2 系统综述和Meta分析的课件知识

遵循科学证据实施有效决策

二十一世纪的临床医学

系统评价和Meta分析

SystematicreviewandMeta-analysis

2022/11/221讲授内容一、系统评价的概念二、系统评价的步骤和方法三、Meta分析常用的统计方法四、偏倚及其检查

2022/11/222一、概述循证医学是近十余年来在医学实践中发展起来的一门新兴学科，它将预防医学中群体医学的理论与观念应用于临床医学实践，旨在帮助临床医师在对具体病人诊断、治疗等决策之前如何收集供充分的、最佳的、科学的证据。循证医学的兴起，标志着医学实践的决策已经由单纯临床经验型进入遵循科学的原则和依据阶段。

2022/11/223循证医学的方法循证医学的基本作用是按照可靠的证据作出正确的诊断和治疗决策。循证就是以事实为依据，求证哪些卫生干预措施是安全的、有效的、具有成本效益的，为预防、诊断和治疗疾病的建议提供证据。求证的方法包括Meta分析、临床决策分析、成本-效益分析等。2022/11/224循证医学的过程临床流行病学方法学基础最佳研究成果素质良好的临床医生适宜有效的临床决策患者的参与2022/11/225系统评价systematicreview

系统综述是一种全新的文献综合评价方法，其基本过程是以某一具体临床问题为基础，全面收集全世界已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，经过定性和定量合成，得出综合可靠的结论。随着新的临床研究的出现及时更新，随时提供最新知识和信息作为临床决策依据。2022/11/226系统评价systematicreview

1979年，英国已故著名流行病学家ArchieCochrane首先提出将各专业领域所有随机对照研究收集起来进行系统评价分析，以便为临床医疗实践提供可靠依据，这一观点立即得到国际医学界积极反应，成为临床医学发展史上重要里程碑。2022/11/227

Meta-Analysisisasystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.

Meta分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价。《Evidence-BasedMedicine》--DavidSackett等，第247页的定义Meta分析定义2022/11/228定量推理Quantitivelyreasoning在充分评价已有文献基础上删除不合要求文献，将现有文献结果采用正规统计学方法进行综合，使高标准的临床研究结果样本扩大，达到增加把握度的目的定量分析的重要方法为荟萃分析（Meta-analysis），它是数据收集和相关信息处理的一系列统计原则和过程，而不是一种简单的方法，Meta分析最早在教育学研究中使用，20世纪80年代中期开始被引入流行病学研究。2022/11/229叙述性综述和系统评价的区别

叙述性综述

系统综述

研究问题：涉及范围较广常集中于某一问题文献来源：不全面明确，常为多渠道检索方法：常未说明有明确检索策略文献选择：有潜在偏倚有明确选择标准文献评价：方法不统一有严格评价方法结果合成：定性研究定量研究结论推断：有时遵循研究依据大多遵循研究依据结果更新：未定期更新依据新试验定期更新2022/11/2210多个研究的质量不相同；各个研究的样本含量的大小（权重）不相等。因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。传统文献综述的主要缺点2022/11/2211实例一2022/11/2212女童掌骨Ⅱ皮质厚度的11个研究

实例二2022/11/2213对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。Meta分析的统计目的2022/11/2214二、系统评价的步骤和方法：确定研究目的：提出临床上迫切需要解决的问题收集文献：联机检索，人工检索质量评定：研究方法、随机分组方法、盲法、统计学处理、偏倚、样本含量、把握度等资料摘要：病人特点、疾病严重程度、并发症、可能影响结果的因素、治疗方法的可比性、结局的指标（常用相对危险度、均值的差值、各种率的差值等）及基本数据等资料的合并：固定效应模型及随机效应模型敏感性分析：发表与未发表文章的比较、随机与非随机研究结果的比较2022/11/2215提出问题：对象：研究对象的类型，所患疾病类型及诊断标准，研究人群的特征和场所暴露：研究的干预措施或进行比较的因素，如：诊断性检验、治疗、康复、管理、预后因素、暴露于病因或危险因素、预防措施等结局：结局的类型包括所有重要的结果及不良反应，费用效果研究设计方案：依据不同问题类型（如：诊断、治疗、预后、病因等）确定最佳设计方案2022/11/2216提出问题举例：我们是否在日常医疗中常规对老年男性作前列腺癌的筛选检查？问题：对一位无症状老年男性（对象）进行前列腺的特异抗原试验（暴露）是否能减少其死于前列腺癌（结局1）的危险？费用效益（结局2）如何？——二级预防2022/11/2217提出问题举例：一位6个月的男孩高热惊厥，其母亲询问:“将来我的孩子可能发生癫痫吗？”问题：6个月的男孩（对象）高热惊厥（暴露）后发生癫痫（结局）的危险有多大？——预后对一位25岁男性哮喘病人，是否应当试图减少其对吸入Β受体激动剂的依赖性？问题：Β受体激动剂（暴露）是否会增加25岁男性哮喘病人（对象）的死亡（结局）危险？——治疗副作用2022/11/2218检索策略

PICO

策略：Patient患何种疾病，要解决何种问题？Intervention拟探求使用的干预措施？Comparison对照比较措施？Outcome最终结局？2022/11/2219决定检索策略——检索词：常用逻辑运算符：AND（逻辑与）：缩小检索范围，提高查准率；OR（逻辑或）：扩大检索范围，提高查全率；NOT（逻辑非）：缩小检索范围，提高查准率。位置运算符：WITH，NEAR，IN范围运算符：＝，＞，＜；截词符：＊通配符：？（metanearanalysis)inti将meta和analysis同时出现在一句的记录限定在标题字段2022/11/2220决定检索策略——检索方法和途径：选择检索的途径可通过手工检索、计算机检索及向有关专家索取资料等形式。检索的文献包括原始文献（研究报告）和综合性文献（文献综述、实践指南、决策分析、经济分析等）。设立录入及剔除的条件和标准。2022/11/2221计算机检索：MEDLINE数据库：美国国立医学图书馆（NLM）组建，收集全球70多个国家和地区3900余种杂志，Evidence-BasedMedicine是主题词（MeSH）之一因特网检索：http://ncbi.nlm.nih.gve/PubMed

光盘检索：美国SilverPlatter公司制作CochraneLibrary检索：光盘每年四期，因特网网址：;出版商网址：http://www.cochrane中文生物医学文献数据库（CBMdisc,CBM）检索：中国医学科学院医学信息研究所研制2022/11/2222Cochrane协作网性质：国际性非赢利民间学术团体，旨在总结各地随机化分组、有对照的临床试验的所有结果，并使其实现电子化，其评论文章的摘要在全球网页上可以查到，网址hppt:///ccweb/cochrane/cdsr.htm；;目的：通过制作、保存、传播和不断更新医疗卫生各领域防治措施的系统评价结果，帮助人们制定证据的医疗决策。2022/11/22232022/11/2224评价的基本原则真实性：是否为随机对照试验？是否描述了对原始文献的检索、纳入了全部相关的试验及其对真实性作了评价？不同研究结果是否一致？重要性：研究结果的疗效如何？疗效是否精确？实用性：文献报道的病人是否与我的病人相似？干预措施的可行性？干预措施的利与弊？病人、家属、政府及社会的心理、经济的承受能力等等。2022/11/2225医学证据的等级和推荐意见的级别：第1级是按病种、治疗方法收集所有可靠的随机化分组、有对照的临床试验（RCT）资料，进行系统综述（Ⅰ-a）或单项大样本RCT（Ⅰ-b）；第2级是多项队列研究的系统综述（Ⅱ-a）或具有良好设计的单项队列研究（Ⅱ-b）；第3级多项病例对照研究的系统综述（Ⅲ-a）或单项病例对照研究（Ⅲ-b）；第4级是系列个案分析、描述性研究（Ⅳ）；第5级是未经分析评价的专家意见或个人经验（Ⅴ）；第6级是动物实验和离体实验研究（Ⅵ）；Ⅳ2022/11/2226Meta分析的应用系统评价的步骤：(1)提出问题(2)文献检索(3)文献评价(4)统计分析(5)结论Meta分析的主要内容①单个研究效应量计算②异质性分析与检验③多个研究效应量的合并固定效应模型随机效应模型④合并效应量的假设检验⑤合并效应量的可信区间⑥图示分析⑦敏感性分析2022/11/2227Meta分析数据来源及分类Ⅰ类数据：公开发表文献或报告中方法与结果中的数据Ⅱ类数据：公开发表文献或报告中表格数据Ⅲ类数据：公开发表文献或报告中图形数据Ⅳ类数据：工作报告和上报资料2022/11/22281．单个研究的统计量根据资料类型选择单个研究的统计量：(1)分类变量可选择的统计量比值比，OR(oddsratio)

相对危险度，RR(relativerisk)

绝对危险降低率，ARR

(absoluteriskreduction)(2)数值变量可选择的统计量标准化均数差，SMD(standardizedmeandifference)2022/11/22292．单个研究的方差及权重VlnOR=1/a+1/b+1/c+1/dVlnRR=b/an1+d/cn2VARR=ab/n3+cd/n3□方差可用于：权重的计算；可信区间和假设检验的计算。□森林图：效应量表述的方式2022/11/22303．异质性检验

testsforheterogeneity

又称同质性检验(testsforhomogeneity）统计公式：

Q=∑Wi（Ti－T）2;T=∑WiTi/∑Wi

此处Wi为第i个研究的权重，以合并方差的倒数表示，Ti

为第i个研究的效应量，T为所有研究的平均效应，Q服从自由度为研究例数减1的χ2分布。2022/11/22314．多个实验效应的合并

将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effectsize）或效应尺度（effectmagnitude），即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。2022/11/2232两种统计模型

固定效应模型(fixedeffectmodel)：若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。随机效应模型(randomeffectmodel)：若多个研究不具有同质性时，可使用随机效应模型，或做其他处理后再做Meta分析。2022/11/22335、合并效应量的检验

用假设检验(hypothesistest)的方法检验多个独立研究的总效应量是否具有统计学意义。两种方法:①u检验（Ztest）②卡方检验（Chisquaretest）2022/11/22346、合并效应量的可信区间可信区间(confidenceinterval，CI)

是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间)，如：95%的CI，是指总体参数在该范围(区间)的可能性为95%。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。2022/11/2235分类变量的

实例分析

2022/11/2236单个分类变量的研究数据分类变量(category,dichotomous)的单个研究的统计量di可选择OR、RR或ARR，四格表数据如下表2022/11/2237K个研究的分类变量资料整理2022/11/2238例：为了研究某药物治疗急性心肌梗死的疗效，通过查阅文献，收集到两篇符合评价标准的关于该药物的随机对照试验研究，试验组为该药物加常规治疗，对照组为常规治疗方案，结果如表所示。

2022/11/2239实验组对照组合计研究一（i=1)死亡

182(a1)

264(b1)

446(g1)未死亡1068(c1)

986(d1)2054(h1)合计1250(e1)1250(f1)2500(n1)OR=0.636，95%CI为（0.517,0.783)研究二（i=2)死亡

348(a2)204(b2)

552(g2)未死亡1273(c2)610(d2)1883(h2)合计1612(e2)814(f2)2435(n2)OR=0.817,95%CI为（0.671,0.996)两研究均表明，该药物对于急性心肌梗死患者将减少死亡机会，并有统计学意义。但是两个研究结果还是有些差异，因此，需要合并两篇文献的结果。2022/11/2240Peto法分析过程：

ai

的理论值Ei=m1in1i/Niai-Ei的方差Vi=m1in1im2in2i/Ni2（Ni-1）ORP

=exp[Σ(ai-Ei)/

ΣVi]ORp的同质性检验Q=Σ[(ai-Ei)2/Vi]－[Σ(ai-Ei)]2/ΣVi2022/11/22411、求每个研究的OR值及ORMH

OR1=(a1d1)/(b1c1)=182×986/264×1068=0.636OR2=(a2d2)/(b2c2)=0.817W1=(b1c1)/n1=264×1068/2500=112.781W2=(b2c2)/n2=204×1273/2500=106.694ORMH=ΣWiORi/ΣWi

=(112.781×0.636＋106.694×0.817)/(112.781＋106.694)=0.7242022/11/22422、各研究OR值的齐性检验

Q=ΣWi[ln（ORi）–ln（ORMH

）]2

=112.781×[ln（0.636）–ln（0.724）]2

＋106.694×[ln（0.817）–ln（0.724）]2

=3.452

以自由度为1查χ2界值表，得P>0.05,可以认为两个研究的OR值齐性，所以，本资料适合Mentel-Haenszel分析方法。2022/11/22433、OR的95%可信区间上限：ORMHexp[-1.96Var(lnORMH)],

=0.835下限：ORMHexp[1.96Var(lnORMH)]

=0.6282022/11/22444、统计检验=

[ln(ORMH)]2Var[ln(ORMH)]Var(lnORMH)=Σaidi(ai+di)ni

2Σniaidi212+Σaidi(bi+ci)+bici(ai+di)ni

2ΣaidiniΣbicini+bici(bi+ci)ni

2ΣΣbicini2χ22022/11/2245

经计算，得

=19.68

以自由度为1查χ2界值表，得P<0.0001,可以认为治疗组的疗效是显著的。

χ22022/11/2246数值变量的

实例分析

2022/11/2247单个数值变量的研究数据数值变量(continuous)的单个研究的统计量di

，可选择WMD和SMD法，单个研究的数据如下表2022/11/2248K个研究的数值变量资料整理2022/11/2249例1为了研究某药对于提高儿童免疫功能的疗效，现以IgM(单位为mg/dl)为观察指标。为了避免年龄的混杂作用，故限定研究对象为5-6岁的儿童。研究问题为：该药物是否能提高5-6岁儿童的IgM？现收集了3个研究的结果（表1），试用Meta分析综合这3个结果。2022/11/2250所收集研究治疗组（E)对照组（C)结果的编号均数标准差样本量均数标准差样本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174表1某药提高儿童IgM疗效分析2022/11/2251①首先计算每个研究比较组间均数差值di

，两组的合并方差Vi及权重widi=μit

－μicVi=Sit2/nit

＋Sic2/nicWi=1/Vi

此处μit，μic分别为第i个研究试验组与对照组指标的均值，Sit2，Sic2分别为第i个研究试验组与对照组指标的标准差。2022/11/2252所收集研究治疗组（E)对照组（C)结果的编号均数标准差样本量均数标准差样本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174（a）每个研究中治疗组与对照组患者的IgM均数差：研究一：130-103=27

研究二：129-107=17

研究三：127-110=172022/11/2253所收集研究治疗组（E)对照组（C)结果的编号均数标准差样本量均数标准差样本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174（b）每个研究的方差：研究一：（442/44）+452/36=100.25

研究二：（352/36）+442/39=83.67

研究三：（402/35）+422/25=116.272022/11/2254所收集研究治疗组（E)对照组（C)结果的编号均数标准差样本量均数标准差样本量P值（No)(meanE)(SDE）（nE)(meanE)(SDE）（nE)1130444410345360.00842129353610744390.01983127403511042250.1174(c)每个研究的权重：研究一：1/100.25=0.009975

研究二：1/83.67=0.01195

研究三：1/116.27=0.00862022/11/2255②计算所有研究两组均数的加权差值dg

dg=Σwidi/Σwi

(a)求权重的和：

0.009975+0.01195+0.0086=0.030525(b)求加权乘积和：

0.009975×27+0.01195×22+0.0086×17=0.6784(c)求两组均数的加权差值：

0.6784/0.030525=22.22442022/11/2256③计算各研究组间均数差值的齐性检验Q值

Q=Σwi（di－dg

）

2=0.009975×(27-22.2244)2+0.01195×(22-22.2244)2+0.0086×(17-22.2244)2=0.4628

以卡方值为0.4628，自由度为2查界值表得P>0.05，可以认为各个研究的差值齐性成立，上述统计方法对这些资料是合适的。2022/11/2257④计算95%可信区间：95%可信区间为：dg±1.96×√Vi

总方差Vi=1/0.030525=32.7600上限：22.2244+1.96×32.76=33.443下限：22.2244–1.96×32.76=11.006

2022/11/2258=15.07722.2244232.76

H0成立时，统计量服从自由度为1的卡方分布。据此查表有P<0.001。可以认为治疗组患者的IgM显著高于对照组。

Vi(dg)2=⑤统计检验

=加权差值dg=Σwidi/Σwi=22.2244

总方差Vi=1/Wi=32.7600χ2χ22022/11/2259随机效应模型

⑴分类变量的统计分析D-L法①首先计算每个研究的ORi,ORMH及Q值

ORi=aidi/biciORMH=ΣWiORi/ΣWiQi=ΣWi[ln（ORi）–ln（ORMH）]2

2022/11/2260②计算统计量D值

——研究间方差的估计值

D=max0,

Qi=Wi[ln（ORi）–ln（ORMH）]2Wi=(bici)/niΣQi－(k－1)Σwi

2

－(Σwi2∕Σwi

)2022/11/2261③计算D-L法每个研究的权重

Wi*=1/（Wi-1+D）④计算合并ORDL值

ORDL=exp[（ΣWi*lnORi）/ΣWi*]95%可信区间为：

lnORDL±1.96/√Var(lnORMH)2022/11/2262四、影响Meta分析结果的常见偏倚发表偏倚：未能纳入所有相关研究，影响因素：效应量的统计学意义样本含量的大小方案的创新性研究结果的重要性立项与资助单位杂志特色2022/11/2263如何识别发表偏倚⑴：漏斗图

观察效应量与影响因素的相关性：以样本含量与效应量作图真实效应与样本含量的大小无关小样本的变异大于大样本资料所有研究结果的分布呈漏斗状当阴性研究结果的发表受限时漏斗图呈偏态分布2022/11/2264漏斗图funnelplot

样本含量效应量均数标准误2022/11/2265漏斗图funnelplot

样本含量效应量均数标准误2022/11/2266如何识别发表偏倚⑵：失安全数增加多少个无统计学意义的研究，使得合并效应无统计学意义（P>0.05）?设：k

个发表研究数，m为使得合并效应无统计学意义最少未发表的研究数（Nfs）∑lnORj≡0,j=1～mm=(klnOR/1.96