盐酸帕洛诺司琼注射液详解演示文稿

盐酸帕洛诺司琼注射液详解演示文稿第一页，共二十七页。优选盐酸帕洛诺司琼注射液第二页，共二十七页。肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响轻微：不适感严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、 胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗第三页，共二十七页。CINVCompromisesQualityofDailyLife

Group1:n=166;Group2:n=30;Group3:n=157;Group4:n=332aGroup1vs.Group4,p=0.007;bGroup1vs.Group4,p=0.0001;cGroup3vs.Group4,p=0.0002;dGroup3vs.Group4,p=0.003;

eGroup1vs.Group4,p=0.0001;fGroup2vs.Group4,p=0.0005;gGroup3vs.Group4,p=0.002AdaptedfromOsobaDetalSupportCareCancer1997;5:307–313.Meanchangesinfunctionaldomainscoresofhealth-relatedqualityoflifeaftereightdaysofchemotherapyMeanchangeinscoreQualityofLife

DiminishedQualityofLife

ImprovedGroup1(nonauseaorvomiting)Group2(vomiting,nonausea)Group3(nausea,novomiting)Group4(nauseaandvomiting)–20–15–10–505101.9b–0.6–1.1c–8.4–2.6–0.6–0.5d–8.8e0.6f–1.1–7.4g–14.2–3.8a–5.7–8.7–0.8PhysicalEmotionalCognitiveSocialGlobalFunctionaldomain第四页，共二十七页。NeedforImprovedControlofCINV

1983 1996

1 Beingsick(vomiting) Feelingsick(nausea) 2 Feelingsick(nausea) Lossofhair 3 Lossofhair Beingsick(vomiting) 4 Thoughtofcomingfortreatment Constantlytired 5 Durationoftreatmentattheclinic Needforaninjection 6 Needtogetaneedle Constipation 7 Shortnessofbreat

Thoughtofcomingfortreatment 8 Constantlytired Affectsfamilyorpartner 9 Difficultysleeping Feelinglow,miserable(depression) 10 Affectsfamilyorpartner FeelinganxiousortenseMostdistressingadverseeffectsofchemotherapybeforeandduring

5-HT3receptorantagonisteraAdaptedfromdeBoer-DennertMetal

BrJCancer1997;76(8):1055–1061;CoatesAetal

EurJCancerClinOncol1983;19:203–208.第五页，共二十七页。CINV分类

急性呕吐化疗后24h内发生延迟性呕吐化疗后>24hor更长时间预期性呕吐曾有CINV经历，化疗前、中、后发生暴发性呕吐预防处理后发生难治性呕吐CINV预防、解救治疗失败第六页，共二十七页。关注三种药物十一月227这是卡铂、环磷酰胺、顺铂的呕吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现呕吐，这里需要特别注意，这三种药物易引起延迟性呕吐。第七页，共二十七页。5-HT3RA的作用机制迷走神经化疗第八页，共二十七页。5-HT3RA的分类第一代Ondansetron（枢复宁）-1984年开发，1991年批准上市Tropisetron-欧洲Granisetron-1988年开发，1991及1994年分别在英国及美国被批准上市

Dolasetron-1997年批准上市Ramosetron-日本及东亚地区第二代Palonosetron-2003年第九页，共二十七页。常用5-HT3R拮抗剂的结构与5HT相似的吲哚环

融合的三环结构RojasC,AnesthAnalg,2008;107:469–478.第十页，共二十七页。常用5-HT3R拮抗剂的特点消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-㏒[Ki]）用法分类

恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司琼7.3h7.610mg/日第一代托烷司琼8h/5mg/日第一代格拉司琼9h8.913mg/日第一代雷莫司琼6h/0.3mg/日第一代帕洛诺司琼40h10.450.25mg第二代第十一页，共二十七页。第一代5-HT3RA主要临床研究结果时间药物n致吐风险急性延迟性呕吐(%)恶心(%)呕吐(%)恶心(%)1996dolasetron403中高42.2///1998Ondansetron184高5843//Granisetron187高5135//2003dolasetron191中52.9/38.7322004ramosetron134高54574131.92006Ondansetron98中高//49.5/2006Ondansetron221高57/38.9/NEnglJMed1995;332:1-5.JClinOncol1996,14:2242-2249.SupportCareCancer,2004,2:58–63Anti-CancerDrugs2006,17:217–224AnnalsofOncology2006,17:1441-1449,Cancer2003;98:2473–82.*：呕吐有效率第十二页，共二十七页。第二代5-HT3RA

—帕洛诺司琼化学名：2一[1一氮杂双环(2．2．2)辛一3S一基]一2，3，3aS，4，5，6一六氢一1H一苯并[de]异喹啉一1一酮盐酸盐分子式为C19H24N2O·HCL分子量332.87属第二代高选择性5-HT3受体拮抗剂第十三页，共二十七页。III期临床帕洛诺司琼vs昂丹司琼用于中度致吐性化疗研究设计：III期随机，多中心，双盲，主动控制,分层,平行试验中度致吐性化疗n=563第1天:Palonosetron0.25mgIVPalonosetron0.75mgIVOndansetron32mgIV没有预防给予皮质类固醇病人14天后进行评估GrallaRetal.AnnOncol.2003;14:1570-1577.第十四页，共二十七页。PalonosetronvsOndansetron:

CINV完全控制率Palonosetron0.25mg(n=189)Palonosetron0.75mg(n=189)Ondansetron32mg(n=185)Time(hr)020406080100Acute:0-24(Day1)Delayed:24-120(Days2-5)Overall:0-120(Days1-5)CompleteResponse(%ofPatients)*81.073.568.6*74.164.655.1*69.358.750.3*97.5%CIsand2-sidedFisher’sexacttest(significancelevel=0.025)indicateadifferencebetweenpalonosetronandondansetron.Completeresponse(CR):noemesis,norescuemedication.GrallaRetal.AnnOncol.2003;14:1570-1577.

第十五页，共二十七页。治疗失败时间Time(h)1020030405060708090100024487296120PercentofPatientsPalonosetron0.25mg(n=223)Palonosetron0.75mg(n=223)Ondansetron32mg(n=221)P=NSforpalonosetron0.25mgor0.75mgvsondansetron.TimetoTreatmentFailure=timeto1stemeticepisodeoruseofrescuemedication.PALO-99-05HEC第十六页，共二十七页。III期临床帕洛诺司琼VS多拉司琼EisenbergP,Cancer，2003;98:2473–2482.第十七页，共二十七页。帕洛诺司琼（止若）预防肿瘤化疗性恶心呕吐的双盲双模拟、随机、阳性药平行对照的多中心临床试验双盲随机试验组=111帕洛诺司琼0.25mg对照组=112格拉司琼3mg1次用药7天观察第十八页，共二十七页。研究设计盐酸帕洛诺司琼注射液/空白模拟剂5ml空白模拟剂3ml/盐酸格拉司琼注射液生理盐水12ml20mlIv30秒以上化疗前半小时第7天解救治疗解救治疗标准：呕吐发作≥2次/日解救治疗方法：格拉司琼3mg地塞米松5mg第十九页，共二十七页。呕吐控制情况十一月2220P=0.0282P=0.0140P=0.1420急性呕吐CRR延迟性呕吐CCR0-7天呕吐控制情况第二十页，共二十七页。呕吐控制时间呕吐为化疗后小时，而对照组为化疗后0.5小时。两组化疗后呕吐控制时间(小时)中位值分别为168.00±112.00(平均)和168.00±140.00(平均)，其差异具有显著性(P=0.0377)，提示试验组呕吐控制时间较长。十一月2221最早呕吐时间(h)平均呕吐控制时间(h)试验组3.0121.78±64.87对照组0.5103.10±70.55第二十一页，共二十七页。两组病人用药后恶心程度的比较数据集组别程度平均分P0123合计FAS受试组49352071110.86±0.930.0198对照组35333771121.14±0.94PPS受试组46342071070.89±0.930.0474对照组32313361021.13±0.93第二十二页，共二十七页。5-HT3RA的疗效比较第二代相当或优于第一代呕吐全程控制