因编码LDL受体的基因突变课件

第七章 细胞信号转导异常与疾病cellsignaltransductionanddisease第七章 细胞信号转导异常与疾病信号转导系统的组成：接受信号的特定受体受体后信号转导通路靶蛋白信号转导系统的作用：调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。异常：肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多

种遗传性疾病有关。研究意义：1、阐明疾病的机制2、开发设计新药3、发展新的治疗方法信号转导系统的组成：第一节细胞信号转导系统概述Cellularsignaltransduction膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程。第一节细胞信号转导系统概述Cellularsigna跨膜信号转导

胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。Transmembranesignaltransduction核受体介导的信号转导Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。跨膜信号转导

胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核受体介导的细胞信号1.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号，如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。2.化学信号又被称为配体(1igand)，它们包括：①体液因子，如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等；②气味分子；③细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；④进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒物等。受体介导的细胞信号1.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外G蛋白偶联受体（Gproteincoupledreceptor,GPCR)酪氨酸蛋白激酶型受体（proteintyrosinekinase,PTK)细胞因子受体超家族丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)死亡受体家族离子通道型受体黏附分子一、受体介导的信号转导通路（一）膜受体介导的信号转导通路G蛋白偶联受体（Gproteincoupledrece1、以GPCR介导的信号转导通路为例Gs激活腺苷酸环化酶（AC）Gi抑制ACGq激活PLCG12激活小G蛋白RhoGEFG蛋白(Gprotein)Gα1、以GPCR介导的信号转导通路为例Gs激活真核细胞信号转导模式真核细胞信号转导模式非活化型：

α、β、γ三聚体结合GDP活化型：

α亚基结合GTP，与βγ亚基分离非活化型：α、β、γ三聚体结合GDP因编码LDL受体的基因突变课件受体α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶

cAMPPKA

靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE

1.腺苷酸环化酶信号转导通路+-CREB:cAMPresponseelementbindingprotein如α2与β肾上腺素受体，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR）和视网膜视紫红质(Rh)受体等受体α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶cAMP2.通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ

（PLCβ）α1受体AngII受体Gq

PLCβ

PIP2

IP3

DAGCa2＋释放PKC靶基因

转录靶蛋白

磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),三磷酸肌醇(IP3)，二酰甘油(DAG).2.通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ（PLCβ）α1受体Gq4.G蛋白-其他磷脂酶途径激活PLA2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成激活PLD，产生磷脂酸等。5.激活MAPK家族成员6.PI-3K-PKB/AKT通路7.离子通道途径4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员6.PI-MAPK家族MAPK家族

靶蛋白

磷酸化受体TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

转录(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生长因子Grb2

SosRas2、受体酪氨酸蛋白激酶通路50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，包括胰岛素受体（IGF－R），表皮生长因子受体（EGF－R）。与配体结合后发生二聚化，激活胞内酪氨酸蛋白激酶区，继而结合含SH2区、PTB、SH3区的蛋白。靶蛋白

磷酸化受体TPKPGDPGTPMEKERKR3、与PTK连接的受体GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargeSTATSTAT细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。3、与PTK连接的受体GHGrowthhormonere例如INFγ与受体结合后发生二聚化后，可与胞浆内非受体TPK——JAK激酶结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT)相结合。STAT中的酪氨酸磷酸化，二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。例如INFγ与受体结合后发生二聚化后，可与胞浆内非受体TPKSmad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGS（TGF-β）2（—）4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体特点：胞内都有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)区Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族6、离子通道型受体5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族6、离子通道型受体(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)（二）核受体介导的信号转导通路类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族

（二）核受体介导的信号转导通路(Nuclearreceptor-mediatedsigNuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR类固醇激素受体位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白（HSP）结合，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并转移入核，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录；Nuclearreceptor-mediatedsign可逆性的磷酸化调节——快速调节靶蛋白的基因表达——较为缓慢信号转导系统的网络概念“交叉对话”二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式可逆性的磷酸化调节——快速二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性第二节信号转导异常发生的环节和机制第二节信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少（二）病理性或损伤性刺激1、病原体及其产物的刺激2、导致细胞损伤的理化刺激一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或生物学因素1.通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用TLR(Toll-likeReceptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似激活（1）转录因子NF-KB

（2）MAPK家族成员：JNK和p38生物学因素二、受体或受体后信号转导异常（一）受体异常

受体病(receptordisease):

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

二、受体或受体后信号转导异常（一）受体异常

受体病(rece1.受体数量的调节向上调节(downregulation):受体数量增加受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强向下调节(upregulation):受体数量减少受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节磷酸化受体的寡聚化受体的变构

1.受体数量的调节受体异常与疾病

分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症

LDL受体

血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮

c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常

ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血

压受体异常与疾病

分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力

Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大

甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭

肾上腺素能受体

心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞过度增殖自身免疫性受体病

活动后肌无力cccccccccccccc(Geneticdisordersofreceptor)

1.

遗传性受体病（一）受体异常(Geneticdisordersofreceptor家族性肾性尿崩症

因遗传性ADH受体(V2型)

及受体后信号转导异常引起。性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低遗传性受体缺陷家族性肾性尿崩症

因遗传性ADH受体V2RADH的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码V2受体的基因突变多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低遗传性受体缺陷当ADH与受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩.V2RADH的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：

男性假两性畸形

特发性无精症和少精症

延髓脊髓性肌萎缩遗传性受体缺陷雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AIS可分为：

男性家族性高胆固醇血症

(familialhypercholesterolaemia,FH)

因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。(1)LDL受体的代谢核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(2)表现常染色体显性遗传

LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化遗传性受体缺陷家族性高胆固醇血症

(familialhyperchole(3)LDL受体突变的类型及分子机制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)LDLEndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationI(3)LDL受体突变的类型及分子机制

(classeso受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达分泌生长2.自体免疫性受体病(Autoimmunereceptordisease)

因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。(1)自身免疫性甲状腺病因抗TSH(thyroid-stimulatinghormone，促甲状腺激素)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。2.自体免疫性受体病(Autoimmunerecepto刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。

如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。

如桥本病自身免疫性甲状腺病刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断(2)重症肌无力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2)重症肌无力(myastheniagravis)因机制(mechanism)Ach运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。机制(mechanism)Ach运动神经末梢Na+内流肌3.继发性受体异常

激素长时间作用或长时间使用某种药物，使相应受体下调，对激素及药物的敏感性降低。3.继发性受体异常

激素长时间作用或长时间使用某种药物，（二）受体后信号转导通路成分异常霍乱

(Cholera)肠腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化，此时Gsα仍可与GTP结合，但GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP。（二）受体后信号转导通路成分异常霍乱(Cholera)肠(Disordersofmultiplesignal

moleculesduringdiseases)

第三节多个环节细胞信号转导障碍与疾病(DisordersofmultiplesignalI型糖尿病--胰岛素依赖型

由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。II型糖尿病—非胰岛素依赖型

由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。

糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。

一、胰岛素抵抗性糖尿病

(非胰岛素依赖型糖尿病)I型糖尿病--胰岛素依赖型

由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导

(signaltransductionofinsulin)PPRasGrb2

胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K结合→启动下游信号转导胰岛素受体底物（IRS-1/2)效应：a.促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上，促进周围组织对糖原的摄取；b.激活糖原合酶;c.使基因表达增强，蛋白合成增加，促细胞增殖.IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导

(signaltra机制(1)胰岛素受体异常

受体数量减少（肥胖患者）受体与胰岛素的亲和力降低受体TPK活性降低(2)受体后信号转导异常IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变机制(1)胰岛素受体异常1.促细胞增殖的信号转导过强⑴生长因子产生增多

多种肿瘤组织能分泌生长因子⑵受体的改变①某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达②突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活二、肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强二、肿瘤⑶细胞内信号转导蛋白的改变

如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失⑶细胞内信号转导蛋白的改变生长抑制因子受体减少、丧失受体后信Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGSBetalycnEndoglin（TGF-β）2TGF-β途径（—）Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad高血压左心肌肥厚促增殖信号增多：牵张刺激激素信号：去甲肾上腺素（NE）、血管紧张素11（AngII）、

内皮素-1（ET-1）

局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径：细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高

PKC激活激活MAPK家族的信号通路激活PI-3K通路高血压左心肌肥厚促增殖信号增多：GPCR胞膜Ca2+离子通道Ca2+IP3DAGGqPIPLCPKCCA,AngⅡ等GRR基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生细胞内Ca2+库↑GPCR胞膜Ca2+离子通道Ca2+IP3DAGGqPIPThanks!Thanks!第七章 细胞信号转导异常与疾病cellsignaltransductionanddisease第七章 细胞信号转导异常与疾病信号转导系统的组成：接受信号的特定受体受体后信号转导通路靶蛋白信号转导系统的作用：调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。异常：肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多

种遗传性疾病有关。研究意义：1、阐明疾病的机制2、开发设计新药3、发展新的治疗方法信号转导系统的组成：第一节细胞信号转导系统概述Cellularsignaltransduction膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程。第一节细胞信号转导系统概述Cellularsigna跨膜信号转导

胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。Transmembranesignaltransduction核受体介导的信号转导Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。跨膜信号转导

胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核受体介导的细胞信号1.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号，如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。2.化学信号又被称为配体(1igand)，它们包括：①体液因子，如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等；②气味分子；③细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；④进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒物等。受体介导的细胞信号1.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外G蛋白偶联受体（Gproteincoupledreceptor,GPCR)酪氨酸蛋白激酶型受体（proteintyrosinekinase,PTK)细胞因子受体超家族丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)死亡受体家族离子通道型受体黏附分子一、受体介导的信号转导通路（一）膜受体介导的信号转导通路G蛋白偶联受体（Gproteincoupledrece1、以GPCR介导的信号转导通路为例Gs激活腺苷酸环化酶（AC）Gi抑制ACGq激活PLCG12激活小G蛋白RhoGEFG蛋白(Gprotein)Gα1、以GPCR介导的信号转导通路为例Gs激活真核细胞信号转导模式真核细胞信号转导模式非活化型：

α、β、γ三聚体结合GDP活化型：

α亚基结合GTP，与βγ亚基分离非活化型：α、β、γ三聚体结合GDP因编码LDL受体的基因突变课件受体α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶

cAMPPKA

靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE

1.腺苷酸环化酶信号转导通路+-CREB:cAMPresponseelementbindingprotein如α2与β肾上腺素受体，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR）和视网膜视紫红质(Rh)受体等受体α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶cAMP2.通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ

（PLCβ）α1受体AngII受体Gq

PLCβ

PIP2

IP3

DAGCa2＋释放PKC靶基因

转录靶蛋白

磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),三磷酸肌醇(IP3)，二酰甘油(DAG).2.通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ（PLCβ）α1受体Gq4.G蛋白-其他磷脂酶途径激活PLA2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成激活PLD，产生磷脂酸等。5.激活MAPK家族成员6.PI-3K-PKB/AKT通路7.离子通道途径4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员6.PI-MAPK家族MAPK家族

靶蛋白

磷酸化受体TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

转录(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生长因子Grb2

SosRas2、受体酪氨酸蛋白激酶通路50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，包括胰岛素受体（IGF－R），表皮生长因子受体（EGF－R）。与配体结合后发生二聚化，激活胞内酪氨酸蛋白激酶区，继而结合含SH2区、PTB、SH3区的蛋白。靶蛋白

磷酸化受体TPKPGDPGTPMEKERKR3、与PTK连接的受体GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargeSTATSTAT细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。3、与PTK连接的受体GHGrowthhormonere例如INFγ与受体结合后发生二聚化后，可与胞浆内非受体TPK——JAK激酶结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，STAT)相结合。STAT中的酪氨酸磷酸化，二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。例如INFγ与受体结合后发生二聚化后，可与胞浆内非受体TPKSmad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGS（TGF-β）2（—）4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体特点：胞内都有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)区Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族6、离子通道型受体5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族6、离子通道型受体(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)（二）核受体介导的信号转导通路类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族

（二）核受体介导的信号转导通路(Nuclearreceptor-mediatedsigNuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR类固醇激素受体位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白（HSP）结合，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并转移入核，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录；Nuclearreceptor-mediatedsign可逆性的磷酸化调节——快速调节靶蛋白的基因表达——较为缓慢信号转导系统的网络概念“交叉对话”二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式可逆性的磷酸化调节——快速二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性第二节信号转导异常发生的环节和机制第二节信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少（二）病理性或损伤性刺激1、病原体及其产物的刺激2、导致细胞损伤的理化刺激一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或生物学因素1.通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用TLR(Toll-likeReceptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似激活（1）转录因子NF-KB

（2）MAPK家族成员：JNK和p38生物学因素二、受体或受体后信号转导异常（一）受体异常

受体病(receptordisease):

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

二、受体或受体后信号转导异常（一）受体异常

受体病(rece1.受体数量的调节向上调节(downregulation):受体数量增加受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强向下调节(upregulation):受体数量减少受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节磷酸化受体的寡聚化受体的变构

1.受体数量的调节受体异常与疾病

分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症

LDL受体

血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮

c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常

ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血

压受体异常与疾病

分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力

Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大

甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭

肾上腺素能受体

心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞过度增殖自身免疫性受体病

活动后肌无力cccccccccccccc(Geneticdisordersofreceptor)

1.

遗传性受体病（一）受体异常(Geneticdisordersofreceptor家族性肾性尿崩症

因遗传性ADH受体(V2型)

及受体后信号转导异常引起。性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低遗传性受体缺陷家族性肾性尿崩症

因遗传性ADH受体V2RADH的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码V2受体的基因突变多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低遗传性受体缺陷当ADH与受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩.V2RADH的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：

男性假两性畸形

特发性无精症和少精症

延髓脊髓性肌萎缩遗传性受体缺陷雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AIS可分为：

男性家族性高胆固醇血症

(familialhypercholesterolaemia,FH)

因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。(1)LDL受体的代谢核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(2)表现常染色体显性遗传

LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化遗传性受体缺陷家族性高胆固醇血症

(familialhyperchole(3)LDL受体突变的类型及分子机制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)LDLEndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationI(3)LDL受体突变的类型及分子机制

(classeso受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达分泌生长2.自体免疫性受体病(Autoimmunereceptordisease)

因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。(1)自身免疫性甲状腺病因抗TSH(thyroid-stimulatinghormone，促甲状腺激素)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。2.自体免疫性受体病(Autoimmunerecepto刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。

如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。

如桥本病自身免疫性甲状腺病刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断(2)重症肌无力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2)重症肌无力(myastheniagravis)因机制(mechanism)Ach运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体

受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。机制(mechanism)Ach运动神经末梢Na+内流肌3.继发性受体异常

激素长时间作用或长时间使用某种药物，使相应受体下