十八章 细胞信号转导异常与疾病课件

十八章细胞信号转导异常与疾病信号转导机制研究意义：一、对发病机制的深入认识二、为新的诊断和治疗技术提供靶位第一节细胞信号转导异常的主要类型异常可发生在分子的编码基因，也可以发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。

细胞信号转导中的分子异常

信号转导分子种类功能变化

受体数目增加减少或缺如结构异常导致亲和力改变转导分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白活性改变、细胞定位改变、作用及GTP结合蛋白、转录因子、骨架蛋白调节方式稳定性改变效应相关分子能量代谢酶类、细胞周期调节因子同上核酸蛋白质合成体系分子细胞存活凋亡调节效应分子离子通道分类累及的受体主要临床特征膜受体异常（遗传性受体病）家族性高胆固醇血症

LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化

家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮

视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常

严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高核受体异常雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化综合症

X伴性隐性遗传病46xy核型

甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体T3Rβ基因突变常染色体显性遗传病全身靶细胞对甲状腺素反应性降低。生长迟缓VItD抵抗性佝偻病维生素D受体常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损害，秃发，继发甲状旁腺素增高

雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症

糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压分类累及的受体主要临床特征自身免疫性受体病

重症肌无力Ach受体活动后肌无力

自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大

甲状腺功能减退

艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高继发性受体异常

肥胖胰岛素受体血糖升高

肿瘤生长因子受体细胞过度增殖

帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬

心力衰竭肾上腺素能受体

心肌收缩力降低（一）遗传性受体病家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)

1.低密度脂蛋白受体（LDLR）:

胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在胞内,受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇。人LDLR:160kD的糖蛋白（839个AA），其编码基因位于19号染色体上。

2.已发现LDL受体150多种突变，干扰受体代谢各个环节按LDL受体突变的类型及分子机制分：

①受体合成受损:

由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码AA的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；

②细胞内转运障碍:

受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；

③受体与配体结合力降低由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的LDLR不能与LDL结合或结合力降低；

④受体内吞缺陷因编码受体胞浆区基因突变，与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞；

⑤受体再循环障碍基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，受体在细胞内降解。

因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。患者多于40～50岁发生冠心病。第二节G蛋白偶联型受体异常与疾病一、G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系研究广泛深入

G蛋白偶联型受体:

肾上腺素能受体Adrs

毒蕈碱性胆碱能受体Ms

对心脏功能重要。药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。（一）心肌肥大myocardialhypertrophy

成人心肌细胞数目不增，增加容量。

α1－ARs、血管紧张素II受体和内皮素受体等与Gαq偶联的受体，可激活MAPK家族成员ERK，将引起心肌细胞的扩增作用。

Gαq和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关键作用；过去认为仅是代偿反应，有利于心功能维持，现认为Gαq过表达引起心肌肥厚对心脏功能起负效应。二、G蛋白偶联受体与肿瘤的关系1.p21蛋白(小G,(Ras）)与肿瘤的关系研究发现:p21蛋白能激活PLC,使IP3及DC增加,激活PKC,促进细胞增殖.ras基因第12位密码子发生突变,p21蛋白失去水解GTP能力,导致PLC持续激活。

在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是Gly12、Gly13或Gln61。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位G突变为C，相应的Ras蛋白Gly12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。疾病G蛋白分子机制突变部位信号终止缺陷

抑制GTP水解霍乱Gs核糖基化小肠上皮垂体和甲状腺瘤GsArg201或Gln227突变体细胞突变肾上腺和卵巢肿瘤Gi2Arg179突变体细胞突变McCune-Albright综合症GsArg201突变早期胚胎突变Gα缺乏或无活性假性甲状旁腺功能减退Ia型GsGαs基因缺失对激素反应降低种系突变假性甲状旁腺功能减退Ib型Gs对激素反应降低种系突变夜盲症GtGly38突变为Asp，机制不清种系突变信号起始异常百日咳假性甲状旁腺功能减退Ia型GsArg385→His阻断受体活化种系突变Arg231→His阻断GTP与α亚基结合种系突变睾酮过多同时伴上症GsAla366→Ser加速GDP释出，37C°使Gαs失活，在34C°睾酮分泌增加种系突变原发性高血压Gβ3缩短Gβ3蛋白促进受体活化增加信号种系突变三、G蛋白偶联受体与遗传性疾病

1.Gαs基因突变与遗传性疾病

编码Gαs基因（GANS1）

第一例（1989年）假性甲状旁腺素低下症家系异常Gs蛋白：

第一个外显子起始密码ATG突变为GTG，使Gαs翻译合成是利用第二个ATG（60位），产生N端缺失59个AA残基的异常Gαs。

对甲状旁腺素无反应

部分GNAS1基因突变所导致的疾病疾病名称Gαs变化GNAS1突变类型Albright遗传性骨发育不全活性降低R258W、R258A、L99P、S250R；N端缺失、移码突变、提前终止等生长激素分泌过剩性垂体瘤活性升高R201H；Q227R、R201CACTH分泌过剩型垂体瘤活性升高Q227R、Q227H、R201SR：Arg；W：Trp；Q：Gln四、G蛋白偶联受体与感染性疾病

信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使受累细胞功能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）霍乱（cholera）：实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致。霍乱毒素choleratoxinCT：A、B亚基组成

A亚基为CT的毒性部分，A、B结合无毒性作用，A亚基释放才能发挥作用；小肠粘膜上皮细胞膜表面的GM1是CT的受体，CT的B亚基与膜上的GM1结合，释放A亚基，进入细胞产生毒性作用。

五、G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病

吗啡类药物的镇痛作用和成瘾性是通过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。吗啡成瘾性:

吗啡受体的去敏感性调控是其成瘾性的主要机制。过去认为：吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的受体功能丧失；最近研究表明：亦与吗啡受体的数目减少及AC活化所引起磷酸化状态持续有关；神经细胞长期暴露于吗啡中,

受体偶联的G蛋白由原来以Gαi抑制效应为主导的信号转变为以Gβγ的刺激作用为主导的信号。由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化，导致AC活化所引起cAMP升高使磷酸化状态持续,会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和GRKs等)。吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。

第三节单次跨膜受体异常与疾病

癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中的重要分子。此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外信息，其突变往往会导致细胞生长过度或分化障碍，具体表现为遗传性疾病和肿瘤等（二）遗传性免疫缺陷病Bruton’s综合征（1952）－人类X染色体连锁低γ球蛋白血症（XLA）体液免疫缺陷病男性发病，表现为外周血成熟B细胞明显减少，血清中几乎测不到Ig。致病基因btk原因：B细胞分化阻断单基因遗传病，btk编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶Btk（Bruton’stryosinekinase）基因突变（406个家族发现303种碱基置换、缺失或插入突变）。

Btk参与B细胞抗原受体和一些作用于B细胞的细胞因子受体介导的信号传导过程，突变导致B淋巴细胞发育不全，抗体产生障碍。

常染色体隐性遗传性联合免疫缺陷病－JAK3突变二、单次跨膜受体与炎症和应激反应细胞应激反应：对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合成抑制；细菌毒素、化学物质等。

酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用

局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病全身炎症：败血症、败血性休克

TPK活性升高报道主要涉及信号是MAPK超家族成员－－p38、JNK。

（三）表达蛋白激酶类

例如，src癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。

mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。（四）表达核内蛋白类

某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。

信号转导异常与疾病的关系已有一些初步认识今后研究方向：（1）在对信号转导机制认识的基础上，认识更多疾病的信号转导异常机制；（2）发现与疾病相关的信号转导分子基因突变；（3）更加深入认识信号转导分子多基因突变或基因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤的关系；（4）在确认疾病信号转导分子异常的基础上发展信号转导药物。第四节分子靶向治疗药物与信号转导途径1有关药物：用于临床或已进入III期的药物1.1单克隆抗体：通过识别受体的胞外可辨区，竞争性地与配体结合，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖（1）抗EGFR的单克隆抗体；（2）抗HER-2（TPK）单抗；

HER2/neu受体又名erbB2,是EGFR受体家族成员中的第2号,在许多上皮肿瘤,尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和鼻咽癌中过度表达（3）抗CD（白细胞分化抗原）的单抗;CD22在B细胞肿瘤表达过度（4）血管内皮生长因子受体抑制剂。用于临床的针对重要靶点的抑制剂1.吉非替尼(小分子化合物）局部晚期或转移性非小细胞肺肿瘤（NSCLC）患者。通过抑制EGFR酪氨酸磷酸化阻断EGFR信号传递系统，将位于下游的Ras系统、P13K/AKT系统、PLC/PKC系统功能封闭，从而抑制细胞生长。除此之外，吉非替尼还有抑制微血管生成、调节细胞周期和增加化疗敏感度的作用。2.埃罗替尼（Erlotinib，OSI-774，商品名Tarceva）(小分子化合物：治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗用药，对肿瘤细胞的EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用，是可逆的ATP竞争性抑制剂。同时，埃罗替尼还可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使肿瘤细胞阻滞于G1期。3.Lapatinib（GW572016）(小分子化合物：晚期乳腺癌，酪氨酸和磷酸根转移酶双重抑制剂，对ErbB1和ErbB2两种受体均具有显著的抑制作用，其创新性在于能抑制两种类型的磷酸根转移酶，从而显示了比其他仅能抑制一种酶的药物更好的疗效。4.西妥昔单抗（Erbitux，Cetuximab，EKB-569或IMC-C22）：是针对EGFR的人源化人鼠嵌合性单克隆抗体，与多种化疗药物有相加或协同作用，可增强肿瘤细胞的放疗敏感性，且耐受性好、毒性低。5.Genistein（金雀异黄素）及tyrphostinAG1478：对HT-29结肠癌细胞的增殖具有明显的抑制作用，其为一种非选择性TKIs；而TyrphostinAG1478则为选择性TKIs。这两种药物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌等生长。6.HIK-272(小分子化合物：对乳腺癌有疗效，临床前研究显示，HKI-272对第一代TKIs耐药的NSCLC可能有独特的疗效，此研究正在开展。7.Bcr-Abl、c-kit酪氨酸激酶小分子抑制剂慢性粒细胞白血病CML具有Ph染色体t（9；22）（q34；q11），形成BCR/ABL融合基因，该融合基因编码BCR/ABL癌蛋白，具有很强的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系细胞的黏附和凋亡，促使细胞不依赖于细胞生长因子而过度增殖。抑制剂作用的分子机制:ATP竞争性抑制剂，阻滞TK的磷酸化，抑制BCR-ABL表达。7.1甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，Gleevec，又名STI571、CGP57148B）：适应证为CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者和不能手术的胃肠道基质瘤（GIST）。7.2AMN107和BMS-354825：解决伊马替尼耐药性的第二代BCR-ABL抑制剂.

AMN107与Abl激酶结合的亲和力比伊马替尼更强。

BMS354825不单是酪氨酸激酶的抑制剂，也是Src激酶的抑制剂。它不但可竞争性结合未活化的Bcr-Abl构型，也可结