细菌耐药与对策共课件

人类致病菌耐药现状与防治对策罗晓星教授第四军医大学药学系2009.11电话：774591Currentstatusofantibioticresistanceandstrategiesforpreventionandtherapyonantibioticresistantbacteria人类致病菌耐药现状与防治对策罗晓星教授第四军医大学药学系211抗生素发展简史2细菌耐药的现状3细菌耐药导致的严重后果4细菌耐药发生的机理导致细菌发生耐药性的原因控制细菌耐药的对策内容1抗生素发展简史内容2抗生素发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素TheBritishJournalofExperimentalPathology,

1929,Vol.X,p.226.ONTHEANTIBACTERIALACTIONOFCULTURESOFAPENICILLIUM,WITHSPECIALREFERENCETOTHEIRUSEINTHEISOLATIONOFB.INFLUENZAE.

ALEXANDERFLEMING,F.R.C.S.

FromtheLaboratoriesoftheInoculationDepartment,St.Mary'sHospital,London.

ReceivedforpublicationMay10,1929.Fleming'soriginalpetridish抗生素发展简史1929AlexanderFlemi31939FloreyH和ChainE分离获得青霉素，用于动物试验。研究结果发表在1940和1941年

LANCET。1942青霉素首次用于救治战伤患者。1944在诺曼底登陆时期，青霉素大量被英美军队用于治疗病员。1945Fleming、Florey和Chain分享诺贝尔医学与生理学奖。1950’s大量抗生素用于临床。1939FloreyH和ChainE分离4细菌耐药与对策共课件5青霉素链霉素妥布霉素庆大霉素头孢菌素氯霉素卡那霉素红霉素719502701950s1960s1970s1940s1940s—1970s抗生素的黄金时期抗生素问世前后感染性疾病的死亡率JAMA.2019;281(1):61-6.2947536193719501980300250200150100500死亡率/10万/年1960197020019405045青霉素链霉素妥布霉素庆大霉素头孢菌素氯霉素卡那霉素红霉素716StewartW.1969美国卫生部长“我们已经赢得了征服感染疾病战争的胜利！”“Thewaragainstinfectiousdiseaseshasbeenwon.”“Closethebookoninfectiousdisease”StewartW.1969“我们已经赢得了征服感染疾病7Nat.Med.2019;13(3):279-80TheopenbookofinfectiousdiseasesNat.Med.2019;13(3):279-80T8Influenzain1918JAMA.2019;6;281(1):61-6.Influenzain1918JAMA.2019;9慢性疾病死亡人数3500万感染疾病死亡人数1900万

TheLancet2019;366:1578-1582

WHOreport2019VS慢性疾病死亡人数感染疾病死亡人数TheLancet210“我们已经赢得了征服感染疾病战争的胜利！”“Thewaragainstinfectiousdiseaseshasbeenwon.”人类与感染疾病的较量永无止境。“Infectiondiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”StewartWProf.WilsonM“我们已经赢得了征服感染疾病人类与感染疾病的较量永无止境。S11耐药细菌在世界范围内广泛散布耐药菌散布速度极快人类滥用抗生素导致细菌耐药细菌一旦对抗生素产生耐药性，这种耐药性一代代的传下去，形成耐药菌株。人类一旦感染了这些耐药细菌，将会带来严重后果。细菌耐药现状耐药细菌在世界范围内广泛散布耐药菌散布速度极12细菌耐药与对策共课件13细菌耐药与对策共课件14Antimicrobialresistance:it’snotjustforhospitals.JAMA.2019;298:1803-1804ThemorepatientsdiedwithinvasiveMRSAthandiedbecauseofHIV/AIDSintheUnitedStatesin2019.AnnalsofEmergencyMedicine2019;51:299-302Antimicrobialresistance:it’s15Figure:DatafromvoluntaryreportingoftheproportionofisolatesofStaphylococcusaureusfrombloodculturethataremethicillinresistant,EnglandandWales.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2019)56,455–462Figure:Datafromvoluntaryr16细菌耐药与对策共课件17ABPC,ampicillin;AMPC,amoxicillin;PIPC,piperacillin;SBTPC,sultamicillin;CCL,cefaclor;CEZ,cefazolin;CMZ,cefmetazole;CTM,cefotiam;CAZ,ceftazidime;SBT/CPZ,sulbactam/cefoperazone;FMOX,flomoxef;IPM/CS,imipenem/cilastatin;LMOX,latamoxef;ABK,arbekacin;AMK,amikacin;DKB,dibekacin;EM,erythromycin;MINO,minocycline;DOXY,doxycycline;CLDM,clindamycin;NFLX,norfloxacin;OFLX,ofloxacin;LVFX,levofloxacin;FOM,fosfomycin;VCM,vancomycin.JapanABPC,ampicillin;AMPC,amoxic1820987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉55%28.855.356.362.363.167.271.3020406080100耐药率（%）《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率亚胺培南头孢哌酮1910533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉40%0.78.61519.329.53240.945.445.950.3020406080100耐药率（%）10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-22010409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月万古霉素替考拉宁利福平苯唑西林头孢曲松左氧沙星头孢西丁头孢呋辛头孢唑啉庆大霉素克林霉素红霉素0031545656585960627182020406080100耐药率（%）10409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2215981株表葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月万古霉素替考拉宁利福平苯唑西林头孢曲松左氧沙星头孢西丁头孢呋辛头孢唑啉庆大霉素克林霉素红霉素01.214384446485455818283020406080100耐药率（%）5981株表葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-201222019-2019中国各地区三种耐药细菌分离基本情况地区MRSA（%）ESBLs（%）华北地区59.123.615.9东北地区62.047.440.4华东地区60.027.415.6中南地区42.855.238.9西北地区47.347.129.8西南地区50.437.529.1总计56.1

35.3

24.6

E.coli肺克2019-2019中国各地区三种耐药细菌分离基本情况地23临床52家医院常见分离菌株的药物敏感性监测中华检验医学杂志2019;29(5):452-457北京大学第三附属医院、解放军总医院、302医院、北京友谊医院、北京儿童医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、湖北医科大学附属第一人民医院、湖北医科大学附属第二医院、武汉市第一医院、武汉市第三医院、武汉市第四医院、武汉钢铁集团第一职工医院、黄石市中心医院、荆州市中心医院、宜昌市中心医院、襄樊市中心医院、十堰市太和医院、十堰市东风中心医院、湖北中医药大学中心医院、武汉市儿童医院、中国医科大学第一附属医院、中国医科大学第二附属医院、沈阳军区总医院、大连医学院第一附属医院、大连医学院第二附属医院、辽宁省医院、天津市第一中心医院、天津市第二中心医院、天津市第四医院、北京协和中医药大学血液病研究所、天津市环湖医院、天津医科大学附属医院、天津市公安医院、天津中医学院第一附属医院、天津肿瘤医院、天津市第三中心医院、天津市胸科医院、天津医科大学附属第二医院、天津市塘沽区医院、天津市儿童医院、广州军区总医院、第一军医大学南方医院、中山医科大学第一附属医院、暨南医学院附属华侨医院、广州医学院附属第一医院、广州医学院附属第二医院、东莞市东华医院、浙江大学第一附属医院、浙江医科大学第二附属医院、广西医科大学第一附属医院、河北医科大学第二附属医院临床52家医院常见分离菌株的药物敏感性监测中华检验医学杂志24菌名金葡菌表葡菌株数248157青霉素99.1599.55红霉素93.1794.20克林霉素83.9453.79苯咗青霉素60.6684.23头孢曲松64.0487.98特治星62.7386.43头孢唑啉61.0487.09左氧氟沙星62.2689.32庆大霉素67.3686.43万古霉素0.000.00表1.革兰阳性葡萄球菌耐药率（%）表2.肠杆菌科细菌耐药率（%）菌名大肠埃希菌ESBL(+)肺炎克雷伯菌ESBL(+)株数8150头孢吡肟46.9110.00阿米卡星17.2864.00优立新28.3978.00特治星8.6434.00头孢呋新100.00100.00头孢曲松100.00100.00头孢他啶100.00100.00环丙沙星70.3740.00舒普深1.2310.00亚胺培南0.000.00美洛培南0.000.00西京医院2019年部分细菌耐药情况（1）菌名金葡菌表葡菌株数248157青霉素99.1525表3主要非发酵菌耐药率（%）菌名铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌株数13075头孢吡肟20.7657.33阿米卡星33.0848.00特治星40.7741.33头孢他啶41.5478.67米诺环素67.6937.33多粘菌素B2.311.33复方新诺明86.9249.53环丙沙星22.3160.00舒普深23.0828.00亚胺培南29.2336.00美洛培南25.3833.33表4革兰阳性球肠菌耐药率（%）菌名粪肠球菌屎肠球菌株数2342青霉素17.3997.62红霉素95.6597.62呋喃妥因0.0050.00氨苄青霉素26.09100.00利福平52.1783.33庆大霉素52.1788.09左氧氟沙星34.7897.62利奈唑胺0.002.38替考拉宁0.000.00万古霉素0.000.00西京医院2019年部分细菌耐药情况（2）表3主要非发酵菌耐药率（%）菌名铜绿假单胞菌鲍曼不26抗生素进入临床和产生耐药的时间抗生素用于临床时间产生耐药时间红霉素19521956

甲氧西林19601961

头孢噻吩(1代)19641966

3代头孢菌素1981

1987

碳青霉素烯类1985

1987利奈唑胺20002019抗生素进入临床和产生耐药的时间抗27ClinInfectDis.2019;38:1279-86.1.6%163ClinInfectDis.2019;38:127928中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药29细菌耐药已成为世界性的灾难细菌耐药已成为世界性的灾难30细菌耐药与对策共课件31致病细菌耐药的出现与扩散正在成为世界性的灾难贫穷国家：抗生素用量不足，不能有效完成疗程，导致敏感细菌被杀死，抵抗力较强的耐药细菌得以生存，繁殖。富裕国家：过度滥用抗生素，给许多不需使用抗生素的患者应用抗生素；给家畜，家禽大量应用抗生素，最终导致耐药细菌的出现。世界各国之间的交往频繁，耐药细菌极易在世界范围内扩。致病细菌耐药的出现与扩散正在成为世界性的灾难贫穷国家：抗生素32耐药细菌感染后带来的严重后果●患者死亡率增加（与非耐药或敏感细菌感染相比）●住院时间延长●用于治疗的费用增加（选用昂贵的抗生素，数种抗生素合用，使用抗生素的时间延长）●与治疗相关的医疗开支增加●感染并发症增加●增加耐药细菌散布传播的机会耐药细菌感染后带来的严重后果●患者死亡率增加（与非耐33CriticalCareMedicine2019;29(4)Supplement:N114-120Impactofantibioticresistanceonclinicaloutcomesandthecostofcare美国每年大约有250,000人因患耐药细菌感染所致菌血症而入院，其死亡率为35%。每位幸存者的住院时间多24天，多花费40,000美元美国国家科学院医学研究所(TheInstituteofMedicineTheAcademyofScience)的调查研究表明，美国每年用于对付抗药细菌感染的治疗费用高达300亿美元CriticalCareMedicine2019;234WHO已向全世界发出警告DRUGRESISTANCETHREATENSTOREVERSEMEDICALPROGRESS耐药性的威胁正在逆转医学的进步Curablediseases—fromsorethroatsandearinfectiontoTBandmalariaareindangerofbecomingincurable一些诸如咽喉炎，耳朵感染，结核和疟疾等可治愈的疾病正在变为不可治愈疾病的危险之中。WHO已向全世界发出警告DRUGRESISTANCET35目前我们还有有效药物治愈几乎所有的感染性疾病，但是我们正在经历失去这些有效药物的危险如果我们不能有效地控制耐药细菌感染，那么这些耐药细菌将把这个世界带回到抗生素前时代--------既我们的祖父母曾经生活的没有抗生素的时代。我们决不希望这种情况发生在我们的子孙身上。我们这个世界或许只有十年或二十年的时间来使用目前仍然有效的，用于控制感染疾病的抗生素，我们正在与时间竞赛来控制感染性疾病，而不希望感染性疾病战胜药物。WHO总干事GroHarlemBrundtland博士指出：WHO感染疾病计划常务主任DavidHeymann博士强调：目前我们还有有效药物治愈几乎所有的感染性疾病，但是我们正在经36Drug-ResistantBacteriaStillontheRiseNewYorkTimesDecember28,2000DeniseGradyBacteriaareadaptingtotheexcessiveuseofantibioticsbyevolvingintohard-to-kill"superbugs."Nature18September2019TomKlarkeDrugcompaniessnubantibioticsSpeakerinthe43rdInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapyinChicagosaidthatmanyfirms,suchasRocheandEliLilly,areturningawayfromantibioticstoconcentrateontreatmentsforchronicillnessinstead.Drug-ResistantBacteriaStill37细菌耐药性发生的机理1天然或固有耐药性(Naturalorintrinsicresistance)

Inaccessibilityofthetarget(i.e.impermeabilityresistanceduetotheabsenceofanadequatetransporter:aminoglycosideresistanceinstrictanaerobes)Multidrugeffluxsystems:i.e.AcrEinE.coli,MexBinP.aeruginosa

Druginactivation:i.e.AmpCcephalosporinaseinKlebsiella

细菌耐药性发生的机理1天然或固有耐药性(Natural38Targetsitemodification(i.e.Streptomycinresistance:mutationsinrDNAgenes(rpsL),ß-lactamresistance:changeinPBPs(penicillinbindingproteins)ReducedpermeabilityoruptakeMetabolicby-pass(i.etrimethoprimresistance:overproductionofDHF(dihydrofolate)reductaseorthemutantsinS.aureus)Derepressionofmultidrugeffluxsystems2.突变耐药性（Mutationalresistance）Targetsitemodification(i.e.39Druginactivation(i.e.aminoglycoside-modifyingenzymes,ß-lactamases,chloramphenicolacetyltransferase)Effluxsystem(i.e.tetracyclineefflux)Targetsitemodification(i.e.methylationinthe23Scomponentofthe50Sribosomalsubunit:Ermmethylases)Metabolicby-pass(i.etrimethoprimresistance:resistantDHFreductase)外源性或获得性耐药性(Extrachromosomaloracquired

resistance)

DisseminatedbyplasmidsortransposonsDruginactivation(i.e.aminog40细菌耐药与对策共课件41细菌耐药与对策共课件42BA灭活1禁入2外排3旁路4变靶5机理BA灭活1禁入2外排3旁路4变靶5机理43细菌耐药与对策共课件44诱发细菌耐药性的主要原因滥用抗生素在我国，滥用抗生素的情况十分普遍，表现为盲目使用抗生素，调查资料显示：我国门诊感冒患者约有75％应用抗生素。外科手术围手术期应用抗生素的情况则高达95％。

住院患者中，抗生素应用率为79％，这一数字远高于英国的22%和各国平均水平30%。其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的占58％。医院不做药敏试验就使用抗生素的情况也十分严重。不合理处方和患者滥用诱发细菌耐药性的主要原因滥用抗生素在我国45不合理应用百分比处方不合理的抗生素处方每年处方总数（万）1300万1300万1600万1800万2300万鼻窦炎50%咽喉炎50%支气管炎80%感染类型普通感冒100%耳部感染30%05001000150020002500Availableat:/drugresistance/community/.December13,2019.普通感冒100%不合理应用百分比处方不合理的抗生素处方每年处方总数（万）1346使一些人畜共患的致病微生物耐药性或明显变异的致病微生物直接传给人类。在动植物中滥用抗生素，使一些微生物产生明显的基因突变，产生所谓的“超级细菌”或“超级微生物”，使原本对人类不致病的微生物变得致病了抗生素不仅会通过肉类食品进入人类食物链，还会随家畜的排泄物大量进入农田、农作物，将使大肠杆菌等自然界广泛存在的微生物也产生耐药性。抗生素添加剂的广泛应用使一些人畜共患的致病微生物耐药性或明显变异的致病微生物直接传47Themajorityofantibioticsusedinfoodanimalsbelongtoclassesofantibioticswhicharealsousedtotreathumanillness;theseinclude:

tetracyclines(四环素类)sulfonamides(磺胺类)penicillins(青霉素类)fluoroquinolones(喹诺酮类)

macrolides(大环内酯类）cephalosporins(头孢菌素类)

aminoglycosides(氨基糖苷类)chloramphenicols(氯霉素类)streptogramins(链阳性菌素类)Becausetheseclassesofantibioticsaresimilar,thenbacteriaresistanttoantibioticsusedinanimalswillalsoberesistanttoantibioticsusedinhumans.Themajorityofantibioticsus48细菌耐药与对策共课件49细菌耐药与对策共课件50Prolongedchemotherapycanleadtoanenhancedrateofemergenceofresistancetoantibacterialagents.a|Mostmultiplyingbacteriaarekilledbybactericidalantibiotics,suchaspenicillin.b|Survivingbacteriathatarenotkilledcan,overaperiodofdays,produceresistantclones,whicharethenselectedbytheantimicrobialagent.Thisresultsintheresistantclonebecomingpredominant.Prolongedchemotherapycanlea51控制细菌耐药的基本对策患者不要坚持为自己或子女应用抗生素。咨询医生何种抗生素对自身的感染有效，并了解作用与副作用。牢记大多数的感冒、咳嗽、咽喉痛、流涕由病毒感染所致，抗生素对其无效。一定要按疗程服用抗生素，即使病情好转也不中断。不要使用过期的抗生素。养成勤洗手的习惯。控制细菌耐药的基本对策患者不要坚持为自己或子女应用抗生素。52细菌耐药与对策共课件53医生不要过度开抗生素处方尽量选择选择性高的“窄谱”抗生素，保存广谱抗生素用于对老抗生素耐药的细菌检查完每一位患者均应洗手告诉患者细菌耐药的危险性熟知每一位患者的免疫状态医生不要过度开抗生素处方54抗生素联合用药联合用药的目的：发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效。对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。联合用药的适应症：病因未明的严重感染单一抗菌药不能有效控制的严重感染和混合感染长期用药易产生耐药的细菌感染降低药物毒性细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎抗生素联合用药联合用药的目的：联合用药的适应症：55联合用药的效果：根据抗生素作用性质，可分为四类I繁殖期杀菌剂：青霉素类和头孢菌素类II静止期杀菌剂：氨基苷类和多粘菌素类III速效抑菌剂：四环素、大环内酯类和氯霉素IV慢效抑菌剂：磺胺类等协同效应I＋II相加效应III＋IV拮抗效应I＋III无关或相加效应I＋IV联合用药的效果：根据抗生素作用性质，可分为四类协同效应56

发热原因不明者不宜采用抗生素。

病毒性感染的疾病不用抗生素。

尽量避免抗生素的外用（如皮肤）。

抗生素剂量过大或过小，疗程过短或过长。常规性使用广谱抗生素或新上市的药物。避免抗生素的不合理的应用严格掌握适应症，凡属可用可不用者尽量不用，而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应，体内过程与疗效关系。

发热原因不明者不宜采用抗生素。

病毒性感染的疾病不用抗生57测试抗生素合用的抗微生物方法：方格法：测试一种药物MIC在另一种药物存在下是否减小、不变或增加。1、协同作用：<¼MIC合用出现抑菌效果。2、相加作用：FIC＝1。3、拮抗作用；FIC>1。药物A药物B拮抗作用相加作用协同作用联用B药时A药的MICA药单用时MICB药单用时MIC联用A药时A药的MICFIC指数＝+测试抗生素合用的抗微生物方法：方格法：测试一种药物MIC在另58菌种奥硝唑MIC

培氟沙星MICFIC指数牙龈卟啉单胞菌1/41/160.3125具核梭杆菌1/41/80.375中间普氏菌1/21/160.5625消化链球菌1/21/40.75金葡菌1/1611.0625表皮葡萄球菌1/1611.0625表22种药物不同浓度联用MIC值和FIC指数结果第三军医大学学报2019;29(7):638-640菌种奥硝唑MIC59医院完善控制感染的各种措施使用紫外线灯，改善环境卫生，敦促工作人员经常洗手。迅速、准确分离耐药细菌。卫生保健机构敦促儿童、青少年、成年和老年人适时免疫接种。监测抗生素，特别是广谱抗生素滥用的情况。医院完善控制感染的各种措施卫生保健机构敦促儿童、青少年、成年60政府部门建立全国耐药细菌监测体系，建立公共卫生和医疗机构之间信息交换体系，及时发布耐药菌信息和说明。2019年6月我国正式建立卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin，MOHNationalAntimicrobialResistantInvestigation

Net)，它是覆盖全国的大型细菌耐药监测基础网。全球各国都建立有相应的细菌耐药监测网络，美国NNIS欧洲EARSS政府部门建立全国耐药细菌监测体系，建立公共卫生和医疗机构之间61监测抗生素在食用肉食动物饲养中使用的情况。强化公共卫生机构快速监测和控制感染性疾病发生的能力；完善监测耐药菌监测实验室和和流行病调查的设备；建立培训计划，培养专业人才。设立研究基金，用于研究新型疫苗和抗生素。设立研究基金用于研究细菌致病和耐药机理。监测抗生素在食用肉食动物饲养中使用的情况。强化公共卫生机构快622019年7月1日国家食品药品监督管理局规定，各种处方类抗菌药物必须持执业医师处方才能购买。2019.3.29

卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知

卫办医发〔2019〕48号

2019.6.27卫生部办公厅关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知卫办医发〔2019〕130号2019年7月1日2019.3.29

2019.6.263研究机构继续研制新型抗生素。研发新的疫苗。制药公司在药品说明书上注明有关细菌耐药的原因。继续开发新的疫苗和抗生素。研究机构继续研制新型抗生素。制药公司在药品说明书上注明有关细642019年WHO号召禁止在动物饲料中添加抗生素。农业减少抗生素在动物饲料和食品中的应用。世界卫生组织制定全球行的策略，加强耐药细菌的监测，加强发展中国家卫生设施（污水处理、饮水净化等）建设。2019年欧盟禁止向动物饲料中添加抗生素。2019年WHO号召禁止在动物饲料中添加抗生素。农65光明日报2019年12月20日中国动物保健论坛峰会（呼和浩特）2019年11月月23日-24日将抗生素作为饲料添剂不仅能控制疫情，还可促进禽畜生长，提高饲料利用率，降低死亡率，从而提高生产力。养殖业对兽用抗生素有相当高的依赖程度，饲用抗生素产业的前景依然光明。光明日报2019年12月20日中国动物保健论坛峰会（呼和662019年初，美国在我国出口的鮰鲜鱼产品中检测出氟喹诺酮类抗生素含量超标，七个州相继发布禁售令，致使湖北水产品出口遭受重创。

天津信息网2019年1月底，欧盟以我国虾仁氯霉素超标为由，对包括蜂蜜在内的100多种中国产动物源性产品实施禁令，并引发日本、香港、加拿大、沙特、捷克等国家和地区的连锁反应。

浙江省农产品进出口协会网2019年初，美国在我国出口的鮰鲜鱼产品中检测出氟喹诺酮类抗67BugsvsDrugs怎么办？BugsvsDrugs怎么办？68不用少用用好能用一种就不用两种能用窄谱就不用广谱按正确的适应症、正确的剂量、正确的疗程应用抗生素非细菌感染患者坚决不用抗生素不用少用用好能用一种就不用两种按正确的适应症、正确的剂量、正69细菌耐药与对策共课件70NEnglJMed2019;337:441-4468889909192939495960134251015202530红霉素消耗量(DDD/1000)红霉素耐药率（%）红霉素消耗量红霉素耐药率芬兰控制耐红霉素A族链球菌成效年份NEnglJMed2019;337:441-44671研制有效控制MRSA感染的新策略和药物当今世界各国科学家当务之急的研究目标和必须面对的紧迫研究课题耐药细菌敏感细菌研发新型抗生素耐药细菌10年产生新耐药性2-3年临床常用抗生素研制有效控制MRSA感染的新策略和药物耐药细菌敏感细菌研发新72调控MRSA耐药基因表达的信号通路调控MRSA耐药基因表达的信号通路73Effectsofanti-MecR1PS-ODNongrowthofWHO-2.(A)Photographoforiginalcultureplates.TheaandbrepresentedthecontrolstrainandmismatchPS-ODNtreatedstrain;thec,d,eindicated5,10,15g/mlPS-ODNtreatedstrainsrespectively.(B)CFUInhibitionsofWHO-2.TheCwascontrolgroup,theMwasmismatchPS-ODNgroup,and5,10and15standforg/mlofPS-ODNindifferentgroups.ThedatawereexpressedasmeanSD,n=10,*P>0.05,**P<0.05,***P<0.01vscontrol.JChemother2019;18:360-365

Effectsofanti-MecR1PS-ODNo74mecAknock-downmecR1knock-downConcentrationdependentreductionofMecR1mRNAinWHO-2byPS-ODN.ConcentrationdependentreductionofmecAmRNAinWHO-2byPS-ODN.JChemother2019;18:360-365

mecAknock-downmecR1knock-dow75Invitrostabilityofanionicliposomeandeffectsofanti-mecAencapsulatedPS-ODN833onthegrowthofWHO-2colonies.Invitrostabilityofanionic76ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY2009；33(7):2871ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMO77EffectsofencapsulatedPS-ODN833inamousemodelofMRSA-inducedsepsis.ThereductionsofbacterialtitreinthebloodofmiceinoculatedwithMRSAstrainWHO-2byanti-mecAencapsulatedPS-ODN833.EffectsofencapsulatedPS-ODN78全力阻击细菌耐药功在千秋合理应用抗菌药物福泽万代远道重任FightingAntibioticResistance全力阻击细菌耐药功在千秋合理应用抗菌药物福泽万代远道重79谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸80人类致病菌耐药现状与防治对策罗晓星教授第四军医大学药学系2009.11电话：774591Currentstatusofantibioticresistanceandstrategiesforpreventionandtherapyonantibioticresistantbacteria人类致病菌耐药现状与防治对策罗晓星教授第四军医大学药学系2811抗生素发展简史2细菌耐药的现状3细菌耐药导致的严重后果4细菌耐药发生的机理导致细菌发生耐药性的原因控制细菌耐药的对策内容1抗生素发展简史内容82抗生素发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素TheBritishJournalofExperimentalPathology,

1929,Vol.X,p.226.ONTHEANTIBACTERIALACTIONOFCULTURESOFAPENICILLIUM,WITHSPECIALREFERENCETOTHEIRUSEINTHEISOLATIONOFB.INFLUENZAE.

ALEXANDERFLEMING,F.R.C.S.

FromtheLaboratoriesoftheInoculationDepartment,St.Mary'sHospital,London.

ReceivedforpublicationMay10,1929.Fleming'soriginalpetridish抗生素发展简史1929AlexanderFlemi831939FloreyH和ChainE分离获得青霉素，用于动物试验。研究结果发表在1940和1941年

LANCET。1942青霉素首次用于救治战伤患者。1944在诺曼底登陆时期，青霉素大量被英美军队用于治疗病员。1945Fleming、Florey和Chain分享诺贝尔医学与生理学奖。1950’s大量抗生素用于临床。1939FloreyH和ChainE分离84细菌耐药与对策共课件85青霉素链霉素妥布霉素庆大霉素头孢菌素氯霉素卡那霉素红霉素719502701950s1960s1970s1940s1940s—1970s抗生素的黄金时期抗生素问世前后感染性疾病的死亡率JAMA.2019;281(1):61-6.2947536193719501980300250200150100500死亡率/10万/年1960197020019405045青霉素链霉素妥布霉素庆大霉素头孢菌素氯霉素卡那霉素红霉素7186StewartW.1969美国卫生部长“我们已经赢得了征服感染疾病战争的胜利！”“Thewaragainstinfectiousdiseaseshasbeenwon.”“Closethebookoninfectiousdisease”StewartW.1969“我们已经赢得了征服感染疾病87Nat.Med.2019;13(3):279-80TheopenbookofinfectiousdiseasesNat.Med.2019;13(3):279-80T88Influenzain1918JAMA.2019;6;281(1):61-6.Influenzain1918JAMA.2019;89慢性疾病死亡人数3500万感染疾病死亡人数1900万

TheLancet2019;366:1578-1582

WHOreport2019VS慢性疾病死亡人数感染疾病死亡人数TheLancet290“我们已经赢得了征服感染疾病战争的胜利！”“Thewaragainstinfectiousdiseaseshasbeenwon.”人类与感染疾病的较量永无止境。“Infectiondiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”StewartWProf.WilsonM“我们已经赢得了征服感染疾病人类与感染疾病的较量永无止境。S91耐药细菌在世界范围内广泛散布耐药菌散布速度极快人类滥用抗生素导致细菌耐药细菌一旦对抗生素产生耐药性，这种耐药性一代代的传下去，形成耐药菌株。人类一旦感染了这些耐药细菌，将会带来严重后果。细菌耐药现状耐药细菌在世界范围内广泛散布耐药菌散布速度极92细菌耐药与对策共课件93细菌耐药与对策共课件94Antimicrobialresistance:it’snotjustforhospitals.JAMA.2019;298:1803-1804ThemorepatientsdiedwithinvasiveMRSAthandiedbecauseofHIV/AIDSintheUnitedStatesin2019.AnnalsofEmergencyMedicine2019;51:299-302Antimicrobialresistance:it’s95Figure:DatafromvoluntaryreportingoftheproportionofisolatesofStaphylococcusaureusfrombloodculturethataremethicillinresistant,EnglandandWales.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2019)56,455–462Figure:Datafromvoluntaryr96细菌耐药与对策共课件97ABPC,ampicillin;AMPC,amoxicillin;PIPC,piperacillin;SBTPC,sultamicillin;CCL,cefaclor;CEZ,cefazolin;CMZ,cefmetazole;CTM,cefotiam;CAZ,ceftazidime;SBT/CPZ,sulbactam/cefoperazone;FMOX,flomoxef;IPM/CS,imipenem/cilastatin;LMOX,latamoxef;ABK,arbekacin;AMK,amikacin;DKB,dibekacin;EM,erythromycin;MINO,minocycline;DOXY,doxycycline;CLDM,clindamycin;NFLX,norfloxacin;OFLX,ofloxacin;LVFX,levofloxacin;FOM,fosfomycin;VCM,vancomycin.JapanABPC,ampicillin;AMPC,amoxic9820987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉55%28.855.356.362.363.167.271.3020406080100耐药率（%）《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率亚胺培南头孢哌酮9910533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率〉40%0.78.61519.329.53240.945.445.950.3020406080100耐药率（%）10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-210010409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月万古霉素替考拉宁利福平苯唑西林头孢曲松左氧沙星头孢西丁头孢呋辛头孢唑啉庆大霉素克林霉素红霉素0031545656585960627182020406080100耐药率（%）10409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-21015981株表葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2019年度卫生部全国细菌耐药检测报告》2019年8月万古霉素替考拉宁利福平苯唑西林头孢曲松左氧沙星头孢西丁头孢呋辛头孢唑啉庆大霉素克林霉素红霉素01.214384446485455818283020406080100耐药率（%）5981株表葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率《2019-2011022019-2019中国各地区三种耐药细菌分离基本情况地区MRSA（%）ESBLs（%）华北地区59.123.615.9东北地区62.047.440.4华东地区60.027.415.6中南地区42.855.238.9西北地区47.347.129.8西南地区50.437.529.1总计56.1

35.3

24.6

E.coli肺克2019-2019中国各地区三种耐药细菌分离基本情况地103临床52家医院常见分离菌株的药物敏感性监测中华检验医学杂志2019;29(5):452-457北京大学第三附属医院、解放军总医院、302医院、北京友谊医院、北京儿童医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、湖北医科大学附属第一人民医院、湖北医科大学附属第二医院、武汉市第一医院、武汉市第三医院、武汉市第四医院、武汉钢铁集团第一职工医院、黄石市中心医院、荆州市中心医院、宜昌市中心医院、襄樊市中心医院、十堰市太和医院、十堰市东风中心医院、湖北中医药大学中心医院、武汉市儿童医院、中国医科大学第一附属医院、中国医科大学第二附属医院、沈阳军区总医院、大连医学院第一附属医院、大连医学院第二附属医院、辽宁省医院、天津市第一中心医院、天津市第二中心医院、天津市第四医院、北京协和中医药大学血液病研究所、天津市环湖医院、天津医科大学附属医院、天津市公安医院、天津中医学院第一附属医院、天津肿瘤医院、天津市第三中心医院、天津市胸科医院、天津医科大学附属第二医院、天津市塘沽区医院、天津市儿童医院、广州军区总医院、第一军医大学南方医院、中山医科大学第一附属医院、暨南医学院附属华侨医院、广州医学院附属第一医院、广州医学院附属第二医院、东莞市东华医院、浙江大学第一附属医院、浙江医科大学第二附属医院、广西医科大学第一附属医院、河北医科大学第二附属医院临床52家医院常见分离菌株的药物敏感性监测中华检验医学杂志104菌名金葡菌表葡菌株数248157青霉素99.1599.55红霉素93.1794.20克林霉素83.9453.79苯咗青霉素60.6684.23头孢曲松64.0487.98特治星62.7386.43头孢唑啉61.0487.09左氧氟沙星62.2689.32庆大霉素67.3686.43万古霉素0.000.00表1.革兰阳性葡萄球菌耐药率（%）表2.肠杆菌科细菌耐药率（%）菌名大肠埃希菌ESBL(+)肺炎克雷伯菌ESBL(+)株数8150头孢吡肟46.9110.00阿米卡星17.2864.00优立新28.3978.00特治星8.6434.00头孢呋新100.00100.00头孢曲松100.00100.00头孢他啶100.00100.00环丙沙星70.3740.00舒普深1.2310.00亚胺培南0.000.00美洛培南0.000.00西京医院2019年部分细菌耐药情况（1）菌名金葡菌表葡菌株数248157青霉素99.15105表3主要非发酵菌耐药率（%）菌名铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌株数13075头孢吡肟20.7657.33阿米卡星33.0848.00特治星40.7741.33头孢他啶41.5478.67米诺环素67.6937.33多粘菌素B2.311.33复方新诺明86.9249.53环丙沙星22.3160.00舒普深23.0828.00亚胺培南29.2336.00美洛培南25.3833.33表4革兰阳性球肠菌耐药率（%）菌名粪肠球菌屎肠球菌株数2342青霉素17.3997.62红霉素95.6597.62呋喃妥因0.0050.00氨苄青霉素26.09100.00利福平52.1783.33庆大霉素52.1788.09左氧氟沙星34.7897.62利奈唑胺0.002.38替考拉宁0.000.00万古霉素0.000.00西京医院2019年部分细菌耐药情况（2）表3主要非发酵菌耐药率（%）菌名铜绿假单胞菌鲍曼不106抗生素进入临床和产生耐药的时间抗生素用于临床时间产生耐药时间红霉素19521956

甲氧西林19601961

头孢噻吩(1代)19641966

3代头孢菌素1981

1987

碳青霉素烯类1985

1987利奈唑胺20002019抗生素进入临床和产生耐药的时间抗107ClinInfectDis.2019;38:1279-86.1.6%163ClinInfectDis.2019;38:1279108中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药109细菌耐药已成为世界性的灾难细菌耐药已成为世界性的灾难110细菌耐药与对策共课件111致病细菌耐药的出现与扩散正在成为世界性的灾难贫穷国家：抗生素用量不足，不能有效完成疗程，导致敏感细菌被杀死，抵抗力较强的耐药细菌得以生存，繁殖。富裕国家：过度滥用抗生素，给许多不需使用抗生素的患者应用抗生素；给家畜，家禽大量应用抗生素，最终导致耐药细菌的出现。世界各国之间的交往频繁，耐药细菌极易在世界范围内扩。致病细菌耐药的出现与扩散正在成为世界性的灾难贫穷国家：抗生素112耐药细菌感染后带来的严重后果●患者死亡率增加（与非耐药或敏感细菌感染相比）●住院时间延长●用于治疗的费用增加（选用昂贵的抗生素，数种抗生素合用，使用抗生素的时间延长）●与治疗相关的医疗开支增加●感染并发症增加●增加耐药细菌散布传播的机会耐药细菌感染后带来的严重后果●患者死亡率增加（与非耐113CriticalCareMedicine2019;29(4)Supplement:N114-120Impactofantibioticresistanceonclinicaloutcomesandthecostofcare美国每年大约有250,000人因患耐药细菌感染所致菌血症而入院，其死亡率为35%。每位幸存者的住院时间多24天，多花费40,000美元美国国家科学院医学研究所(TheInstituteofMedicineTheAcademyofScience)的调查研究表明，美国每年用于对付抗药细菌感染的治疗费用高达300亿美元CriticalCareMedicine2019;2114WHO已向全世界发出警告DRUGRESISTANCETHREATENSTOREVERSEMEDICALPROGRESS耐药性的威胁正在逆转医学的进步Curablediseases—fromsorethroatsandearinfectiontoTBandmalariaareindangerofbecomingincurable一些诸如咽喉炎，耳朵感染，结核和疟疾等可治愈的疾病正在变为不可治愈疾病的危险之中。WHO已向全世界发出警告DRUGRESISTANCET115目前我们还有有效药物治愈几乎所有的感染性疾病，但是我们正在经历失去这些有效药物的危险如果我们不能有效地控制耐药细菌感染，那么这些耐药细菌将把这个世界带回到抗生素前时代--------既我们的祖父母曾经生活的没有抗生素的时代。我们决不希望这种情况发生在我们的子孙身上。我们这个世界或许只有十年或二十年的时间来使用目前仍然有效的，用于控制感染疾病的抗生素，我们正在与时间竞赛来控制感染性疾病，而不希望感染性疾病战胜药物。WHO总干事GroHarlemBrundtland博士指出：WHO感染疾病计划常务主任DavidHeymann博士强调：目前我们还有有效药物治愈几乎所有的感染性疾病，但是我们正在经116Drug-ResistantBacteriaStillontheRiseNewYorkTimesDecember28,2000DeniseGradyBacteriaareadaptingtotheexcessiveuseofantibioticsbyevolvingintohard-to-kill"superbugs."Nature18September2019TomKlarkeDrugcompaniessnubantibioticsSpeakerinthe43rdInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapyinChicagosaidthatmanyfirms,suchasRocheandEliLilly,areturningawayfromantibioticstoconcentrateontreatmentsforchronicillnessinstead.Drug-ResistantBacter