肺癌骨、脑转移放疗及放射性肺损伤还有改进疗效空间

肺癌骨、脑转移放疗及放射性肺损伤——还有改进疗效的空间？大学华西医院(

，2014.10.11)须面对的问题NSCLC放疗骨转移复发性疼痛的再程放疗？多发脑转移需要 化的WBRT？放射性肺损伤低剂量辐射容积效应需要警惕？2肺癌骨转移——骨相关事件（SRE）3T.

Brodowicz,

et

al.

Annals

of

Oncology,

2012,

23:

2215Sun

JM,et

al.

Lung

Cancer

2007;

57:

229SRE：放疗（73.8%）脊髓

（12.2%）病理性骨折（13.1%）骨手术或高钙血症（0.9%）SRE2和SRE3丧失自主性病理性骨折风险评估4Shiying

Yu,

et

al.Chinese-German

J

Clin

Oncol,

2010,

9:1高危骨折：承重骨+溶骨性破坏+2/3骨径病灶骨转移放疗：选择性放疗放疗作用：缓解骨痛降低病理性骨折几率抑制病灶进展5放疗选择：脊柱转移股骨转移承重骨病灶骨转移放疗：ASTRO循证指南几个问题：单次vs.多次放疗？脊柱转移的SBRT？再程放疗问题？Stephen

Luta,

et

al.

Int.

J.

Radiation

OncologyBiol.

Phys.

2011,

679:

965单次vs.多次放疗：前瞻性III期研究作者病例数分割方案疼痛缓解率（%）CR（%）再治率（%）BPTWP(1999)7758Gy/1F20Gy/5F或30Gy/10F787857582310Foro(2008)1308Gy/1F30Gy/10F75861513282Kaasa(2006)3768Gy/1F30Gy/10F相同NR154Nielen(1998)2418Gy/1F20Gy/4F627115152112Ross(2005)2728Gy/1F20Gy/5F536126272924Sande(2009)1888Gy/1F30Gy/10FPRPRPRPR275Steenland(1999)11718Gy/1F24Gy/6F726937332577Stephen

Luta,

et

al.

Int.

J.

Radiation

Oncology

Biol.

Phys.

2011,

79:

965De

Ruysscher,

Dirk,

13th

WCLC,

Abs.

M22.5Chow

E,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2007,

25:

1423单次vs.多次放疗：结局8分割方案病例再治率病理性骨折率脊髓率8

Gy/

1F124021.5%3

%1.9

%20

Gy/5F或30Gy/10F12367.4%1.6

%1.4

%p值<0.000040.030.30单次vs.多次放疗？Guideline

statement

(2011)Fractionated

RT

courses

have

been

associated

with

an

8%

repeat

treatmentrate

to

the

same

anatomic

site

because

of

recurrent

pain

vs.

20%

afterasingle

fraction;

however,

the

single

fraction

treatment

approach

optimizespatient

and

caregiver

convenience建议：单次

止痛放疗

8Gy/1F

?Aileen

B.

Chen,

et

al.

J

Clin

Oncol,

2013,

31:558Stephen

Luta,

et

al.

Int.

J.

Radiation

OncologyBiol.

Phys.

2011,

979:

965放疗剂量与分次（

CanCORS研究）2003-2005年1,574肺癌病例2013.2

JCO大多数采用多次分割20-30Gy6-10次LQ模型计算10BED（放疗方案）晚反应组织（/=3Gy）8

Gy/1F29.4

Gy30

Gy/10F60

GyBED=ND（1+d/

/

）在疼痛缓解率和CR相似情况下，正常组织受量值得关注。止痛RT，BEDm=2

BEDs再程止痛RT？椎体止痛RT（x）？非危及 部位（股骨）等止痛RT（）？解读再程放疗率：单次RT为多次RT的3倍脊椎骨转移SBRT放疗：ASTRO建议11脊椎骨转移再程放疗问题12ASTRO循证指南再程 外照射可以获得止痛疗效具体剂量、分割方式尚无定论须充分考虑脊髓BED累计受量，评估放射性脊髓炎风险这类患者参加临床研究脊椎骨转移放疗后复发性疼痛，患者何时可以接受再程放疗？小结：高危骨折患者，放疗及早介入有助于规避病理性骨折或脊髓 而导致患者生活质量严重下降。基于患者治疗便利性，单次 止痛放疗（8Gy/1F）是一个治疗选项。

再程外放疗对脊椎骨痛复发可以获得良好止痛效果。推荐进行临床试验。脊椎骨转移SBRT放疗：影像学（MRI）、患者一般情况、脊椎病灶活检确诊和既往治疗（放疗<45Gy，手术情况）。13T.

Brodowicz,

et

al.

Annals

of

Oncology,

2012,

23:

221514须面对的问题NSCLC放疗骨转移复发性疼痛的再程放疗？多发脑转移需要 化的WBRT？放射性肺损伤低剂量辐射容积效应需要警惕？NSCLC脑转移（BM）WBRT时机现实：放疗科医师——即期WBRT：70%为多发BM内科医师——视症状而请会诊WBRT：药物治疗有效临床观察——8%-14%无症状性BMBarnholtz-Sloan,

J.S.

J

Clin

Oncol,

2004Langer

CJ,

et

al.

J

Clin

Oncol2005.Zabel

A,

et

al.

Lung

Cance1r

25004EKhan,

et

al.

TheBJR,2012多发BM治疗的争议焦点WBRT导致患者认知功能 和生活质量下降分子靶向药物的疗效，推迟WBRT可行化疗联合WBRT，无症状BM可延迟进行BM预后指标：*RPA与**GPA分级应考虑修订*Corey

J.

Langer,

JCO,

2005**Gaspar

L,et

al,

Int

Radiat

Oncol

Biol

Phy1s,62007关于WBRTWBRT是多发BM治疗的标准WBRT也是一个

治疗MST=4月（3-6）1年生存率10-15%WBRT的亚临床病灶杀灭效应17辅助WBRT：没有提高总生存18III期研究S或SRS+WBRT研究者（年）WBRT（N）对照观察（N）HR（95%

CI）Patc(JAMA,

1998)49460.91(0.59,1.41)Aoyama(JAMA,

2006)65671.00(0.69,1.45)Roos(Radiother

Oncol,

2006)1091.01(0.36,2.80)Chang(Lancet

Oncol

,

2009)PCI28302.46(1.34,4.52)Kocher(JClin

Oncol

,2011)1801790.98(0.77,1.24)合计（95%

CI）3323311.11(0.83,1.48）风险增加11%YuSoon,

et

al.

2012

ASCO201619结论WBRT降低了1年颅内疾病进展率：从73%-76%降低至22%-47%WBRT没有提高OS

(p=0.47)和PFS

(p=0.14)WBRT没有提高各个亚组OSWBRT对认知功能，生活质量和神经毒性产生一定的影响YuSoon,

et

al.

2012

ASCO2016第一个III期随机对照研究（N=58）：SRS+WBRT

v.s.SRS主要终点：疗后4个月言语学习能力（测验：opkins

VerbalLearning

Test–Revised，HVLT-R)结果：1年CNS无复发率，SRS+WBRT：73%，SRS：27%（p=0·0003）SRS+WBRT导致4个月时

与学习力的显著下降。辅助性WBRT对认知功能的影响Eric

L

Chang，et

al,

Lancet

Oncol

200920•21预防性WBRT（PCI）对认知功能影响RTOG

0214：III期随机(N=356)，PCI：30Gy/15f/3wks神经功能量表：MMSE、ADLS、HVLT生活质量量表：EORTC-QLQC30、EORTC-QLQBN20结论：PCI能够降低脑转移发生率，但不能提高OS及DFS*PCI组患者，即期 （p=0.03）和1年 力（p=0.008）明显下降*Elizabeth

M.

Gore.

Et

al.

JCO.

2011Alexander

Sun，et

al,

JCO,

201122回顾性分析NSCLC合并多发脑转移N=29WBRT病灶同步推量（SIB）SIB使用IG-IMRT技术疗效毒性WBRT+IMRT：神经认知的损害23WBRT：神经认知损害认识影像改变：脑白质病认知和行为能力改变：丧失、言语不明、行动迟缓CTC

AE

3.0例数（%）1级脑白质病17（58.6%）2级脑白质病8（27.6%）6（20.7%）1级认知4（13.8%）2级认知4（13.8%）3级认知1、2年颅内控制率：62.9%、42.5%2年颅内PFS和OS：10.3%、13.8%65岁女性患者行WBRT+IG-IMRT2年后出现严重的脑萎缩及脑白质病变.A、B放疗前；C、D放疗2年后T1像；E、F放疗2年后T2像研究N治疗RR(%)中位PFSi(月)中位OS(月)Porta,

201117厄洛替尼14(82)11.712.9Grommes,20119厄洛替尼*6(67)2.712.0Wu,

201248厄洛替尼28(58)10.318.9Park,201228替尼/厄洛替尼23(83)6.615.9T.

Iuchia,

201341替尼(87.8)14.521.9Porta

R,

et

al.

Eur

Respir

J2011GrommesC,

et

al.

Neuro

Oncol

2011.Wu

YL,

et

.al.

Ann

Oncol2012Park

SJ,

et

al.

Lung

Cancer

202124;T.Iuchia.

Et

al,Lung

Cancer,

2013TKI治疗脑转移： 突变人群亚裔人群NSCLC脑转移灶EGFR突变率：44%-63%WBRT+CT顺序：III期随机试验法国GFPC

95-1研究，入组171例NSCLC脑转移患者化疗（NP）+同步WBRT——早期放疗化疗（NP）2周期后+WBRT——延迟放疗结论：早期或延迟WBRT，对患者生存无影响Robinet,G

,

et

al.

Annals

of

Oncology,

2001

25PFSOSmPFS(颅内）延迟RT：13周早期RT：11周mPFS(颅内）延迟RT：24周早期RT：21周小结：初诊NSCLC多发脑转移处理26M: 欢迎TKIEGFR突变(+)突变(-)有症状无症状TKI

即期WBRT

TKI+延期WBRT+或SRSW:TKI有症状无症状化疗(AP？)+即期WBRT化疗(AP？)+延期WBRT+或SRSEGFR突变(？)争取明确EGFR状态TKI：二、三线化疗后WBRT同期或PD后?联合抗血管治疗？*有待III期研究证实（CTONG）WBRT未明显增加脑脊液药物浓度（ICOME）：Lin

Zhou,2014ASCO,Abs.

8110,Poster新的25-40%患者治疗过程中脑转移可能发生在：药物（TKI、化疗）治疗耐药后WBRT+TKI治疗耐药后WBRT治疗后SRS治疗后27WBRT再程放疗临床研究首程WBRT30Gy，再程20Gy-30Gy症状缓解率27%-80%，再程放疗后生存期：2月-5.2月急性反应：52%-71%（轻-中度）晚期反应：脑萎缩74%、认知 32%、脑坏死37.5%预后因素：KPS/PS、有无颅外病灶、首程放疗疗效再程WBRT需谨慎——治疗空间有限28Kurup(1980)，Hazuka(1988)，Cooper(1990)，Wong(1996)Abdel-Wahab（1997），Sadikov(2007)，

(2012)，Akiba(2012)S或SRS：治疗大病灶，旷置微小病灶换药治疗：新一代TKI或Pem化疗BSC：激素+脱水剂29小结：WBRT后复发性BM处理方法须面对的问题NSCLC放疗骨转移复发性疼痛的再程放疗？多发脑转移需要 化的WBRT？放射性肺损伤低剂量辐射容积效应需要警惕？30放射性肺损伤（

RILI

）的主要因素患者因素：

、 、吸烟史、肺功、化疗等肿瘤因素：部位、分期、肿瘤绝对与相对体积治疗因素：正常肺受照剂量体积占全肺体积的百分比（DVH参数）,如V20,V30,

V13,V5,…；MLD症状性RILI：CTCAE

G2——放射性

（RP）和肺纤维化（RF）NSCLC同时化放疗（3D-RT与IMRT，837例）RILI——G2和G5：

29.8%和1.9%Palma.DA,

et

al.

Int

J

Radiat

Oncol

Biol

Phys.

2013;

85(2):

444

31难以 的RILI？32关注动态调强弧形RTDVH参数V5、V10太多的RILI

因素=

没有RILI 因素？肺癌新技术放疗：增高RP？33螺旋断层放疗(HT)（Helical

Tomotherapy）容积调强弧形放疗(WAMT)(Volumetric

Modulated

Arc

Therapy)动态调强弧形放疗：应用于晚期NSCLC临床资料分析：关注新技术使用2011.1-2012.4，WMAT治疗NSCLC23例，按RP分级标准：CTC

≥2与4：56.5%（13/23）和21.7%（5/23）5例发生时间：放疗结束后0-2月（中位时间1月）34等，未 资料，华西医院，2014较早的个案

：

，20093555岁

，胆管癌T9转移，H-Tomotherapy放疗30Gy/10F/2wks4周后发生RP（CTC-G4）转入ICU提醒：HT放疗虽然高度适型靶区，但要警惕靶区外低剂量与远隔组织剂量效应（旁观者效应）Pei-Wei

Shueng,

et

al.

Radiation

Oncology

2009,

4:71：H-Tomotherapy

RT放射性 （RP），CTC

≥G2：13%

(Adkison.

JB,

Technol

Cancer

Res

Treat.

2008)20%

(Park.HJ,

AJR.

2009

）67.0%

(Youngkyong

Kim,

Cancer

Res

Treat.

2013)18.9

%

(11%,

G5)，

(Song

CH,

Int

J

Radiat

On