有机合成设计总结课件

有机合成方法与技术讲课教师：宋林花有机合成方法与技术讲课教师：宋林花第二章有机合成设计主要授课内容：◆有机合成设计的定义及意义◆解决合成设计时的几种策略◆目标分子的结构剖析◆逆合成分析法第二章有机合成设计主要授课内容：《现代有机合成方法与技术》薛永强等编，化学工业出版社，2003.《有机合成化学与路线设计》巨勇等编，清华大学出版社，2002.《有机合成——切断法探讨》斯图尔特·沃伦著，丁新滕译，上海科学技术文献出版社，1986.《Thelogicofchemicalsynthesis》E.J.CoreyandXue-minCheng，1989《Organicsynthesis2th》MichaelB.Smith,McGraw-Hill,2002.本章主要参考书：《现代有机合成方法与技术》薛永强等编，化学工业出版社，200一、什么是有机合成设计？1、定义及意义：

在多步骤有机合成中，由于合成对象或目标分子的复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工作称为合成设计。完成合成工作合理的合成设计训练有素的合成手艺一、什么是有机合成设计？1、定义及意义：在多步骤有LogicStrategyArtTechniqueTechnology《Thelogicofchemicalsynthesis》E.J.CoreyandXue-minCheng，1989LogicTechnique《Thelogicofch莨菪碱（颠茄醇）例1：1902年，德国化学家Willstätter完成了莨菪碱的合成。从环庚酮出发，经过20余步反应完成，产率极低。1915年获得诺贝尔奖。颠茄碱（阿托品）莨菪碱（颠茄醇）例1：1902年，德国化学家WillstätWillstätter的合成路线：21steps,overallyield0.7%Willstätter的合成路线：21steps,ove例2：十五年后（1917年），英国著名有机化学家S.R.Robinson进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成，他采用了全新、简捷的合成方法，他是模拟自然界植物体合成莨菪碱的过程进行的。1947年获得诺贝尔奖。-2CO2假石榴皮碱颠茄酮（麻醉剂）3steps,overallyield90%例2：十五年后（1917年），英国著名有机化学家S.R.MannichReaction(1912)Robinson为什么能是发现这条合成路线？Robinson的合成路线不但减少了合成步骤，也提高的收率，由此可见，对复杂分子的合成，路线设计非常重要。也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。Robinson合成法的重要意义：（1）自然界中如何形成莨菪碱？仿生合成的萌芽（2）从莨菪碱的结构出发，找出与

Mannich反应的关系

逆合成分析MannichReaction(1912)RobinsoNicolaouK.C.一锅法：K.C.Nicolaou采用过量的IBX（o-iodoxylbenzonicacid)邻碘酰苯甲酸试剂，利用一锅法反应将醇氧化成酮的同时形成α,β-不饱和结构，进一步加入甲胺可直接生成托品酮及其类似物由此可见，首先要有好的设计思路，才能设计出好的合成路线NicolaouK.C.一锅法：K.C.NicolaoK.C.Nicolaou1946年出生在塞浦路斯，是纽约科学院成员,美国艺术与科学院成员,美国国家科学院成员,美国科学发展[促进]协会成员.一生获奖无数。在过去的25年中，共有65名华裔学子曾经在他的实验室中学习和培训，1999年担任香港科技大学化学系教授评估委员会委员；同年，上海有机所授予Nicolaou教授为上海有机所名誉教授。Nicolaou教授在有机合成方法学以及具有重要生物活性的稀有天然产物的合成中的贡献：1）硒诱导的关环反应，2）基于硫代糖苷的糖化反应，3）环醚化反应，4）基于IBX-和DMP的氧化反应和环化反应，5）大环成环反应，6）金属催化和无机催化的不对称环化反应.（K.C.Nicolaou,J.Org.Chem.

2005,70,7007.）；他所发展的重要的串联反应在复杂天然产物的合成中得到了充分地体现（K.C.Nicolaou,D.J.Edmonds,P.G.Bulger,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,7134.）。

K.C.Nicolaou1946年出生在塞浦路斯，是纽约。Nicolaou研究小组利用IBX通过一步反应便将醛酮类化合物31氧化为α,β不饱和醛酮化合物32,甚至饱和醇33也可以氧化成α,β不饱和醛34,收率较高。这个反应很具实用价值,为α,β不饱和醛酮的合成提供了一种操作简便、高效无毒的新方法。。Nicolaou研究小组利用IBX通过一步反应便将醛酮类反应的机理如下羰基化合物在弱酸(IBX)的作用下烯醇化后与IBX消除一分子水,得到中间体E,F经过单电子转移过程后得到自由基阳离子G,然后发生分子内的电子传递得到过渡态H,最后消除一分子水得到α,β不饱和羰基化合物I与IBA反应的机理如下羰基化合物在弱酸(IBX)的作用下烯醇化后二、解决合成设计时的几种策略1、由原料决定合成设计的策略起始原料反应目标分子123…N123…N开发新产品及寻找最佳性能分子！可以应用组合化学的方法！二、解决合成设计时的几种策略1、由原料决定合成设计的策略起始例：二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成。抗炎药

百浪多息有效结构磺胺1932年杜马克发现一种偶氮染料百浪多息(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用，并治疗了第一例由葡萄球菌引起的败血症，从此这类化合物就受到了人们的重视。磺胺嘧啶（SD）抗菌作用和疗效均较好，对绿脓杆菌也有抑制作用。在血中浓度较高，血清蛋白结合率低，易于进入脑脊髓液中，为预防和治疗流行性脑炎的首选药物。4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺。简称SD例：二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成。抗炎药百浪多息有效磺胺噻唑（ST）磺胺胍（SG）克痢啶、止痢片

磺胺异噁唑（SMZ）本品抗菌谱与磺胺嘧啶相似，口服易吸收，体内分布广，一次给药有效浓度可维持12小时。临床主要用于泌尿道、呼吸道和软组织感染等。主治溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染疾病。因其毒副作用反应大而被淘汰。主要用于急慢性肠炎、菌痢及预防肠道手术感染。磺胺噻唑（ST）磺胺胍（SG）克痢啶、止痢片磺胺异噁唑（S2、由化学反应决定合成目标的策略反应计划外目标分子起始原料许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！冠醚的发现及研究！C60

的发现及研究！关注实验中的偶然及可疑事件！（结构新、性能独特）2、由化学反应决定合成目标的策略反应计划外目标分子起始原料许1962年，Perdesen由化合物1合成双酚3时，由于原料不纯，含有少量邻苯二酚，意外发现了冠醚化合物4，随后他做了大量工作，1967年公布了60种新型冠醚的合成方法。Cram1973年合成了一系列具光学活性的冠醚化合物，发现这些化合物可以做为主体与伯铵盐（客体）形成络合物，由此提出“主－客体化学”概念。87诺贝尔奖1962年，Perdesen由化合物1合成双酚3时，由于原3、由目标分子决定合成设计的策略逆合成分析法思维方式：目标分子中间体起始原料合成路线：起始原料中间体目标分子逆合成分析法：这种分析目标分子的结构，找出起始原料，制定合成计划的思维方法就是逆合成分析法（或反合成分析法）。逆合成法是以化学键的合理“切断”为基础的。注意！分析过程用：3、由目标分子决定合成设计的策略逆合成分析法思维方式：目标分例1例2例1例2例：二氢茉莉酮酸甲酯的合成设计逆合成分析应用于复杂分子时，由于有多种“切断”方式，故有多条合成路线，需进行筛选。二氢茉莉酮酸甲酯具有茉莉、铃兰香气，香气轻盈飘逸，留香持久，调香效果好，主要用于调配茉莉、晚香玉、人造茉莉精油等。例：二氢茉莉酮酸甲酯的合成设计逆合成分析应用于复杂分4、有机合成的设计思路5、关键：设计合成路线，即碳骨架的构建、官能团的引入和转化。明确目标化合物的结构设计合成路线

合成目标化合物

对样品进行结构测定试验其性质或功能

大量合成

4、有机合成的设计思路5、关键：设计合成路线，即碳骨架的构考察TM的结构特性分子大小－判明是否有对称性,减少反应步骤官能团分析骨架的构造结构剖析的核心立体化学特征种类和性质形成方法和引入的先后次序敏感基团后引入若敏感基团先引入官能团保护等价基团替代开链骨架的分枝或拐弯处环的种类、大小、连接方式三、目标分子的结构剖析—键“切断”的基础考察TM的结构特性分子大小－判明是否有对称性,减少反应步骤官1、目标分子的大小（1）分子是否具有对称性真实对称性潜在对称性：等价物所表现的对称性（2）从对称部位“切断”，使问题简化例：（1）注意分枝较多部位的化学键1、目标分子的大小（1）分子是否具有对称性真实对称性潜在对称（2）注意碳与杂原子之间的化学键（3）作业（2）注意碳与杂原子之间的化学键（3）作业（5）奥森米特轻度镇定剂（4）注意羰基的α-β键（5）奥森米特轻度镇定剂（4）注意羰基的α-β键合成：合成：2、目标分子的官能团（1）官能团的种类与性质（2）形成方法和引入的先后顺序敏感的官能团后引入或采用保护基！香兰素例：丁香酚愈创木酚2、目标分子的官能团（1）官能团的种类与性质（2）形成方法和酯化步骤可有效保护酚羟基不被氧化，提高了香兰素的得率和纯度。丁香酚异丁香酚盐O3，H2O2香兰素异丁香酚乙酸酯酯化步骤可有效保护酚羟基不被氧化，提高了香兰素的得率和纯度。该工艺设备简单，成本低，污染少，收率70％愈创木酚乙醛酸木质素磺酸盐目前，大部分香兰素由木质素法生产，原料成本低，一般收率在10％左右，采用CuO催化氧化可达20％该工艺设备简单，成本低，污染少，收率70％愈创木酚乙醛酸木质第二章有机合成设计总结课件3、骨架分析（1）目标分子的骨架结构分析开链骨架注意分枝或拐弯处回想有什么方法（反应）可以利用碳链在此装配合拢的条件环状骨架环的种类、大小寻找合适的成环方法（有些可从原料引入）苯环一般由原料引入！3、骨架分析（1）目标分子的骨架结构分析开链骨架注意分枝或拐（2）找出“策略键”“策略键”：切断后能达到最大简化的键。“策略键”对称部位的键多环体系共用原子键与杂原子相连的键分枝、拐弯处的键羰基的α、β键（2）找出“策略键”“策略键”：切断后能达到最大简化的键。“4、目标分子的立体化学特征（1）取代反应R构型反转被进攻手性中心的构型反转（2）有邻基参与的SN2反应被进攻的手性中心的构型保持4、目标分子的立体化学特征（1）取代反应R构型反转被进攻手（3）消除反应：E2H和Br（或X）在同平面上呈反位排列（4）烯烃的亲电加成溴化反式加成（3）消除反应：E2H和Br（或X）在同平面上呈反位排列环氧化顺式羟基化顺式反式环氧化顺式羟基化顺式反式氢化顺式顺式反式氢化顺式顺式反式例*：一种昆虫（甲虫）信息素（-OH与-CH3为反式）切断碳杂键分枝处切断切断分枝例*：一种昆虫（甲虫）信息素（-OH与-CH3为反式）切断碳四、逆合成分析法1、逆合成法的原理和基本概念（1）逆合成分析法的原理目标分子中间体起始原料合成路线：起始原料中间体目标分子分析过程：基础：键的切断能使目标分子迅速简化！dis四、逆合成分析法1、逆合成法的原理和基本概念（1）逆合成分析Corey的定义：凡能用已知或合理的操作连接成分子的结构单元，均称为合成子。☆合成元(合成子)与合成等效剂☆切断、连接、重排☆官能团的转化(互变/添加/消除)☆反合成子☆合成树(2).逆合成法基本概念☆合成子:由目标分子“切断”后的碎片即为合成子。Corey的定义：凡能用已知或合理的操作连接成分子的结构单元合成子分类电子接受体合成子电子给予体合成子电中性自由基合成子电中性非自由基合成子有机反应：极性反应、自由基反应、协同反应。合成等效剂:与合成子相对应的具有等同功效的稳定化合物合成子分类电子接受体合成子电子给予体合成子电中性自由基合成子Diels-Alden偶姻反应Grignard与C=O作用转化依据合成等效剂合成子systhonTMDiels-Alden偶姻反应Grignard与（2）逆合成分析中的不同“转变”过程不同转变类型：不使分子简化，但易切断。目标分子二级目标分子（更易与原料关联或实施切断）转变官能团转变FGIFGIFunctionalGroupInterconversion官能团增加FGAFGA或FunctionalGroupAddition官能团去除FGRFGRFunctionalGroupRemoval骨架重排rearrrearrRearrangement（2）逆合成分析中的不同“转变”过程不同转变类型：不使分子简官能团转化的目的TM更易合成的前体化合物或易得的原料为作dis、con、rearr等反合成分析所必须添加导向基(活化基、钝化基、阻断基、保护基),以提高化学选择性、区域选择性、立体选择性反合成分析,就是通过切断(Disconnection)、连接（connection)、重排(rearrangement)等骨架转换及官能团转换实现的官能团转化的目的TM更易合成的前2、键的“切断”及“切断”技巧目标分子合成子等价物或中间体起始原料碎片切断实物键的切断技巧：优先考虑骨架的形成(环、分枝、策略键）优先在杂原子处切断将目标分子进行适当“转变”后再切断利用分子的对称性切断采用会聚法切断2、键的“切断”及“切断”技巧目标分子合成子等价物或起始原料(1)优先考虑碳骨架的形成C-C键形成的位置就在官能团所在的或受影响的部位上.要形成C-C键,前体分子必须要有成键反应所要求的官能团(2)优先在杂原子(O,N,S)处切断(1)优先考虑碳骨架的形成C-C键形成的位置就在官能团所在的(3)将目标分子进行适当“转变”后再切断使用情况:直接切断有困难,可先在某一部位添加某种官能团条件:辅助官能团易被除去(3)将目标分子进行适当“转变”后再切断使用情况:直接切断有更好！会聚法（平行-连续法）尽量将目标分子分成两大部分，再将此两大部分个拆成次大部分，而避免将目标分子按小段逐一拆解。4)采用会聚法切断更好！会聚法（平行-连续法）尽量将目标分子分成两大部分，再将扑炎痛的合成(会聚法)扑炎痛阿司匹林扑热息痛扑炎痛的合成(会聚法)扑炎痛阿司匹林扑热息痛止血药：对氨甲基苯甲酸（PAMBP）25~30%国内药厂采用路线各步反应较易控制，但缺点也较多！止血药：对氨甲基苯甲酸（PAMBP）25~30%国内药厂采用总结：指导优良“切断”的准则①使合成步骤尽可能短②只用相当于已知可信反应的切断④根据官能团，切断C—C键利用对称性在分子中央切断在支化点上切断将环上的支链切下⑤切断应相当于最高产率的反应⑥切断后起始原料应简单易得⑦切断应尽可能满足绿色化学的要求③切断碳—杂原子键（C-O、C-X、C-N等）羰基的α、β键的切断总结：指导优良“切断”的准则①使合成步骤尽可能短②只用相作业：敌稗高效低毒除草剂除幼稗草，对水稻、甘薯安全要求：画出反合成分析过程，设计出合理合成路线！作业：敌稗高效低毒除草剂除幼稗草，对水稻、甘薯安全要求：画出3、应用逆合成分析进行路线设计的步骤（1）画出合成树“合成树”：将目标分子所有可能的“切断”连同所得的中间体汇集成图，即得“合成树”。Synthetictree每一条分枝代表一条合成路线。目标分子ABCDEFGHIJKLMNOP合成树TM的前体前体的前体3、应用逆合成分析进行路线设计的步骤（1）画出合成树（2）合成路线的选择合成路线的筛选原则合成路线长短反应条件是否温和产率高低原料和试剂是否易得分离程序是否简便立体化学问题是否有创造性、创新性是否符合绿色化学要求（2）合成路线的选择合成路线的筛选原则合成路线长短一条线式：五步收率59%会聚式：五步收率73%采用“会聚式”路线，避免“一条线”式的路线。ABCDEF90%90%90%90%90%ABCDEFG90%90%90%90%90%一条线式：五步收率59%会聚式：五步收率73%采用“会聚式”合成路线选择举例：合成路线选择举例：合成路线：合成路线：4、逆合成分析法应用举例（1）单官能团化合物的逆合成分析例：a4、逆合成分析法应用举例（1）单官能团化合物的逆合成分析例：第二章有机合成设计总结课件（2）多官能团化合物的逆合成分析6-甲氧基-1-萘满酮（医药中间体，2000元/公斤）7-甲氧基-1-萘满酮（医药中间体，5000元/公斤）

（2）多官能团化合物的逆合成分析6-甲氧基-1-萘满酮（医药第二章有机合成设计总结课件合成：合成：ab6-甲氧基-1-萘满酮

aab6-甲氧基-1-萘满酮a合成路线：合成路线：FGAFGA合成路线：合成路线：阿司匹林阿司匹林合成路线：Fries重排合成路线：Fries重排（3）二羰基化合物的逆合成分析例：1，3-二羰基化合物1，4-二羰基化合物1，5-二羰基化合物1，6-二羰基化合物（3）二羰基化合物的逆合成分析例：1，3-二羰基化合物1，41，3-二羰基化合物关键：切断Cα—Cβ键αβ1，3-二羰基化合物关键：切断Cα—Cβ键αβ1，4-二羰基化合物αβ关键：切断Cα—Cβ键1，4-二羰基化合物αβ关键：切断Cα—Cβ键1，5-二羰基化合物αβ关键：切断Cα—Cβ键Michael加成反应1，5-二羰基化合物αβ关键：切断Cα—Cβ键Michael合成路线：Michael加成合成路线：Michael加成1，6-二羰基化合物如：1，6-二羰基化合物如：逆Diels-Alder过程作业：以指定原料合成，其它试剂任选。逆Diels-Alder过程作业：以指定原料合成，其它试剂任（4）环状化合物的逆合成分析芳环：一般由原料引入！葵子麝香(合成硝基麝香)（4）环状化合物的逆合成分析芳环：一般由原料引入！葵子麝香(工业合成：市售工业合成：市售脂环的逆合成分析成