剂量药物体重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg750–1000mg/日(250,500mg)乙硫异烟胺(Eto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

丙硫异烟胺(Pto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

环丝氨酸(Cs)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)对氨基水杨酸150mg/kg／日8g／日8g／日8g／日(PAS)(4g每袋)

药物剂量药物55给药方法Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、Pto每日用药3次。Pto应从小剂量（250mg）开始使用，3～5天后逐渐加大至足量（750mg）。链霉素使用前应皮试。给药方法Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、56

药物替代标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。药物的替代需经地市专家小组讨论确定。药物替代标准方案中的口服药物需替代时，在项目提57综合治疗手术治疗免疫治疗介入治疗综合治疗手术治疗58特殊人群MDR-TB治疗

特殊人群MDR-TB治疗59妊娠治疗时机与方案应在妊娠三个月后开始抗结核治疗，如果病情严重立即开始治疗。避免使用注射剂对胎儿听力有毒性，卷曲霉素同样可能有耳毒性的风险，但如果必须使用注射剂，卷曲霉素是一种选择。避免使用乙硫异烟胺加剧恶心呕吐；动物实验中有致畸作用。妊娠60

哺乳

及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好方法推荐使用婴儿配方奶粉替代母乳母亲和婴儿不应该被完全隔离。但是如果母亲是涂阳病人，最好由其他家庭成员照顾婴儿，直至母亲痰菌阴转。母亲和婴儿在一起时，应在通风良好的环境下或者室外。

哺乳

及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好61儿童氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国的现状，儿童使用氟喹诺酮应慎重。乙硫异烟胺、PAS和环丝氨酸用于儿童疗效很好，且儿童易耐受。应参考病人体重决定抗结核药物剂量。每月监测儿童病人的体重。除乙胺丁醇外，包括氟喹诺酮在内的所有药物剂量应为推荐范围的上限。儿童氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国62儿童二线抗结核药物剂量药物每日剂量（毫克/公斤体重）服用频率每日最大剂量链霉素20-40一天一次1g丁胺卡那霉素15-22.5一天一次1g卷曲霉素15-30一天一次1g氧氟沙星15-20一天两次800mg丙硫异烟胺15-20一天两次1g环丝氨酸10月20日一天一或两次1g对氨基水杨酸150一天二或三次12g儿童二线抗结核药物剂量药物每日剂量（毫克/公斤体重）服用频率63糖尿病合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。糖尿病会加重抗结核药物的不良反应，特别是肾功能不全和外周神经炎。严格控制血糖必要时加大口服降糖药物剂量。使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺可能会加大控制胰岛素水平的难度。密切监测肌酐和血清钾，在第一个月内每周一次，之后至少每月一次。糖尿病合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。64肾功能不全肾功能不全的病人使用二线抗结核药物应更加慎重，剂量和服药间隔应根据情况进行调整肾功能不全肾功能不全的病人使用二线抗结核药物应更加慎65肾功能不全病人抗结核药物剂量的调整药物是否改变肌酐清除率＜30ml/min或进行血液透析的病人推荐剂量和频率服药频率吡嗪酰胺改变25-35mg/kg/次，每周三次乙胺丁醇改变15-25mg/kg/次，每周三次氧氟沙星改变每次600-800mg，每周三次环丝氨酸改变250mg每天一次，或500mg/次，每周三次丙硫异烟胺不改变250-500mg/次，每天剂量对氨基水杨酸不改变4g/次，每天两次链霉素改变12-15mg/kg/次，每周两或三次卷曲霉素改变12-15mg/kg/次，每周两或三次丁胺卡那霉素改变12-15mg/kg/次，每周两或三次肾功能不全病人抗结核药物剂量的调整药物是否改变肌酐清除率＜366肝功能异常吡嗪酰胺是最具肝毒性的药物。乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和PAS也具有肝毒性。应用氟喹诺酮极少引起肝炎。肝功能异常吡嗪酰胺是最具肝毒性的药物。67肝功能异常如果病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒携带者、急性肝炎病史、过量饮酒），但没有临床症状，可以接受抗结核治疗，但这些病人出现抗结核药物肝毒性的可能性会更高。有些病人可推迟抗结核治疗，直至急性肝炎得以控制。肝功能异常如果病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒携带68肝功能异常慢性肝炎病人可以使用除吡嗪酰胺外的其他所有药物，但应密切监视肝酶变化。一旦出现明显的肝脏炎性反应，必须停用相应的药物。急性肝炎期间需要进行抗结核治疗的病人，联合应用四种无肝毒性的药物是最安全的办法。肝功能异常慢性肝炎病人可以使用除吡嗪酰胺外的其他所有69

惊厥首先确定惊厥是否被有效控制，以及病人是否正在服用抗惊厥药物。如果惊厥未被控制，在抗结核治疗前应该开始或调整抗惊厥药物。另外，如果存在诱发惊厥的因素，应立即纠正。处于惊厥活动期的病人，在药物治疗尚未有效控制的情况下，应避免使用环丝氨酸。如果环丝氨酸是治疗方案中的重要部分，则应调整抗惊厥方案，在能控制惊厥发作的情况下给与环丝氨酸。

惊厥首先确定惊厥是否被有效控制，以及病人是否正在服70精神异常耐多药结核病人中抑郁症和焦虑症的发病率很高，与疾病的迁延性和社会经济压力过大有关。对于精神病病人，在耐药结核病治疗开始前，由专科医生对其进行评估。在治疗开始或治疗期间诊断的精神疾病应给予详细记录。精神异常耐多药结核病人中抑郁症和焦虑症的发病率很高，与71精神异常环丝氨酸并非绝对禁忌，应权衡利弊。如使用环丝氨酸，应密切监测。提倡学科间合作，组织精神疾患应急体系，以应对精神病、自杀倾向及其他对病人自身或他人造成危险的紧急事件。精神异常环丝氨酸并非绝对禁忌，应权衡利弊。如使用环丝72药物成瘾使用依赖性药物不是抗结核治疗的禁忌，但应尽可能鼓励病人完全戒除酒精或其他成瘾药物。如果抗结核治疗因病人的药物成瘾而中断，应暂停抗结核治疗，直至有成功的治疗或手段能够保证病人的依从性。药物成瘾使用依赖性药物不是抗结核治疗的禁忌，但应尽可能73药物成瘾良好的DOT有助于药物成瘾的病人顺利完成治疗。对酒精或其他物质依赖的病人应用环丝氨酸时，出现不良反应的几率较高。但若环丝氨酸是治疗方案中的重要组成部分必须使用时，应密切监测不良反应，并对不良反应给予正确的治疗。药物成瘾良好的DOT有助于药物成瘾的病人顺利完成治疗。74疗效评价

疗效评价75项目病人疗效分类

治愈：符合下列条件之一者1、病人完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天。2、病人完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天，且不伴有临床症状的加重。完成治疗：病人完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），不符合治愈的标准。项目病人疗效分类治愈：符合下列条件之一者76项目病人疗效分类

死亡：在治疗过程中病人由于各种原因导致的死亡失败：符合下列条件之一者1、治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性2、治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性3、临床决定提前中止治疗者（如因严重不良反应）项目病人疗效分类死亡：在治疗过程中病人由于各种原因导致的死77项目病人疗效分类

丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上迁出：病人转诊到其他结防机构。迁出的病人在备注栏注明迁出的时间以及迁入机构拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人项目病人疗效分类丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上78治疗评价－－－－－－＋－－－－＋－＋－－－－＋－治愈失败治疗后12月治疗中止完成治疗－－－－失败失败治愈治疗评价－－－－－－＋－－－－＋－＋－－－－＋－治愈失79提示治疗失败的指标治疗8-10个月后，涂片和培养持续阳性胸片显示进展性的、广泛的双侧的肺部疾病，且没有外科指征出现高度耐药，并且没有其他的两种抗结核药物可用临床病情恶化，通常包括体重减轻、呼吸障碍

判断治疗失败并不需全部指标。当出现所有这些指标时，病人就不太可能被治愈。提示治疗失败的指标治疗8-10个月后，涂片和培养持续阳性80MDR-TB项目体会对结核病耐药的现状及危害要有更清醒的认识要明确现阶段对耐药结核病的分类促使有关人员进一步关注结核病实验室的建设推广使用WHO推荐的治疗MDR-TB的治疗方案MDR-TB项目体会81MDR-TB项目体会在结核病控制工作中要加强医防合作把NTP中先进的管理理念引入医院工作中，对所有患者实行全程系统管理，改变以往重治疗、轻管理的工作模式引发思考，如何阻止MDR-TB的产生MDR-TB项目体会在结核病控制工作中要加强医防合作82耐多药结核病诊断与治疗烟台市莱阳中心医院感染科耐多药结核病诊断与治疗烟台市莱阳中心医院感染科83主要内容概述诊断病人发现治疗策略药物分组治疗原则治疗方案疗效评价主要内容概述84概述

概述85

耐药疫情耐药→全球结核病疫情回升

耐药监测：新病人10.2%至少对一种抗结核药物耐药MDR-TB1.1%复治病人18.4%至少对一种抗结核药物耐药MDR-TB7.0%耐药疫情耐药→全球结核病疫情回升86耐药疫情全球每年新出现MDR-TB患者约30-60万，实际病人数可能已达100万。WHO估计，全球1/7结核病人在中国，1/4MDR-TB在我国。耐药疫情全球每年新出现MDR-TB患者约3872000年全国流调合计(%)新病人(%)复治病人(%)耐药27.818.646.5MDR10.77.617.12000年全国流调合计新病人复治病人(%)耐药27.81888MDR-TB化学治疗现状治疗费用高毒副反应多治疗周期长治疗效果差病死率较高MDR-TB化学治疗现状治疗费用高89

解决办法DOTSDOTS-PlusDOTS-Plus+（NTP）解决办法DOTS90耐多药结核病诊断

耐多药结核病诊断91

定义

耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。耐多药结核病的治疗对于许多病人来说都是最后的选择，一旦治疗失败将会引起更大的公共卫生问题——XDR-TB。

定义耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼92

相关概念单耐药（monoresistance）：结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。多耐药（polyresistance）：结核杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药(不包括同时耐异烟肼、利福平)。相关概念单耐药（monoresistance）93相关概念严重耐多药（XDR）：结核杆菌①耐异烟肼、利福平——MDR②对任何氟喹诺酮类药物耐药③至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药即：MDR+一个氟喹诺酮类+一个二线注射剂XXDR：

结核杆菌对所有的抗结核药物耐药相关概念严重耐多药（XDR）：结核杆菌94耐多药结核病人确诊手段确诊MDR-TB的唯一手段：

痰培养和药物敏感试验（DST）耐多药结核病人确诊手段95病人发现

病人发现96原则通过有质量保证的药敏试验发现MDR－TB病人原则97

WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐多药病人，并对其中的80万进行治疗。WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐98耐多药结核病发现对象

资源充足地区目标人群所有结核病人资源有限地区目标人群高危人群耐多药结核病发现对象99耐药结核病高危人群复治失败和慢性结核病人，MDR比例＞80%与耐多药结核病接触者初治失败者在私人诊所抗结核治疗失败者耐药结核病高危人群复治失败和慢性结核病人，MDR比例＞80100耐药结核病高危人群短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者复发和返回MDR-TB爆发或高流行机构中的暴露者MDR-TB高流行地区的居民耐药结核病高危人群短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者101耐药结核病高危人群使用低质量抗结核药物在规划执行欠佳地区治疗者（特别是最近和/或频繁发生药物供应不足的地方）伴有吸收不良或急性传染性腹泻者某些地区的HIV感染者耐药结核病高危人群使用低质量抗结核药物102MDR-TB高危人群（WHO）复治失败者与耐多药结核病人密切接触者初治失败者MDR-TB高危人群（WHO）103相关概念初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查仍为阳性。复治失败：复治涂阳患者治疗到第5个月末或疗程结束时痰菌仍为阳性。相关概念初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程104相关概念密切接触者：与新登记的痰涂片阳性肺结核患者（包括初治和复治）直接接触的人员，包括患者的家庭成员、同事和同学等。慢性患者（WHO）：在复治方案治疗结束时痰涂片仍然阳性者。慢性患者（新指南）：经多次不规则治疗后痰菌仍阳性的肺结核患者或复治失败患者。相关概念密切接触者：与新登记的痰涂片阳性肺结核患105MDR-TB可疑者（新指南）所有的复治涂阳患者，尤其是复治失败者3月末痰菌仍阳性的初治患者与耐多药肺结核病患者密切接触的涂阳患者MDR-TB可疑者（新指南）106病例纳入条件确诊MDR-TB能够除外XDR-TB治疗依从性好项目地区常驻人口接受24个月DOT无严重合并症和并发症病例纳入条件确诊MDR-TB107治疗策略

治疗策略108

标准化治疗经验性治疗个体化治疗标准化治疗109标准化治疗治疗方案根据特定病人分类的有代表性的耐药监测资料，同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案。

标准化治疗110标准化治疗优点

治疗更多的病人治愈率可与个体化治疗相当实施相对简单药物购置简单容易培训不容易出现管理错误对高技术实验室依赖性低标准化治疗优点治疗更多的病人111经验性治疗治疗方案根据病人既往抗结核治疗史和有代表性的耐药监测资料进行设计，并根据随后获得的药敏试验结果进行调整。经验性治疗112经验性治疗经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的治疗非常关键，可以较早期对耐药结核病可疑者或确诊病人进行治疗，并在药敏结果得到后进行药物调整。经验性治疗经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的113个体化治疗治疗方案根据每个病人抗结核治疗史和药敏试验结果而确定。个体化治疗114个体化治疗对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏试验。避免使用已经耐药的、毒性大的、价格昂贵的药物。适用于二线抗结核药物耐药率高、很难找到适合所有病人的标准化治疗方案的地区。个体化治疗对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏115药物分组

药物分组116抗结核药物的组别口服一线抗生素HRZE注射用药物SMKMCMAMK喹诺酮类药物CPX环丙沙星

OFX氧氟沙星

LFX左氧氟沙星

MFX莫西沙星GFX加替沙星

口服抑菌二线抗生素疗效不确切的药物PAS对氨水杨酸钠

CS环丝氨酸

Eto乙硫异烟胺/Pto丙硫异烟胺未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)抗结核药物的组别口服一线抗生素H注射用药物SM喹诺酮类药物C117一线口服抗结核药物第一组：H、R、Z、E此组药物最有效、耐受性最好。只要实验室或临床提示有效就应使用。如果INH低浓度耐药，高浓度敏感，四种核心药物不应包括INH。一线口服抗结核药物第一组：H、R、Z、E118注射用抗结核药物第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素）从药物的有效性、不良反应和价格看，第二组药物应该使用于所有对其敏感或怀疑敏感的病人。如果菌株敏感，首选链霉素。卡那霉素及丁胺卡那霉素为第二选择。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，几乎100%交叉耐药。如果对以上药物耐药，使用卷曲霉素。注射用抗结核药物第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡119氟喹诺酮类药物

第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、Gfx（加替沙星）如果菌株敏感，应该使用第三组药物。喹诺酮类药物药效从高到低排序：莫西沙星=加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星=环丙沙星。氟喹诺酮类药物

第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星120口服抑菌二线抗结核药物第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（丙硫异烟胺）、Cs（环丝氨酸）、Trd（特立齐酮）、PAS、Th（氨硫脲）首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，因其成本较低且疗效确切。口服抑菌二线抗结核药物第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（121口服抑菌二线抗结核药物如果不考虑成本，应首选PAS。如果需要加用2种药物，通常使用环丝氨酸+乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或PAS。乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当4组内的药物全部需要加用时，才考虑将这两个药合用。口服抑菌二线抗结核药物122口服抑菌二线抗结核药物特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代环丝氨酸使用。氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV阳性病人中常见.氨硫脲与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺有交叉耐药，其抗结核活性相对较弱。口服抑菌二线抗结核药物特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代123疗效不确切的抗结核药物第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉维酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺）由于第五组药物效果不确切，WHO没有推荐常规用于耐多药结核病的治疗。但是当1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。疗效不确切的抗结核药物第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/C124MDR-TB治疗原则

MDR-TB治疗原则125

治疗方案建立在本国常用的药物、方案、耐药监测资料以及病人用药史基础上。药物选择方案应该包括至少4种确定有效、或几乎确定有效的药物。如果对某种药物的有效性不清楚，此药也可以包含在方案中，但治疗的成功不能依赖这种药物。

治疗方案126

用药方法药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类尽量每天给药，因为高的药物血清浓度可能达到更好的疗效。根据病人的耐受性，其他二线抗结核药物也可以每天使用一次，但是习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS每天分次服用。用药方法127

治疗阶段第一阶段注射期，包括5种药物，每天用药，持续时间至少6个月，或痰菌阴转后至少4月；第二阶段非注射期，包括4种药物，每周用药6次，时间为12～18个月。治疗阶段128

药物剂量根据体重而定注射剂至少使用6个月或痰菌阴转后至少4个月治疗疗程痰涂片和培养阴转后至少18个月药物剂量根据体重而定129

治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、观察和处理药物不良反应。及时发现并正确处理药物不良反应。若实验室质量可靠，尽量用药敏试验结果指导治疗。治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、130

尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。加强健康促进和与患者沟通，保障患者的治疗依从性。MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症131MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则

复治病人继续复治方案的治疗；完成复治方案后由地市专家小组确定给予经验治疗治疗3月末痰菌仍阳性的初治病人继续初治方案治疗；初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗耐多药结核病人密切接触者由专家小组讨论确定是否给予耐多药结核病方案治疗

MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则复治病人132治疗方案

治疗方案133方案设计应考虑的因素既往用药史药物敏感试验与耐药病人密切接触史当地耐药监测资料交叉耐药性耐受性与不良反应药物功效方案设计应考虑的因素既往用药史134标准化治疗方案全球基金项目6ZKmOfxPtoCs/18ZOfxPtoCs（吡嗪酰胺、卡那霉素、氧氟星沙、丙硫异烟胺、环丝氨酸）标准化治疗方案全球基金项目135药物剂量药物

体重<33kg33–50kg51–70kg>70kg

乙胺丁醇25mg/kg/日800–1200mg/日1200–1600mg/日1600–2000mg/日(100,400mg)吡嗪酰胺30–40mg/kg／日1000–1750mg／日1750–2000mg/日2000–2500mg/日(500mg)

链霉素(S)15–20mg/kg／日500–750mg／日1000mg／日1000mg／日(1g/瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日800–1000mg/日(200,300,400mg)药物剂量药物136药物剂量药物体重

<33kg33–50kg51–70kg>70kg左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg750–1000mg/日(250,500mg)乙硫异烟胺(Eto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

丙硫异烟胺(Pto)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)

环丝氨酸(Cs)15–20mg/kg／日500mg／日750750–1000mg／日(250mg)对氨基水杨酸150mg/kg／日8g／日8g／日8g／日(PAS)(4g每袋)

药物剂量药物137给药方法Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、Pto每日用药3次。Pto应从小剂量（250mg）开始使用，3～5天后逐渐加大至足量（750mg）。链霉素使用前应皮试。给药方法Km、Ofx为每日用药1次；Z、CS、138

药物替代标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。药物的替代需经地市专家小组讨论确定。药物替代标准方案中的口服药物需替代时，在项目提139综合治疗手术治疗免疫治疗介入治疗综合治疗手术治疗140特殊人群MDR-TB治疗

特殊人群MDR-TB治疗141妊娠治疗时机与方案应在妊娠三个月后开始抗结核治疗，如果病情严重立即开始治疗。避免使用注射剂对胎儿听力有毒性，卷曲霉素同样可能有耳毒性的风险，但如果必须使用注射剂，卷曲霉素是一种选择。避免使用乙硫异烟胺加剧恶心呕吐；动物实验中有致畸作用。妊娠142

哺乳

及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好方法推荐使用婴儿配方奶粉替代母乳母亲和婴儿不应该被完全隔离。但是如果母亲是涂阳病人，最好由其他家庭成员照顾婴儿，直至母亲痰菌阴转。母亲和婴儿在一起时，应在通风良好的环境下或者室外。

哺乳

及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好143儿童氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国的现状，儿童使用氟喹诺酮应慎重。乙硫异烟胺、PAS和环丝氨酸用于儿童疗效很好，且儿童易耐受。应参考病人体重决定抗结核药物剂量。每月监测儿童病人的体重。除乙胺丁醇外，包括氟喹诺酮在内的所有药物剂量应为推荐范围的上限。儿童氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国144儿童二线抗结核药物剂量药物每日剂量（毫克/公斤体重）服用频率每日最大剂量链霉素20-40一天一次1g丁胺卡那霉素15-22.5一天一次1g卷曲霉素15-30一天一次1g氧氟沙星15-20一天两次800mg丙硫异烟胺15-20一天两次1g环丝氨酸10月20日一天一或两次1g对氨基水杨酸150一天二或三次12g儿童二线抗结核药物剂量药物每日剂量（毫克/公斤体重）服用频率145糖尿病合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。糖尿病会加重抗结核药物的不良反应，特别是肾功能不全和外周神经炎。严格控制血糖必要时加大口服降糖药物剂量。使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺可能会加大控制胰岛素水平的难度。密切监测肌酐和血清钾，在第一个月内每周一次，之后至少每月一次。糖尿病合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。146肾功能不全肾功能不全的病人使用二线抗结核药物应更加慎重，剂量和服药间隔应根据情况进行调整肾功能不全肾功能不全的病人使用二线抗结核药物应更加慎147肾功能不全病人抗结核药物剂量的调整药物是否改变肌酐清除率＜30ml/min或进行血液透析的病人推荐剂量和频率服药频率吡嗪酰胺改变25-35mg/kg/次，每周三次乙胺丁醇改变15-25mg/kg/次，每周三次氧氟沙星改变每次600-800mg，每周三次环丝氨酸改变250mg每天一次，或500mg/次，每周三次丙硫异烟胺不改变250-500mg/次，每天剂量对氨基水杨酸不改变4g/次，每天两次链霉素改变12-15mg/kg/次，每周两或三次卷曲霉素改变12-15mg/kg/次，每周两或三次丁胺卡那霉素改变12-15mg/kg/次，每周两或三次肾功能不全病人抗结核药物剂量的调整药物是否改变肌酐清除率＜3148肝功能异常吡嗪酰胺是最具肝毒性的药物。乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和PAS也具有肝毒性。应用氟喹诺酮极少引起肝炎。