医疗器械临床试验方案实施过程中的常见偏离

10/10医疗器械临床试验方案实施过程中的常见偏离美国FDA每年大约要对1050个临床试验进行视察。这些视察中，包括约700个研究者、250个IRB和100个研究机构(Steinbock，2002a)。表14.4.1列出了视察中所发现的最常见缺陷。其中之一是方案偏离，据Lisook(1990)报告，发生的情形在1977-1990年期间所进行的视察中占26%。这一情形在目前的试验中没有得到改进。Woollen(2000b)报告，1999年所视察的试验方案偏离发生率为27%。因此，临床试验的实施和操作过程中出现方案偏离是一个共同的问题，20世纪后25年中被视察的试验偏离率大约为25%。

试验方案偏离根据严重性和程度的不同可以分为三类，即轻度、中度和重度。偏离（deviation）是方案偏离中最轻度的表现形式。例如，有少数患者未能回访或患者没有完全遵照方案规定的用药方法。另一个例子是一名患者按方案规定的计划回来进行一个28天的访视，以评价一种新药对高血压患者的治疗作用。该方案已给每个28天访视规定了一个4天的时间窗。然而，由于家里有急事，该患者的这次访视是在前次访视后再按规定的28天后的第5天，也就是说超过了允许间隔一天。另有一种偏离在试验操作期间比较少见，是在安排患者进行治疗时遗漏了一个随机编码。对于随机化的试验，预装好的药物应该按随机编码顺序分配给患者。例如，10号患者是第十个满足入选与排除标准的患者，应给标号为10的治疗药物。但是，如果大量患者在同一时间登记入选，就可能出现一些错误；10号者没有使用10号标记治疗药物，而被分配到11号标记治疗药物。更相糕的是，如果试验采用是分层随机化，A层的10号治疗药物就被分配到B层的10号患者，一般来说，为数不多的方案偏离发生率对试验的完整性、结果和结论影响较小。但经常发生方案偏离说明方案和研究缺乏质量控制，另外，经常发生方案偏离的累积效应将对试验提供的有效推断产生严重影响。

违背(violation)指方案实施时有中度偏离，可能对临床试验的完整性、质量和有效性有严重影响。有一个实例是未依从随机的时间。例如，有一个试验是要研究一种新药对季节性过敏性鼻炎的有效性和安全性。该研究由一个筛查访视、一个7天的导入期和一个4周的诊疗期组成。主要终点是在第4周访视时的总体症状评分较基线的变化。方案规定基线为7天导入期末，也是随机化的时间，如果随机化时的总症状评分最少为12，患者将被随机分配给药。为了增加入选人数，患者实际上在筛查访视时即被随机（如果他们的总症状评分大于或等于12），但是，在筛查和基线访视之间还有一个7天的导人期。超过60%的患者在基线评估时的总症状评分小于12，也就是说超过60%的患者的疾病没有达到方案在所规定的基线水平严重度，这些患者不能代表试验的目标人群。方案违背的另一个实例是没有遵从禁使用的伴随用药。假设试验是在一个大医学中心的整形外科进行的，要研究一种新的非甾体抗炎药(NSAID)用于患者骨关节炎疼痛的有效性和安全性，方案规定在试验的前7天和整个试验期间不能使用任何剂型的其他NSAID。由于医学中心内不同部门之间缺乏有效和高效率的沟通，试验中有超过40%的患者在其他部门接受医疗服务时被给予了其他NSAID药物。因此，要用该试验产生的数据无偏倚地评价新的NSAID的有效性和安全性是不可能的。这两个实例说明，方案违背将对试验的完整性和质量产生毁灭性的影响。

大多数的方案偏离和违背是因为方案在实际执行过程中出现了问题和困难。当实施方案的困难增加、可行性下降时，方案的偏离和违背增加。一旦在试验中发现了这些问题，就应即告知指导委员会，以调查这些问题是否足够严重，以批准进行方案修正，方案修正也可以划分为两种类型。笫一种类型是行政修正，包括试验人员变更和一些管理流程的改变的通知。行政修正对试验的科学完整性和实施没有影响。因此，一般无需IRB或药政当局的官方认可。另一方面，如果修正涉及到方案中的科学或伦理部分，则所提议的修正在实施前必得到IRB和/或药政当局的正式批准，这些修正案例包括修改入选和排除标准以增加试验的入组量、样本量重估、修改或增加主要终点以及增加新的信息修改知情同意书。

方案偏离和违背是非主观偏离，因为在临床试验方案执行过程中不顺利或出现一些过失。但是，如果方案偏离是故意的，就称之为临床试验的误导(misconduct)或欺骗(fraud)。尽管临床试验的误导或欺骗很罕见，但确有其事。表14.4.2列出了一些有名的临床试验的误导案例。其中的一些误导包括伪造数据或篡改数据。

例14.4.1

Poisson(NSABP)案例

1991年5月在加拿大魁北克省蒙特利尔大学L'HopitalSaint-Luc医院，参与国家乳腺与肠道外科辅助治疔研究项目(NSABP)的一名研究者RogerPoisson医生被发现伪造数据或篡改数据。Poisson医生参加了22项NSABP试验，总共招募了1500名患者，对99名合格患者共伪造或篡改了115项数据，如伪造雌激素受体值和更改手术及活检日期。虽然这不端行为只是改变了入选和排除标准的日期变化以加快研究受试者入组速度，并没有伪造或篡改试验结果，但Poisson医生还是被美国FDA指控为学术误导，并且终生丧失了作为一名临床研究者为任何受试药进行临床试验的资格。

例14.4.2

Demiroglu案例

另一案例是欺诈和伪造证据的文章，内容是关于干扰素治疗白塞病的有效性，发表在Lancet，作者是Demiroglu等(2000年)。文章发表后，马上有几个作者分别给Lancet的编辑RobertHorton博士写信，指出他们根本没有参与研究并且没有签署任何著作协议，Hor-ton博土随后要求土耳其Hacettepe大学医学院的校长调查该案件。调查发现：①著作协议上的签名是伪造的；②没有获得伦理委员会的同意；③患者在所谓的试验中没有签署知情同意书；④一些数据是虚构和伪造的。Lancet(Horto，2000年)在文章发表8个月之后撤销了该文章。

例14.4.3

Bezwoda案例

在临床试验中公然造假而最声名狼藉的案例之一是WernerBezwoda医生、一位南非肿瘤学家的案例。1995年他的一篇关于大剂量化疗治疗乳腺转移癌患者的文章发表在《临床肿瘤学杂志》(JournalofClinicalOncology)，文章极乐观地指出美国国立癌症研究所（NCI）准备根据他的结果进行大规模临床试验。为了评价该试验的真实性和该研究数据的质量，美国NCI派了一个小组到南非，现场稽查Bezwoda医生的试验。尽管遭到了Bezwoda医生的阻挠和不配合，稽查小组还是认定患者记录和诊断是无法证实的，文章在《临床肿瘤学杂志》上发表6年后被撤回。

例14.4.4

Fiddes案例

临床试验出现误导或欺骗不仅局限于学术界，尽管制药企业申办的试验对新药注册管制较严格，并受到企业和美国FDA的双重监控，但临床试验中的不当行为或欺骗还是会发生。其中最有名的欺骗案例属Fiddes医生案例(Eichenwald&Kolata,1999；Woollen，2000b)。Fiddes医生是南加利福尼亚州研究所的主席，该研究所是位于加利福尼亚州惠蒂尔市的一个合同研究组织(CRO)。从20世纪90年代早期开始，南加利福尼亚州研究所已为多达47家制药公司进行了超过200项临床试验。Fiddes医生所犯的一些不当行为包括虚构试验受试者、捏造实验室结果来替代临床标本、操纵实验室仪器的使用及给受试者使用处方禁用药以操纵试验数据。Fiddes医生欺骗案中最声名狼藉的例子是硏究一种抗生素的有效性和安全性的一项临床试验。入选标准之一是要求患者耳内有一定类型的细菌生长，Fiddes医生从一个商业供应者处买来细菌，投放到要进行试验的实验室并声称细菌取自患者耳内。1997年8月，Fiddes医生承认犯有串谋重罪，在药品审批过程中向美国FDA做虚假陈述。他被判在联邦监狱关狎15个月并裁决归还80万美元。另外，Fiddes医生终生丧失作为美国FDA临床研究者的资格。

行为不当或欺骗的案例局限于伪造、虚构、仿制和捏造证据。但是，临床试验中的一些方案偏离和误导已导致患者或健康志愿者悲剧性地死亡。这些死亡不仅包括患者，也包括参与世界上最杰出医学机构所进行的试验的正常健康志愿者，例如约翰霍普金斯大学医学院(JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine)、宾夕法尼亚大学(UniversityofPennsyl-vania)、凯斯西储大学(CaseWesternUniversity)和克利夫兰大学医院(UniversityHos-pitalofCleveland)。

例14.4.5

Holden-Able案例

凯斯西储大学和克利夫兰大学医院进行了一项试验以研究甲硫氨酸和半胱氨酸在阿尔茨海默病患者和年龄匹配的健康受试者对照中的代谢情况。甲硫氨酸按非处方药作为营养品销售。2001年4月4日，试验中有一位叫Holden-Able的70岁老年健康对照受试者在饮用甲硫氨酸和橙汁混合液几小时后病得很重。她不幸死于2001年5月6日。内部调查不能排除使用过量甲硫氨酸的可能。该案例说明临床试验暗藏危险，即使被研究的药品是无需处方即可购买的营养品以及受试者为正常健康志愿者。

例14.4.6

基因治疗案例

另一案例的死者JesseGelsinger是一名18岁的受试者，试验为宾夕法尼亚大学进行的一项基因转移试验，使用基因改良病毒治疗一种遗传性肝疾病(Shalala，2000)。美国FDA检查发现试验方案的实施在以下方面存在问题：知情同意、患者排除标准、试验中止规则、方案的变更和不良事件报告。美国国立卫生研究院(NIH)的DNA重组咨询委员会调查发现非预期和严重不良事件的报告是美国NIH申办的基因治疗试验中最重要的方案违背之一。

JesseGelsinger死亡之前，基因治疗试验中仅仅报告了39例不良事件。但在他死亡之后向NIH的DNA重组咨询委员会报告的不良事件数突升至652件，增加了17倍。尽管基因治疗是一种开拓性的先进治疗方法，给一些以前无法治愈的疾病带来了真正的希望,但是评价基因治疗有效性和安全性的原则和方法仍与英国医学研究委员会在约70年前第一次使用的那些方法一样。

例14.4.7

EllenRoche案例

最后一个案例是研究者在临床试验中因疏忽而未通知和报告非预期及严重不良事件，死者为24岁的EllenRoche，EllenRoche作为一位正常健康志愿者，也是第三位受试者，参加了约翰霍普金斯大学哮喘和变态反应中心进行的一项标题为深吸气诱导的气道松弛机制的临床试验。该试验选择六烃季铵来研究气道高反应性机制。六烃季铵原是用来治疗高血压的药物，于1972年从美国市场撒出，因为美国FDA发现其无疗效，因此，六烃季铵吸入用药在试验当时事实上是一种非FDA许可药物的试验性用法，故应向美国FDA递交新药临床试验申请(IND)。但是，试验的主要研究者AlkisTogias博土并未这样做。另外，第一位受试者在接受治疗后发生气短和咳嗽，而Togias博士又没有立即向IRB报告不良事件。第二位受试者在第一位受试者还有症状时接受了治疗，该受试者没有发生任何不良事件。但是，2001年5月5日，即Roc