医疗药品生产验证实例分析

38/38药品生产验证(讲义)药品生产验证进展的里程抽样检验扩大（强化）抽样检验灭菌程序（周期性）验证药品生产全过程验证新药品开发研制验证药品生产验证的差不多线索验证的差不多要求定义：证明任何程产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；验证的三要素：⑴预定的标准；⑵文件化的证据；⑶良好重现性；验证的前提：必要的稳定性；验证的目的：为产品质量提供切实可靠的保证；减少报废、返工和用户投诉的次数；常见形式：⑴前验证；⑵同步验证；⑶回忆性验证；⑷再验证；一、设备/系统验证设备验证的要紧内容(安装确认与运行确认)设备验证的范围生产设备（依照不同的药品推断）实验室设备公用工程设施：水系统(自来水、纯化水、注射用水)空调系统(HVAC)工业气体（压缩空气系统、氮气等）真空系统蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽）输、配电系统等安装确认技术资料附件的完整情况：⑴设备图纸⑵合格证书⑶操作手册⑷备品备件清单⑸压力容器检定证⑹开箱验收记录⑺设备安装检查记录⑻安装图⑼工艺流程图⑽材质报告设备验证(安装确认与运行确认)报告报告中应具有：⑴确认过程的详细描述⑵确认结果的统计与分析⑶确认结论⑷验证后设备或系统出现变更和操纵的文件目的：设备或系统最初的验证已为变更的操纵奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施操纵;方法：当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，假如验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。二、典型设备验证实例(一)蒸汽灭菌机验证(湿热灭菌效果试验)蒸汽灭菌机系统流程图试验器材：标准温度计；热电偶(已校验)；多点温度记录仪；冰浴、油浴；U形管水银真空计；耐压软管(与真空计接口配)；生物指示剂_耐热标准菌：嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus）被灭菌物(玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等)；热分布试验：①试验方法：将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121℃,15分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。②推断标准：各测点温度均达到121℃，冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃（内控标准）为合格。热穿透试验(负荷试验)：①试验方法：待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分不进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。同时还应作最大与最小装载方式试验。②推断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH≥121℃(按冷点温差校正后的温度)，持续时刻30分钟以上，现在，应有Fo>8。灭菌程序的微生物挑战试验：①试验方法：将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分不放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。②标准：药典附录XIH“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找缘故，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件(温度、时刻)。三、生产工艺验证工艺验证与验证总体系统的关系工艺验证的过程工艺验证的要紧内容：①核心是工艺过程应保证产品质量；②建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性。要素：①所有前期验证都已完成；②各种生产工艺文件都已具备质量标准。取样打算：成品和中间操纵验证生产次数成品稳定性试验工艺验证应包含的差不多文件工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施的历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样打算：实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录批生产记录能满足工艺过程的正常运行可收集工艺过程相关的所有重要数据评审批生产记录中的以下内容：工艺过程与要求是否一致所有关键过程的文件记录关键数据如数量的计算等关于关键的工序要有足够的详细讲明，以保证工艺过程严格地重现比较典型的批记录差错：设定点的单一数据原材料的供应商及改变未通过确认正确的条件：所有的设定包括一个范围或同意的公差与要求是否一致关于供应商及原材料的质量标准，必须通过验证确认标准操作程序及培训记录的确认编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；确认与生产相关的人员均已得到培训假如操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序；假如可能，最好用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程；工艺流程的复核与确认：工艺流程复核与确认包括的内容：设备：仪表和操纵系统原材料和中间产品批生产记录和设备历史记录标准操作程序中间产品和成品的检验工艺验证的取样打算：关于取得的每一个样品，要确保有对该样品合适的分析方法；假如工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合我们了解工艺参数差异可能产生的阻碍，则须进行补充测试；工艺验证方案：仪表及校验清单标准操作程序设备及其验证状况检验方法验证状况批生产记录关键的工艺参数原材料的确认实验室测试结果性能确认结果汇总验证方案的执行情况和报告：按照确定的验证方案执行验证过程报告与IQ/OQ相同，在报告中确保关于每一个可能的工艺参数的相互阻碍所造成的结果进行讲明，关于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态。四、典型工艺验证实例验证方案例1：某抗生素片剂工艺验证1.验证预备：该产品生产所使用的设备及检验方法均已进行验证。2.验证方法及批次：按照同时进行验证的方法进行3批次。3.验证项目与内容：⑴原材料粉碎处理(粒度分布)：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方生产过程粉碎处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求同时稳定可靠。进而确定粒度分布可同意限度。A.样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分不于过程前、中、后分不取样100g，置于塑料取样瓶中并贴样品标签。B.检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。C.可同意限度：a.符合300mg片中间产品检验操纵标准的粒度要求。b.批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。c.原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5%。⑵原材料的混合：A.样品采集：物料在**容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，按照图示取样点分不取样30mg。B.检验项目：C.检验方法：－－－－D.可同意标准：单个检验结果：90－110％平均值：95％－105％相对标准偏差：小于等于6.0%。⑶附件：A.工艺处方及流程；B.设备验证结果确认；C.检验方法验证确认；D.计量校验结果确认。验证方案例2：设备的清洁验证设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。清洁验证需作3批。验证方案的关键点：1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）2、最难清洁部位和最难取样部位3、残留物同意限度和相应的检测方法（合格标准和检测方法）＊确定最难清洁的物质（参照物）药品一般由活性成份+辅料组成单组份产品：组份=参照物多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参照物＊确定最难清洁部位和取样点清洗的方法：手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。＊确定最难清洁部位和取样点清洗的方法：手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。＊确定合格标准（残留量限度）依照生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。标准通常由企业自己确定（见FDA资料）清洁合格标准。目前制药业普遍同意的限度标准：1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度－－10PPM(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；检测方法的灵敏度（10ppm）药品的生物活性（1/1000）检查的方便性及可行性。据报导，人员对光滑的表面目检能达到1~4μg/cm2的水平以浓度限度10mg/kg,即10ppm为限度的合格标准。营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准。采纳此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应通过适当循环回流。以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准一般治疗性药品，常以此为标准计算操纵标准。专门品种有专门要求，FDA及国家药监局没有具体规定。清洁标准中的微生物限度：实施验证时，非无菌产品生产企业还采纳以下微生物污染限度：表面样：≤50CFU/棉签水样：≤25CFU/ml（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区操纵要求，由企业从安全性及可行性动身去制订。取样方法：取样方法应依照设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定必要时可采纳几种不同的取样方法，使样品有更好的代表性。取样方法应是有用的、易培训的，否则清洁的状态难以监控。常见的取样方法：最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）擦拭法取样（如湿法制粒机）检验方法：检验方法关于分析物应有足够的专属性和灵敏度选择实验室最常使用的检验方法检验方法和取样方法必须通过验证合适的取样方法经验证的检验方法取样方法验证：通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。检验方法验证：专属性、灵敏度、检测限、周密度、线性范围、回收率试验一般要求线性范围应达到残留物限度的50％至150％；代表周密度的RSD≤10％检验方法：HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大同意残留量或每棉签最大同意残留量紫外分析法：如以淋洗水为空白作对比标准：紫外分析≤0.03abs波长范围：210～360nm.多种产品如何清洁：有多种后续产品时，最好采纳通用的清洁方法，以简化操作和治理，应考虑因素：最大共享面积（残留风险）后续产品的最小批量（残留风险）后续产品的最大日剂量（残留阻碍）活性成份日最小剂量（残留的阻碍）生物学活性限度-最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000概念表解计算残留量以10ppm作为残留物限度。下一个产品（B）每公斤中同意含上一产品（A）10mg，即10ppm，各产品按此标准计算，表达式如下：10mg×产品（B）每批的公斤数×25cm2取样面积/（在生产中，产品A和B与产品接触共用设备的面积）=μg/25cm2。假如收集清洗液检测时，可用下列公式计算：10×下一产品（B）批次公斤数×1/收集清洗液的ml数=μg/ml以日剂量的0.001为残留物限度假如收集淋洗液检测时，可按下列公式计算：[(0.001×前一品种A日最低剂量×下一品种B每批的生产数量)×1/（下一品种B每日的最高剂量）]×（1/收集清洗液的ml数）=μg/ml计算示例-A产品A：每片活性成份5mg，每次2片，每天至少2次。产品B：2000mg/片，每次1片，每天4次。每日剂量B中A的浓度为：5mgX2X2/(2000mgX1X4)=0.0025(mg/mg)即B产品每天最大用量时，含A的最小日剂量数，取0.001限度标准，将样品浓度转化为μg/g时，乘1000000得实际操纵标准2.5μg/g绝对量举例：A在B中的残留限度为2.5μg/gB的批量为200kgA在B中的同意的绝对含量为：2.5μg/gX200kg=500mg清洁验证方案的内容：1.概述阐述待验证的设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序取样方法分析方法4.确定残留参照物5.确定合格标准（限度）6.取样要求（取样点位置、编号、数量等）7.验证结果及综合评估8.监控及再验证五、洁净厂房确认一﹑总图布置(一)原则１.总体布置考虑小区规划；２.厂区内分生产﹑辅肋﹑行政治理﹑生活分区域，间距适当﹑布局合理；３.近期与远期规划相接合，留有进展余地；４.洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开﹑顺畅；５.厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化好，不露土;(二)布置实例二﹑洁净厂房与工艺平面布置(一)洁净工房差不多参数１.洁净工房尘粒来源及产尘量人体(700万个皮屑/人)﹑内装饰(墙面﹑天棚尘粒较少，地面为主)﹑设备产尘(设备运转)；２.尘粒操纵粒径的确定小于0.1μm的微粒，下降困难，大于5.0μm的微粒，易被过滤器清除。而0.5μm~5μm的微粒可直接达到肺细胞，沉淀后随血液送往全身。因此，粒径操纵在0.5μm~5μm可保证人体用药的安全性。3.室内人工气象环境参数(1)按生产工艺和GMP规范确定；(2)生产工艺对温湿度无专门要求时，以穿上洁净工作服不感到不舒服为宜；(3)室内应保持适当的新奇空气(气流组织﹑补偿排风和保持正压﹑人健康需要)；(4)工艺过程产生粉尘量大﹑有毒有害物质﹑易燃易爆物质工序房间与其他房间呈相对负压；(5)生产区域有恰当的照明；(6)室内噪声受控；(二)生产用房的设置原则(GMP-防止差错)(三)工艺生产用房合理确定柱网开间﹑依照生产流程，紧凑设置功能用房间，幸免工序往返迂回,人﹑物流交叉混杂。(1)防止人﹑物流交叉混杂的措施洁净走廊和污染走廊须分开；100级﹑万级区内不安排三班制生产，每天有足够时刻清洁消毒，更换品种至少应有６小时刻歇。易造成污染的物料﹑生产废弃物可设置专用出入口。人﹑物进出通道分不设置，传送路线尽量短。(2)尽量提高房间净化效果合理确定室内层高；不同洁净度房间，按洁净级不由高到低﹑由里及外布置；(3)洁净度相同房间，相对集中；(4)室内易产生污染的工序﹑设备安排至回﹑排风口附近；(5)不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲间﹑传递柜﹑门或双扉设备)工艺平面确认(DG)(GMP认证已通过的口服固体制剂例子)(四)生产辅助用房(1)拆包室：对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之外，靠近原辅料暂存室为宜(2)消毒液配制间：宜依照生产工艺设置在适当位置;(3)清洁工具室：宜依照生产工艺﹑生产规模﹑洁净分区分不设置；(4)维修保养室：机电﹑仪器设备的简易维修保养工作，可设置在洁净区外；(5)工衣洗涤室：洗涤﹑干燥室可靠近更衣室，洁净级不可低于生产区一个级不，整衣应由层流罩或较高级不的净化空气爱护；(6)秤量室：应靠近配料间﹑或套设于配料间，洁净级不与配料间相同；(7)空调机﹑冷冻机﹑空压机房：依照需要，可分可合，集中设置，于洁净区外。（五）人员与物料净化１.人员净化(1)人员净化内容雨具存放﹑换鞋﹑脱外衣(一更)﹑洗手消毒﹑穿洁净工衣﹑气闸等。洁净度按净化程序，可低于生产区级不，由外及里逐次提高至生产区级不；(2)人员净化用室面积应合理确定，一般2~4平方米/人；(3)人净设施洁净厂房入口应设净鞋设施(橙﹑台﹑柜)；洗手消毒间应设洗手盆﹑消毒设施和干手设施；设气闸或缓冲室，维持洁净区域内空气正压；(4)人净程序30万级以上洁净区域更衣程序洁净区域的更衣前预备工作：⑴认真地擦鞋（使用自动擦鞋机）

⑵或在毡布擦拭⑶打开更衣室的门⑷坐在隔离凳上；⑸穿上蓝色的没有接触过非洁净区域的鞋套；⑹人坐在隔离凳上滑动跨越到洁净区域；⑺穿上洁净工作服，闭合工作服(全部扣子、拉练等);⑻进入30万级以上洁净区域往常，在无光泽毡垫上轻擦一下；⑼更鞋⑽更衣⑾穿洁净工衣，专门的洁净室需穿隔离服；⑿戴洁净帽子；⒀戴洁净手套；⒁戴洁净口罩；２.物料净化(1)进入洁净区域的原辅料﹑包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包清洁室﹑包装材料清洁室﹑灭菌室及设施。(2)清洁室或灭菌室之间设置气闸室或传递窗(柜)；(3)生产过程中产生的废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗(柜)，宜单独没置废弃物传递装置。(六)洁净厂房的内装饰1.建筑材料与装修地面：(1)刚性地面：水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易擦洗清洁；(2)涂料地面：环氧自流坪，光滑、不易起尘、耐腐蚀可擦洗；(3)弹性地面：聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可擦洗，不耐紫外线长期照耀，不耐冲击；墙面：(1)砖墙＋涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆)(2)板材(彩钢板、其他材料板)天花板：(1)硬质(混凝土)；(2)软质(轻钢龙骨＋板抹灰、石膏板，彩钢板)；门窗：(1)门要能紧闭、平坦、简单，原则上朝洁净级不要求高或室内方向开启；(2)窗应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下倾斜，不积尘；(3)无菌室门窗不采纳木质材料；(4)传递窗(箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性好，易于清洁；附例：洁净地漏的清洁验证1.目的：通过对地漏内进行微生物检测的方法，确认使用的消毒剂对洁净厂房内设置的地漏清洗消毒效果。2.内容：(1)消毒剂①消毒剂的筛选(2)测试取样方法①滞留液取样法：将新配制的消毒液200ml，沿地漏壁均匀淋于盖板表面，消毒液滞留于地漏水封处，滞留24小时与48小时后，分不取样1ml送检。②纱布擦拭法：用灭菌过的纱布蘸少量灭菌工艺用水湿润，在地漏内表面规定面积上擦拭后，放入100ml面积生理盐水中备用。(3)测定方法：按2000版中国药典。①滞留液试样：取1ml滞留液注入培养皿，培养48小时，观看杂菌数量。②擦拭法：取小块灭菌纱布用灭菌水湿润后，擦拭地漏内表面，然后置于100ml灭菌生理盐水中摇匀、过滤，将滤膜移入培养皿内，37℃培养2天后，统计细菌数量。(4)可同意标准：10万级≤10cfu/cm2，1万级≤3cfu/cm2(5)测定数据汇总六、空调净化系统与验证1.验证的依据①不同药品生产对空气洁净度的要求(SDA98版GMP规范及其附则);②药品生产工艺条件对HVAC系统的专门要求;③待验证洁净厂房的工程设计参数;④无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件:区域内洁净度为100级；区域内空气流淌状态为单向流；相邻环境至少为1万级，邻室洁净度也至少为1万级，并与非洁净区空气保持正压关系。⑤药品的微生物检查要求;2.空气的洁净度按SDA98版GMP规范第十四条规定,将药品生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级不：洁净室(区)空气洁净度级不表欧共体97版洁净度等级标准小结：国际上GMP规范对洁净级不的特点：a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区(高风险区)有风速及气流组织要求c)对关键作业采纳双重安全措施B＋A级d)美国的标准最严－－关键区不超1CFU/m3我国GMP规范只有局部层流，没有B级标准，级不标准在概念上是清晰的。风管漏风检查：1.漏光试验：对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带爱护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观看到光线射出，讲明有比较严峻的漏风，应对风管进行修补后再查。合格标准：低压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过2处，且100m接缝平均不应大于16处。中压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m接缝平均不应大于8处为合格。漏光试验中发觉的条形漏光，应进行密封处理。2.漏风声音试验：本试验在漏风量测量之前进行。①将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装置的软管连接到被试风管上。②关闭进风挡板，启动风机。③逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持在700Pa为止。④注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声每个漏风点做出记号并进行修补。空调系统过滤器的验证：①HVAC系统空气过滤器的类型及性能②高效空气过滤器(HEAP)性能试验检漏试验方法：DOP和大气尘法(d=0.3μm,>3500个/升)扫描方法：探头移动速度v<5cm/s推断标准：η≥99.97%总检漏评价：过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧0.3μm和0.5μm粒径应分不达到3×10-4与1×10-4以下。累计修理面积大于总面积的5%时，过滤器应报废。单向流装置系统性能确认5.空气差压特不注意检查日常生产中空气差压治理①平面图中的空气差压关系(条件图)②相邻室间的空气差压测定时刻：空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定；测量仪器：精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计；③过滤器差压测定仪器：倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程0~1000Pa;方法：A.用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定部分的距离应是管道直径的二分之一。B.选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微差压计，其测量范围为0～1000Pa，分不测量运行中过滤器的上气流侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期观看其差压的变化。推断：A．高效过滤器（HEPA）上气流侧与下气流侧之差压大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。B．初效过滤器、中效过滤器、或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之差压，空气过滤终阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料，不管测量的数值如何，但当送风量下降至设计风量的下限时过滤器应清洗或更换。6.空气中悬浮粒子(洁净度)测定状态：①空态,室内无人员、设备(作为施工完成预确认)②静态,具备生产条件但无人员(固体、原料精烘包)③动态，实际生产状态(输液、冻干粉针等液体)仪器：凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。采样位置与采样点数距地0.8m采样漏斗、采样管与采样方向：漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为1.5~2m,采样方向正对气流方向。数据处理：C1+C2+...+Cn采样点平均含尘浓度A=N(粒/m3)A1+A2+...+An室内平均含尘浓度M=L(粒/m3)平均值均值为95%的置信度上限：UCL=M+t+SE(粒/m)推断原则：对100级仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均在标准内为合格。对低于100级，只需Ｍ与UCL任一合格就行。7.风速：仪器：热球风速仪,精度0.01m/s±3%,量程0~30m/s，集风筒。方法：用集风筒罩住送风口，测出风口平均风速；数据处理：取15分钟内测量的风速平均值，按不同位置记录测定值，计算平均风速。标准：①垂直单向流面风速v>0.35m/s，②水平单向流面风速v>0.45m/s，标准：仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可推断该装置达到100级。8.室内换气仪器：同风速方法：①风口法(现场测定，不在风管上打孔，不进技术夹层)②风管法(风管上打孔测定，适合总风量测定)③具体操作同风速计算：室内总风量：L=该室各风口平均风速(m/s)×室内风口截面积F(m2)×3600(m3/h);换气次数：N=L/房间体积V(m3)(次/时)；推断与调整：换气次数应符合设计要求(98版GMP规范无换气次数要求)，否则结合差压调整。9.洁净室空气流淌状态介绍10.气流流型测试进行气流流型测试的目的是确定在操纵区层流洁净空气系统爱护下，气流与机械设备的相互作用，选择和改善气流流型，使之产生最小的湍流和最大的清除能力。测试仪器：发烟器，风速仪，35mm照相机或摄像机检测方法：用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观看、记录（有条件的话能够拍摄）气流流型，并在测点布置的剖面图上标出流向。11.自净时刻测试进行自净时刻测试的目的是证明系统在受到来自内部的污染后恢复标准要求的洁净度的能力。测试仪器：发烟器，悬浮粒子计数器测试方法：按《洁净室自净时刻测试程序》进行测试。洁净室自净时刻的测定应在洁净室停止运行相当时刻，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。假如要求专门快测定，可用发烟器人工发烟。以大气尘浓度为基准时：先测出洁净室内浓度（N0）。立即开机运行，将悬浮粒子计数器的采样管放在工作区高度上，定时（如每0.5分钟）读数，直至浓度达最低限度（N）或符合相应洁净度级不的要求为止，这一段时刻即为实测自净时刻。以人工发烟（如发巴兰香烟）为基准时：应将发烟器放在离地面1.8m以上的室中心点，发烟1~2分钟即停止。1分钟后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度（N0），作为基准。立即开机运行并计时，定时（如每0.5分钟）读数，直至浓度达到最低限度（N）或符合相应洁净度级不的要求为止，以这一段时刻为实测自净时刻。由测得的开机前的原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度(N0)、室内达到稳定时的浓度(N)和实际换气次数(n)，查附图1得出计算自净时刻。实测自净时刻应不大于计算自净时刻得1.2倍。可同意标准：自净时刻应不超过2分钟，或符合相应标准规定的要求。将测试及评价结果记录于附件。12.温湿度测量位置：①空调机送回风温度②室内代表性点③室中心，④室内传感器处(与显示仪表比较)，⑤室内回风口处。仪器：通风干湿球温度计，自记式温湿度计。标准：符合GMP规范对具体工艺提出的温湿度要求。HVAC系统性能确认周期：通常HVAC系统可连续运行的3个星期，分为3个周期，每个周期7天。检测项目及检测频率HVAC系统性能确认项目及监测频率见下表。检测项目、检测方法、标准检测频率 悬浮粒子数 洁净区悬浮粒子数监测程序 应符合设计要求及相应级不洁净区标准规定的要求。生产操作前、生产操作过程中、操作结束清洁清场后各监测一次。空气中微生物数、洁净区微生物数监测程序生产操作前、生产操作过程中、操作结束清洁清场后各监测一次。 温湿度操纵、洁净区温湿度监测操纵程序 每日监测，每2小时读数记录1次，或由记录仪自动记录。 压差、洁净区压差监测操纵程序每日监测，每2小时读数记录1次。 若在连续运行的3个周期中，悬浮粒子数、空气中微生物数、压差操纵均符合设计要求及相应级不洁净区标准规定的要求，可判定系统通过性能确认。温湿度操纵的性能确认结果应以全年为一个周期，只有经历了季节变化，才能全面评价HVAC系统对洁净区内温度与相对湿度的操纵能力。异常情况处理程序HVAC系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、检测程序和质量标准进行操作和判定。出现个不项目不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：待系统稳定后，重新检测。必要时，分区分段进行对比检测，分析检测结果以确定不合格缘故。若属系统运行方面的缘故，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。13.空调净化(HVAC)系统的验证顺序：安装确认(IQ)：⑴.检查风量的偏风量⑵.风机空吹⑶.室内清扫⑷.初步调整系统风量⑸.安装中效过滤器⑹.安装高效过滤器⑺.高效过滤器泄漏检查⑻.DOP或POA试验运行确认(OQ)：⑼.系统试验⑽.调整送回风量⑾.调整室间差压⑿.调整温湿度⒀.测定室内洁净度数据测试：⒁.测定室内空气流淌状态⒂.测定室内差压⒃.测定室内换气流数⒄.测定室内温湿度⒅.测定室内微生物⒆.测定室内空气与热量的平衡洁净厂房的防空气倒灌措施：防倒灌是指洁净厂房在非生产时刻，净化系统停止运行时，洁净室失去正压，周围环境的脏空气会通过风道或其它建筑孔洞倒灌入室内。在审查厂房设计中，常会发觉以下几种情况：洁净室空气经风道、风机直接排至室外新、回风在AHU的初效段前混合洁净室有百叶窗与一般区相通万级洁净室传送带墙孔与一般区相通正确的气流方向和有效的压力监测手段回风应通过过滤，在回风总管上设回风过滤机组或在空调箱表冷段前加设中效过滤段。对产湿气、异味或有防爆要求房间应排风（如清洗，配料，铝塑包装、使用溶剂包衣等）。对专门药品（头孢、避孕药、激素、抗肿瘤等药品）要有专用、独立的空调和通风除尘系统。防止室外空气倒灌的措施七、制药用水系统与验证（一）水中需除去的物质水中的杂质包括：1.电解质：各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电导率为18.2兆欧.厘米（0.055µS/cm)；水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越小。2.溶解气体：水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量；3.有机物：有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC）和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中相对含量；4.悬浮颗粒：泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；5.微生物：包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。制药用水的种类：饮用水（符合环境卫生要求，无大肠杆菌，菌落数＜500CFU/ml；纯化水（既符合饮用水的要求，又符合药典指标要求;菌落数＜100CFU/ml＝注射用水（符合药典的要求，菌落数＜10CFU/100ml＝（二）.制药用水的要紧制备方法：（三）.典型的制药用水系统流程：纯化水系统注射用水系统注射用水配水系统的设计阻碍配水系统设计的因素：1.与用水的连续性有关；2.与系统压力有关；3.与用水点的温度有关（高温、低温）；4.与用水点的多少有关；5.与不同温度用水点的分布有关。（四）.制药用水系统微生物的操纵水系统微生物污染要紧缘故：①进料水（革兰氏阳性菌）②使用了没有过滤器爱护的排气口③使用了质量不完善的空气过滤器④被污染的出口处发生水的倒流⑤排气口堵塞等⑥配水系统内源性污染革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地。要紧采纳阻止微生物进入和生殖的方法和对系统进行清洗消毒，降低系统内毒素。水系统取样要求验证的取样点应具有代表性。取样频率应能足够保证系统处于操纵之中，能连续生产出合符质量的水，取样频率是在系统验证试验数据的基础上确定的。流淌水的样品只能讲明系统中悬浮微生物的浓度，实际上水中的微生物大都来自水底的微生物膜，微生物膜中的微生物可能持续地对系统造成污染，因此，浮游微生物数量能够指示系统污染水平，是水系统警戒水平的基础（浮游微生物数量较多时讲明系统已形成有微生物膜）。微生物检测方法：⑴饮用水：注皿培养法最小样重量1.0ml琼脂平面培养基时刻42～72小时，温度30～35℃。⑵纯化水：注皿培养法最小样重量1.0ml琼脂平面培养基时刻48～72小时，温度30～35℃。⑶注射用水：膜过滤法最小样重量100ml琼脂平面培养基时刻48～72小时，温度30～35℃。微生物操纵对配水系统的要求：用连续循环流淌的方式，使细菌和热原无法在系统中嵌入和滞留。配管无系统死角，不存留纯化水和注射用水，稳定水质。注射用水管系统要能用纯蒸汽灭菌。水在配水系统管道中连续不断地循环流淌，要求选用的水泵能在湍流（紊流,流速>2m/s）状态下工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成，系统部件和输送线路应保持倾斜并配有排放点，可使系统残余水排净。系统可进行消毒（定期或连续进行）。应水泵的位置往往是系统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。工艺用水泵应具有的能力：泵通常处在系统的最低点；45度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体(SIP)；可爱护性自身排放，但应注意死角；要求选用的水泵能在湍流（紊流,雷诺数Re＞2000，流速>2m/s）状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。水系统管壁表面质量的重要性：

①系统运行过程中的洁净能力

②微生物引起的表面截留

③抵抗腐蚀的能力

④移动金属杂质滞留（五）.制药用水系统安装及处理配管：纯化水及注射用水管线常用材料是PVC、304L、316L、321、PVDF，要紧是考虑其化学惰性好，清洁容易，适用于各种温度条件，注射用水（WFI）系统管线几乎仅采纳不锈钢材料，并要求管口熔接焊接或专门处理。配管系统的化学清洗与防腐蚀处理：－化学清洗可先用浓度为10%的Na3PO4在70℃下循环30分钟(去污）、2%浓度的硝酸在常温下循环30分钟（除锈），然后自来水冲洗，再用无盐水冲洗至进出口PH相等，并对系统进行清洗消毒，降低内毒素。最后用纯蒸汽121℃，30分钟灭菌后使用。－不锈钢管道的内壁纯化：酸洗钝化液采纳15%的化学纯的硝酸、84％的纯化水、1％的氢氟酸，在50℃～60℃温度下循环15分钟，在不锈钢的表面形成一个“氧化铬”工艺爱护层,再用无盐水再冲洗30分钟，检查系统进出口PH相等为合格。（六）.水系统的验证水系统在一定程度上是动态变化的，通常不太可靠。因此，水系统必须通过验证操纵和批准使用。验证目的是证明水处理系统能够连续供应所需数量和专门质量的水。水系统验证过程水系统的设计确认(DG)系统的安装确认（IQ）系统的运行确认（OQ）系统的生产确认（PQ）水系统设计验证(DQ)及验证项目分析实例水系统合格的标