2022ESMO 肺癌治疗进展 早期免疫

2022ESMO肺癌进展

早期免疫部分Non-Promotional-Tecentriq-2022.09.M-CN-00004346ValidUntil2024.09阿替利珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2022-03-16贝伐珠单抗注射液说明书，上海罗氏制药有限公司2022-04-22声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。阿替利珠单抗在中国的适应症为：小细胞肺癌：本品与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。肝细胞癌：本品联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。早期非小细胞肺癌：阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA*期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。*国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统第7版转移性非小细胞肺癌：本品用于经国家药品监督管理局批准的检测方法评估为≥50%肿瘤细胞PD-L1染色阳性（TC≥50%）或肿瘤浸润PD-L1阳性免疫细胞（IC）覆盖≥10%的肿瘤面积（IC≥10%）的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。该适应症是基于IMpower110临床研究中PD-L1高表达受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于ML42606试验证实本品在中国人群的临床获益（见【临床试验】）。本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。贝伐珠单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌：贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌：贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合联合以铂类为基础的化疗以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者癌患者的一线治疗。的一线治疗。复发性胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。肝细胞癌：本品联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗。宫颈癌：贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。Tiragolumab尚未在中国获批目录3新辅助治疗LBA37-一项术前纳武利尤单抗联合relatlimab或纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者的随机II期研究：NEOpredict-Lung950O-伊匹木单抗联合纳武利尤单抗以及放化疗后手术治疗可切除及临界可切除的肺癌患者，INCREASE试验LBA50-CheckMate816研究中纳武利尤单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌患者的病理学特征和疗效结局分析932MO-纳武利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗可切除NSCLC：CheckMate816研究中健康相关生活质量（HRQoL）的结果929MO-Durvalumab单药（PD-L1抑制剂）或联合Oleclumab(CD73抑制剂）或Monalizumab(NKG2A抑制剂）或Danvatirsen(STAT3抑制剂）新辅助治疗早期可切除NSCLC患者：NeoCOAST研究中药效学和ctDNA动力学的分析970TIP-SKYSCRAPER-05：阿替利珠单抗与Tiragolumab联合或不联合化疗用于局晚期可切除II-IIIBNSCLC患者的II期研究辅助治疗973MO-帕博利珠单抗和安慰剂在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中PD-L1的表达及结局：PEARLS/KEYNOTE-091亚组分析LBA49-CANOPY-A：canakinumab用于完全切除的非小细胞肺癌患者辅助治疗的III期研究LBA37-一项术前纳武利尤单抗联合relatlimab或纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者的随机II期研究：NEOpredict-LungLBA37-Arandomizedphasellstudyofpreoperativenivolumabplusrelatlimabornivolumabinpatientswithresectablenon-small-celllungcancerMartinSchuler,KristofCuppens,TillPloenes,MichelVanbockrijck,MarcelWiesweg,KaidDarwiche,AlexanderSchramm,BrigitteMaes,BalazsHegedus,Hans-UlrichSchildhaus,HubertusHautzel,DirkTheegarten,PaulBaas,KoenHartemink,BertDuPont,andClemensAignerMartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37研究背景免疫检查点抑制剂用于术前治疗：靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的单克隆抗体已在转移性、辅助和新辅助非小细胞肺癌患者中表现出临床活性仍有许多患者不能获得持久的治疗获益，且除PD-L1外，无其他预测性生物标志物术前免疫检查点抑制剂治疗为已充分确立的临床安全性特征新型药物和联合治疗的早期应答评估和相关生物标志物研究提供了一个窗口MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37背景及研究设计

NEOpredict-Lung(NCT04205552)在可切除的NSCLC患者中探索纳武利尤单抗和已在转移性黑色素瘤中确定疗效的、靶向于LAG-3的单克隆抗体relatlimab联合用于术前治疗的可行性、安全性和早期疗效的随机II期研究纳武利尤单抗单药治疗组作为对照组主要研究终点：43天内进行根治性手术的可行性（连续评估）次要终点（选定）：放射学和组织病理学缓解率、12个月时的DFS和OS、安全性、R0切除率MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37研究设计

NEOpredict-Lung(NCT04205552)关键入组标准：组织学确认的NSCLCIB,II-IIIA期（UICC第八版分期）多学科肺癌委员会确认可根治性切除足够的器官功能R纳武利尤单抗240mg纳武利尤单抗240mg纳武利尤单抗240mg纳武利尤单抗240mgRelatlimab80mgRelatlimab80mgd1N=30N=30d15≤d43手术标准辅助治疗Martinetal.ESMO2022LBA37患者特征和分布纳武利尤单抗纳武利尤单抗/Relatlimabn(女性，男性)30（15，15）30（13，17）年龄（中位，范围）64（43-77）岁65（43-81）岁组织学腺癌鳞癌腺鳞癌其ICC分期（第八版）IBIIAIIBIIIAIIIB9611311011630PD-L1表达（TPS）<1%1-49%≥50%614108157MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37治疗相关不良反应纳武利尤单抗纳武利尤单抗/Relatlimab所有级别3级及以上所有级别3级及以上贫血2（7%）---房颤1（3%）1（3%）--甲亢5（17%）1（3%）4（13%）-甲低2（7%）-3（10%）-胃肠道1（3%）-2（7%）-肝脏1（3%）1（3%）1（3%）1（3%）蛋白尿1（3%）---肺炎--2（7%）-寒颤/发烧2（7%）---皮疹1（3%）---NCICTCAE第五版MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37主要及次要终点纳武利尤单抗纳武利尤单抗/Relatlimab主要终点可行性（43天内手术）100%100%次要终点ORR（RECIST1.1）ORR（RECIST1.0）*完全/主要病例缓解**12个月DFS率12个月OS率R0切除率**10%38%27%92%（70-98%）92%（70-98%）100%27%38%30%91%（66-98%）100%97%*探索性终点：一家中心（31例患者）进行了术前FDG-PETCT检测**可评估患者（2例患者在手术时检测到胸膜癌）MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37OS和DFS中位随访时间5.68个月MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37放射学和代谢应答术前分期：cT3cN0M0RECIST:部分缓解术后分期：ypT1aypN0M0R0病理缓解：30%存活肿瘤细胞术前分期：cT3cN0M0RECIST:疾病进展术后分期：ypT3ypN0M0R0病理缓解：80%存活肿瘤细胞MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37组织病理学缓解MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37切除肺癌中有存活肿瘤细胞≤50%的患者外周血效应T细胞增加MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37总结和结论

NEOpredict-Lung对于可切除的NSCLC患者，在术前给予两个疗程(q14d)纳武利尤单抗(240mg)和relatlimab(80mg)两种免疫检查点抑制剂联合治疗是安全性良好和可行的纳武利尤单抗/relatlimab联合治疗显示了初步有效性正在进行的综合相关研究和生物标志物分析对方案进行了修订，以探索更高剂量的relatlimab，以增加LAG-3靶点结合率MartinSchuler,etal.ESMO2022,LBA37950O-伊匹木单抗联合纳武利尤单抗以及放化疗后手术治疗可切除及临界可切除的肺癌患者，INCREASE试验950O-Ipilimumabplusnivolumabandchemoradiotherapyfollowedbysurgeryinpatientswithresectableandborderlineresectablelungcancer,theINCREASEtrialI.Bahce,C.Dickhoff,F.L.Schneiders,J.Veltman,D.Heineman,S.Hashemi,M.F.Fransen,A.Vrijimoet,I.Houda,E.Ulas,P.vandeVent,N.Bouwhuis,L.Meiiboom,D.Oprea-Lager,J.Garcia-Vallejo,T.D.deGruij,T.Radonic,S.SenanI.Bahceetal,ESMO2022,950O研究依据T分期较高和N分期较低（如肺上沟肿瘤）的3期患者通常为临界可切除，在放化疗(CRT)诱导后可能可切除。采用铂类双联和同步常规放疗至60Gy的CRT，病理完全缓解(pCR)率约为30%。化疗联合免疫治疗可切除NSCLC可提高pCR率*。我们预计通过术前CRT联合CTLA-4和PD-1的双重检查点抑制剂可以通过激活抗原提呈细胞和效应T细胞来增强病理和免疫应答率。I.Bahceetal,ESMO2022,950O荷兰试验注册号：NL8435关键入组标准：cT3-4N0-2M0NSCLCa适合诱导治疗后切除PS0-1N=26可评估患者放疗CFDGPET/CT脑部MRI血液eFDGPET/CT脑部

MRI肿瘤淋巴结血液e手术切除随访d血液e化疗b

化疗b6周本研究为一项前瞻性单臂II期临床研究，可分析样本量为26，相较以往pCR率为30%，本研究预先设定60%pCR为阈值(双边检验α=5%，1-β=90%）;2020年2月开始招募。IPI/NIVO=伊匹木单抗+纳武利尤单抗；NIVO=纳武利尤单抗；pCR=病理完全缓解；MPR=病理主要缓解（肿瘤细胞残留数量≤10%）；EFS=无事件生存期；OS=总生存期（a)侵犯胸壁、椎骨、纵隔或横膈膜；(b）双铂化疗方案每三周一次，两个周期（c)放疗使用剂量为50-60Gy,每日一次剂量2Gy（d)基于CT扫描胸片和血液分析进行随访监测(e)血液标本的转录组分析(f)探索性终点分析基于基线和术后切除的肿瘤组织样本，肿瘤引流淋巴结样本和血液样本的免疫表达图谱，(g)局部及远端转移治疗失败主要终点-pCR/MPR-安全性次要终点fINCREASE研究设计I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究方法I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究结果I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究结果I.Bahceetal,ESMO2022,950O研究结果I.Bahceetal,ESMO2022,950O切除N=24研究结果I.Bahceetal,ESMO2022,950O结论在包括临界可手术高T和低N分期肿瘤的选择性人群中，IPI-NIVO和同步放化疗能够使手术患者的病理学缓解率较高，pCR为63%，MPR为79%。毒性发生率可接受，没有患者因TRAE而未能接受手术。这种化疗-放疗-免疫治疗方案可能与肿瘤引流淋巴结和血液中CD8+T细胞增殖增加有关。I.Bahceetal,ESMO2022,950OLBA50-CheckMate816研究中纳武利尤单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌患者的病理学特征和疗效结局分析LBA50-Analysisofpathologicalfeaturesandefficacyoutcomeswithneoadjuvantnivolumabplusplatinum-doubletchemotherapyforresectablenon-smallcelllungcancerinCheckMate816JulieSteinDeutsch,AshleyCimino-Mathews,ElizabethD.Thompson,DaphneWang,RobertA.Anders,EdwardGabrielson,PeterIllei,JaroslawJedrych,LudmilaDanilova,JonathanD.Spicer,MarianoProvencio,PatrickM.Forde,DimplePandya,MiaTran,JosephFiore,VipulDevas,TriciaR.Cottrell,AlexS.Baras,JanisM.TaubeJulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50简介在随机III期CheckMate816研究中，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗(NIVO)+化疗(chemo)显著改善了可切除NSCLC患者的无事件生存期(EFS)和病理学完全缓解（PCR；主要终点）。在CheckMate816研究的额外分析中，与未达到pCR或MPR状态的患者相比，NIVO+化疗组和化疗组均改善了达到pCR或MPR状态患者的EFS病理学缓解深度（较低的残留存活肿瘤%[RVT]）与新辅助NIVO+chemo的EFS结局改善相关。在此，我们分析了CheckMate816中病理学有或无淋巴结(LN)受累的患者的疗效和病理学特征。JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50研究结果JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50有研究结果JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50%RVT（原发肿瘤灶[PT]和淋巴结）研究结果-原发肿瘤的病理学特征：NIVO+化疗vs化疗通过肿瘤消退的病理学识别（免疫介导清除前肿瘤所占面积）评估RVT的比率1,2NIVO+化疗组的RVT%低于化疗组，病理消退比率高于化疗组治疗组之间的坏死率无差异JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50研究结果-原发肿瘤中RVT比率和消退比率与EFSa的相关性在伴或不伴淋巴结受累的患者中，NIVO+chemo组的RVT比率和消退比率的AUCs相似a在接受手术且有可评价的原发性肿瘤样本的患者中。b在个体患者中。c经Provencio-PullaM等许可改编。2022ASCOAbstractLBA8511。d实心平方是最佳临界值，即所有可能临界值内真阳性率和假阳性率之间的差异。*淋巴结受累是指切除时淋巴结疾病的病理学证据，在新辅助治疗后已完全消退或未完全消退（切除淋巴结中RVT为0%或>0%）。JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50总结在CheckMate816的事后分析中，存在或不存在淋巴结受累的患者中，新辅助NIVO+化疗组的EFS和pCR较单独化疗组改善NIVO+化疗组的淋巴结受累患者中，原发肿瘤和淋巴结中RVT同时达到0%的患者可获得最长EFS，其次是原发肿瘤或淋巴结中RVT任意达到0%的患者，最后是肿瘤和淋巴结中RVT均>0%的患者-这一观察结果累积了病理学缓解可预测可切除NSCLC长期生存结局的证据除了pCR之外，有临床指导意义的其他残余活肿瘤细胞百分比阈值有待进一步研究与%RVT的预测模式类似，肿瘤消退百分比(免疫介导的肿瘤清除区域)也可预测NIVO+化疗的2年EFS；这些参数通常为负相关性：与化疗组相比，NIVO+chemo中观察到较高的肿瘤消退百分比和较低的%RVT综上所述，这些发现进一步支持无论淋巴结是否受累，NIVO+chemo均作为可切除NSCLC患者的新辅助治疗的新选择JulieSteinDeutschetal,ESMO2022,LBA50932MO-纳武利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗可切除NSCLC：CheckMate816研究中健康相关生活质量（HRQoL）的结果932MO-Nivolumabplusplatinum-doubletchemotherapyasneoadjuvanttreatmentforresectablenon-smallcelllungcancer:health-relatedqualityoflifeoutcomesfromCheckMate816

EnriquetaFelip,ChangliWang,Tudor-EliadeCiuleanu,GeneSaylors,FumihiroTanaka,Ke-NengChen,HiroyukiIto,NicolasGirard,ShunLu,MarianoProvencio,TetsuyaMitsudomi,MarkM.Award,PatrickForde,RachaelLawrance,FionaTaylor,GillWorthy,StevenI.Blum,LienVo,JunliangCai,JonathanSpicerEnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOCheckMate816研究设计及HRQoL评估在III期研究CheckMate816中，纳武利尤单抗联合化疗组相比于化疗组显著改善了可手术切除的NSCLC患者在新辅助治疗中的EFS和pCR。1纳武利尤单抗联合化疗已经在美国及其他国家获批，作为可切除（肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）的成年NSCLC患者的新辅助治疗方案。2HRQoL,通过预设的PRO探索性终点评估g•EQ-5DVAS：基于视觉模拟量表（VAS）的总体健康状况；范围：0（可以想象的最差健康状况）至100（可以想象的最佳健康状况）•EQ-5DUI：根据5个维度h计算的健康状况效用指数（UI）评分；范围：<0（比死亡更差）、0（与死亡相同）、1（完全健康）主要终点BIPR评估的pCRBICR评估的EFS数据截止日期：202110.20EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MO1FoderPM,etal.NEngJMed.2022;386:1973-85；2.OPDIVO®(nivolumab)[packageinsert].PrincetonNJ:MristolMyersSquibb;March2022a.NCT02998528；该研究还包括探索组：NIVO3mg/kgQ2W(3周期)+伊匹木单抗1mg/kg（仅1个周期），此次未报告该组数据;；b.使用PD-L1IHC28-8pharmDx检测试剂盒（Dako）测定；c.包括PD-L1表达状态不可评估及不确定的患者；d.非鳞癌：培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂；鳞癌：吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂；e.长春瑞滨+顺铂、多西他赛+顺铂、吉西他滨+顺铂（仅鳞癌）、培美曲塞+顺铂（仅非鳞癌）或紫杉醇+卡铂，g；EQ-5D-3L问卷,h,活动能力、自理、日常活动、疼痛/不适、以及焦虑/抑郁EQ-5D评估时间表和完成率EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOa在随机分组后首次给药前进行基线（第1周期第1天）EQ-5D评估。b在研究药物给药的第2和3周期第1天的治疗前进行EQ-5D评估。c在NIVO+化疗组接受手术并完成新辅助治疗后访视2PRO评估的120例患者中，119例（99.2%）在新辅助治疗后访视2前接受手术，1例（0.8%）在新辅助治疗后访视2后接受手术；在化疗组接受手术并完成新辅助治疗后访视2PRO评估的112例患者中，109例（97.3%）在新辅助治疗后访视2前接受了手术，3例（2.7%）在新辅助治疗后访视2后接受了手术。d83%（NIVO+化疗）和75%（化疗）的随机患者接受了根治性手术。e完成率计算为预期人群的百分比：如果患者评估时仍存活且在研究中；如果完成VAS或有效UI评分，则认为EQ-5D完成。f百分比反映了接受手术患者的完成率；NIVO+化疗和化疗组所有随机患者的完成率分别为81%和79%。gNIVO+化疗组从手术到新辅助治疗后访视2的中位（IQR）时间为64（58-70）天，化疗组为64（57-71）天。新辅助治疗后第一次访视（V1）（末次给药后约30天）3 5新辅助治疗9 11 13 15 17根治性手术d（计划于新辅助治疗末次给药后6周内进行）17192123基线a第2周期第1天b第3周期第1天b新辅助治疗后访视2(V2)c（新辅助治疗后访视1之后约70天）时间（周）完成率eNIVO+化疗94%97%91%89%84%f化疗96%96%94%84%84%f在接受手术的患者中，两个治疗组自手术至新辅助治疗后访视2的时间均约为2个月g评估时间表所有随机化人群在新辅助治疗中及术后EQ-5DVAS和UI评分EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOVAS，视觉模拟量表；UI，效用指数。EQ-5DVAS范围为0-100，评分越高表示功能越好。EQ-5DUIUK范围为-0.594至1，评分越高表明功能越好。1.SzendeA,etal.Self-ReportedPopulationHealth:AnInternationalPerspectivebasedonEQ-5D.Dordrecht,TheNetherlands:Springer;2014.2.PickardAS,etal.HealthQualLifeOutcomes2007;5:70.手术患者在新辅助治疗中及术后EQ-5DVAS和UI评分在新辅助治疗后第2次访视，所有随机化人群的EQ-5DVAS和UI评分结果相似EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MO手术患者治疗组间较基线变化差异的亚组分析(MMRMa）EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOMMRM，混合模型重复效应模型；VAS，视觉模拟量表；UI，效用指数。a较基线变化差异的最小二乘均值（95%CI），包括新辅助治疗后访视2。EQ-5DVAS范围为0-100，评分越高表示功能越好。EQ-5DUIUK范围为-0.594至1，评分越高表明功能越好。MMRM包括PRO评分相对基线的变化作为因变量。将基线PRO评分和IRT分层因素[PD-L1（≥1%vs<1%）、疾病分期（IB/II期vsIIIA期）和性别（男性vs女性）]作为协变量。混合模型包含新辅助治疗组、研究访视（作为分类变量）、相关亚组作为固定效应、新辅助治疗组和亚组之间的相互作用以及新辅助治疗组和研究访视之间的相互作用。将研究访视拟合为重复效应（按患者重复）。bN值反映了化疗组完成EQ-5DVAS的患者例数；化疗组另有1例患者完成EQ-5DUI。所有随机患者各个亚组的健康状况均得以维持，与手术患者相似总结EnriquetaFelip,etal.ESMO2022,932MOCheckMate816研究中，NIVO+化疗新辅助治疗期间，患者的HRQoL与基线保持一致，与单用化疗相似在接受手术切除的患者中，相比于化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组没有影响术后PROs-两个治疗组（大约术后2个月）中均观察到EQ-5DVAS和UI评分的降低-这种评分降低与既往报道因手术切除造成HRQoL下降的影响一致。1-3-仍需持续随访，用于评估术后HRQoL的恢复情况在不同患者的亚组分析中，未观察到EQ-5DVAS和UI评分间的显著差异基于以上患者的HRQoL结果，以及既往报道的有效性和安全性数据，均支持纳武利尤单抗联合化疗作为手术可切除的NSCLC患者的新辅助治疗选择929MO-Durvalumab单药（PD-L1抑制剂）或联合Oleclumab(CD73抑制剂）或Monalizumab(NKG2A抑制剂）或Danvatirsen(STAT3抑制剂）新辅助治疗早期可切除NSCLC患者：NeoCOAST研究中药效学和ctDNA动力学的分析929MO-Platformstudyofneoadjuvantdurvalumab(anti-PD-L1)aloneorcombinedwitholeclumab(anti-CD73),monalizumab(anti-NKG2A),ordanvatirsen(anti-STAT3)inpatientswithresectable,early-stagenon-small-celllungcancer:pharmacodynamiccorrelatesandctDNAdynamicsintheNeoCOASTstudyJonathanSpicer,TinaCascone,GozdeKar,YingZheng,JorgeBlando,TzeHengTan,Lin-YangCheng,RayMager,OdayHamid,YeeSoo-Hoo,PatrickForde,WalterWeder,RosarioGarcia-Campelo,ItaliaGrenga,RakeshKumarandLaraMcGrathJonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MONeoCOAST:Durvalumab+/-新型抑制剂用于可切除早期[I期（

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2cm)到IIIA期]NSCLC主要终点：MPR率（根据研究者评估，在切除的肿瘤标本和手术中采集的淋巴结中，残留存活肿瘤细胞≤10%的患者比例）Durva联合Ole,Mona或Danva用于一个周期的新辅助治疗，相比于Durva单药（MPR率为11%），可以数值上提升MPR率（19-31.3%）。Durva+Ole和Durva+Mona组，MPR与基线PD-L1表达状态有关JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MOa.根据美国癌症分期联合委员会，第8版b.danvatirsen组在该项目中断后很早即停止ECOG,东部肿瘤协作组；MPR，主要病理缓解；ORR，客观缓解率；PCR，病理完全缓解；PS，体能状态；Q4W，每4周一次；Q2W，每2周一次：QW，每周；RECISTv1.1实体瘤1.1版的疗效评估标准转化研究评估durva+danva治疗组提前终止组织标本和血液标本用于探索性转化研究，包括体细胞突变，TMB，ctDNA动态分析和基因表达图谱。JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO术后病理消退与体细胞突变及TMB状态基于组织学标本DNA及相对应的血液标本DNA，通过WES检测评估TMB和体细胞突变的状态TMB变化范围：0.11-22.02Mut/MB,与手术时存活肿瘤细胞比例无关（Rho:0.19,p>0.05)在达到MPR状态的患者中，有2位患者（均在durva+ole组）携带EGFR突变在没有达到MPR状态的患者中，常见KRAS,STK11,RET和ALK突变JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO基线ctDNAVAF与疾病分期，肿瘤大小的关系，治疗中ctDNA含量有所降低ctDNA检测使用tumor-informed个体化试剂盒（Signatera）II-III期患者相比于I期患者，基线ctDNA的中位VAF较高，并且肿瘤负荷越大的患者，中位VAF水平越高相比于基线，在接受治疗后和术后在外周血仍可检测到ctDNA的患者数量降低。每组中，25-60%的患者在治疗后可通过ctDNA检测到分子应答（相比基线≥50%△VAF），75-100%患者术后可通过ctDNA检测到分子应答（包括未达MPR的患者）。JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO对肿瘤治疗前和术中基因表达的评估揭示了肿瘤内免疫激活的特征收集治疗前及术中的患者组织学标本，进行全转录组RNA-测序相比于Durva单药组，在Durva+Ole,Durva+Mona两组中，与NK细胞（KLRC1，GNLY）,CD8T细胞（CD8A，GZMK）,细胞毒性（IFNG，GZMK),三级淋巴结结构和CXCL13介导的淋巴细胞招募有关的基因表达和基因标签均有显著上调。MPR患者的组织标本不在评估之内（durva:0/4;durva+ole:1/5;durva+mona:2/4）JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO病例学习:一位接受durva+ole治疗的患者肿瘤内免疫活性的药代动力学CD8T细胞密度（#）患者特征：63岁女性，既往有吸烟史，IIB鳞癌根据RECISTv1.1评估为疾病稳定，术中存活肿瘤细胞数为50%ctDNA动态监测提示，在接受治疗后ctDNA有应答，术后达到ctDNA完全清除相比于治疗前的标本，术中标本的肿瘤细胞PD-L1表达和CD8T细胞密度有增加基于肿瘤mRNA分析，术中标本的T细胞和NK细胞相关基因，腺苷A2a受体和B细胞生物标志物（MS4A1/CD20，CD19)的表达量相比于治疗前标本有所增加，这与ole的作用机制一致。JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO总结Durva联合Ole,Mona，或Danva进行一个周期的新辅助治疗，相比于Durva单药（MPR率为11%），可以数值上提升MPR率（19-31.3%）病理消退与TMB水平没有相关性每组中，25-60%的患者在接受治疗后，75-100%患者（包括未达到MPR患者）在手术切除后均观察到ctDNA分子应答瘤内mRNA的药效动力学显示相比于Durva单药组，在Durva+Ole和Durva+Mona组中免疫活性相关的基因有显著增加关于Durva联合Ole或者Mona的转化研究将继续在NeoCOAST-2(NCT05061550)进行，该研究为一项II期研究，对手术可切除的II-IIIA期NSCLC患者术前使用新辅助Durva联合化疗和Ole或Mona，术后辅助Durva+Ole或Mona的研究JonathanSpicer,etal.ESMO2022,929MO970TIP-SKYSCRAPER-05：阿替利珠单抗与Tiragolumab联合或不联合化疗用于局晚期可切除II-IIIBNSCLC患者的II期研究970TIP-SKYSCRAPER-05:PhaseIIStudyofNeoadjuvantAtezolizumab+TiragolumabWithorWithoutPlatinum-BasedChemotherapyinPatientsWithLocallyAdvancedResectableStageII-IIIBNon-SmallCellLungCancerHarveyPass,AnthonyW.Kim,EnriquetaFelip,CatherineShu,AndreaFerris，MartinFrueh,BarbaraGitlitz,SarahTroutman，HannahPetrek,XiaoyanLiu,JessieHsu,NamrataPatil,RaymondMengHarveyPass,etal.2022ESMO,970TIP.研究设计HarveyPass,etal.2022ESMO,970TIP.队列A(PD-L1TC≥50%)*n=~41队列B(任一PD-L1

表达状态┼)*n=~41Tiragolumab600mgIV

Q3W+阿替利珠单抗1200mg

IVQ3W4个周期Tiragolumab600mgIVQ3W+阿替利珠单抗1200mgIVQ3W

+含铂化疗‡

Q3Wfor4个周期Tiragolumab600mgIVQ3W+阿替利珠单抗1200mgIVQ3W

16个周期Tiragolumab600mgIVQ3W+阿替利珠单抗1200mgIVQ3W

16个周期手术手术含铂化疗‡

4个周期先前未经治疗，手术可切除的II，IIIA或可选择IIIB(T3N2)NSCLC患者N=~82治疗直至进展或毒性不可耐受共同主要终点MPR，安全性，与治疗相关的手术延期，并发症和取消关键次要终点PCR，EFS，药代动力学，免疫原性*每组队列评估基于组织样本PD-L1表达状态†任一PD-L1表达状态的患者‡化疗方案选择:顺铂75mg/m2/卡铂5or6mg/mL/min+培美曲塞500mg/m2在21周期第一天静脉注射（仅限非鳞癌);顺铂n75mg/m2/卡铂5or6mg/mL/min在21周期第一天静脉注射+吉西他滨1000or1250mg/m2在21周期第一天和第八天静脉注射(仅限鳞癌);卡铂5or6mg/mL/min+紫杉醇175or200mg/m2在21周期第一天静脉注射IV,静脉注射;Q3W,每3周一次,TC,肿瘤细胞

根据研究者评估973MO-帕博利珠单抗和安慰剂在完全切除的IB-IIIA期NSCLC中PD-L1的表达及结局：PEARLS/KEYNOTE-091亚组分析973MO-PD-L1ExpressionandOutcomesofPembrolizumabandPlaceboinCompletelyResectedStageIB-IIIANSCLC:SubgroupAnalysisofPEARLS/KEYNOTE-091SolangePeters,1BenjaminBesse,2SandrineMarreaud,3UraniaDafni,4KerstiOselin,5LiborHavel,6EmilioEsteban,7DoloresIsla,8AlexMartinez-Marti,9MartinFaehling,10MasahiroTsuboi,11Jong-SeokLee,12KazuhikoNakagawa13JingYang,14StevenMKeller,14MurielleMauer,NitishJha,RolfStahel,15LuisPaz-Ares,16MaryO'Brien17SolangePetersetal.ESMO2022,973MO

安慰剂Q3w

(≤18次，~1年)帕博利珠单抗200mgQ3w

(≤18次，~1年)R1:1登记入选标准经确认的IB(T≥4cm)，II和IIIANSCLC(AJCCv7)切缘阴性的完全切除(R0)可提供肿瘤组织用于PD-L1检测随机化入选标准无进展证据ECOGPS0-1辅助化疗IB(T≥4cm)可考虑II-IIIA期强烈推荐不超过4周期PD-L1检测中心实验室PD-L1IHC22C3pharmDx双主要研究终点总人群DFSPD-L1≥50%人群DFS次要研究终点PD-L1≥1%人群DFSOS(总人群、PD-L1≥50%人群、PD-L1≥1%人群)总人群肺癌相关生存期安全性PEARLS/KEYNOTE-091：随机、三盲、3期试验分层因素：疾病分期（IBvsIIvsIIIA）PD-L1TPS（<1%vs1-49%vs≥50%）是否接受辅助化疗（是vs否）地域分布（亚洲vs东欧vs西欧vs其他地区）SolangePetersetal.ESMO2022,973MOSolangePetersetal.ESMO2022,973MOPEARLS/KEYNOTE-091：第二次中期分析1177例受试者接受随机分组：590例接受帕博利珠单抗治疗，587例接受安慰剂治疗。中位随访时间：35.6个月（范围：16.5-68.0）。总人群中帕博利珠单抗组的DFS获益显著，但在PD-L1TPS≥50%人群中无显著获益。OS数据尚未成熟。帕博利珠单抗安全性数据符合预期。研究按照计划继续进行，在未来的分析中，将按照方案进行PD-L1分层人群的DFS和OS分析。随访时间定义为从随机化开始至数据截止日期（2021年9月20日）基线特征：总人群和PD-L1TPS≥50%人群SolangePetersetal.ESMO2022,973MO中位年龄（范围）男性亚裔东欧西欧其他地区地区分布当前/既往吸烟EGFR突变aALK重排b非鳞癌分期c

区域淋巴结分期(pN)接受辅助化疗c安慰剂组2例(0.3%)患者为IV期，均不是TPS≥50%数据截止日期：2021年9月20日SolangePetersetal.ESMO2022,973MO药物暴露及不良事件总结：总人群和PD-L1TPS≥50%人群全因AE3-5级AE致死性AESAE导致停药的AE全因AE免疫介导的AE及输液反应总人群总人群数据截止日期：2021年9月20日根据PD-L1TPS分层的DFS：帕博利珠单抗vs安慰剂数据截止日期：2021年9月20日SolangePetersetal.ESMO2022,973MO数据截止日期：2021年9月20日根据PD-L1TPS分层的DFS：帕博利珠单抗组和安慰剂组帕博利珠单抗组安慰剂组SolangePetersetal.ESMO2022,973MO总体人群和PD-L1TPS≥50%人群治疗组间基线特征基本均衡、总体相似；不良事件特征大体相似。与预期一致的是帕博利珠单抗组PD-L1TPS≥50%人群的中位和长期DFS估计值与TPS1-49%和<1%人群相比在数值上有所改善；出乎意料的是，在安慰剂组中也观察到了类似的结果。第二次中期分析时PD-L1TPS≥50%人群中帕博利珠单抗组DFS缺乏统计学显著性获益可能是由于该人群中安慰剂组表现过好和较小的人群规模所致。TPS≥50%人群中的DFS将在下一次中期分析中再次检验。总体而言，来自PEARLS/KEYNOTE-091的数据支持帕博利珠单抗用于IB-IIIA期NSCLC完全切除后或辅助化疗后（如推荐辅助化疗）的辅助治疗，不论PD-L1的表达状态。总结和结论SolangePetersetal.ESMO2022,973MOLBA49-CANOPY-A：canakinumab用于完全切除的非小细胞肺癌患者辅助治疗的III期研究LBA49-CANOPY-A:PhaseIIIstudyofcanakinumabasadjuvanttherapyinpatientswithcompletelyresectednon-smallcelllungcancerEdwardB.Garon,1ShunLu.2YasushiGoto3PedroDeMarchi.4LuisPaz-Ares,DavidR.Spigel,6MichaelThomas,JamesChih-HsinYang,8AndreaArdizzoni,9FabriceBarlesi