新药药代动力学(孙瑞元030807成都)

新药药代动力学中的若干问题

孙瑞元

241001安徽芜湖皖南医学药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第1页!

一

新药药代学的现行规定

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第2页!1动物药代

化学药,生物药:(资料27)

1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.

CT曲线,药代特征,药代参数,

组织分布,血浆蛋白结合.

消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.

4类改根:单次为主.

2类新途,5类改根(第20条说明)

速,缓,控释者,做单次多次

中药,天然药:(资料28)

1,4类:新单体有效成分:同化学药

6类:(第8,9项说明,未提动物药代)

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2人体药代

化学药,生物药:

1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床

2类新途:同上+临床

3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床

4类改根:同上+临床

5类改剂:特释做单次多次药代对比+临床

中药,天然药:

1类中有效成分单体:全做,同化学药

*己获境外上市许可者:做人体药代+临床

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1药代学

药物代谢动力学,药动学,PK

研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),

消除(E)等体内过程的规律(ADME).

2临床意义

保障用药的有效性和安全性

I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间

证实速释,缓释,控释特征.

II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响

III期:种族,代谢物,对药酶的干扰新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第5页!4房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V1新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第6页!AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积AUCCmax,TmaxCp,Tp新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第7页!C-T曲线lnC-T曲线

一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)

在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.

决定用药间隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

现主张统一用T1/2z终末半衰期新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第8页!7主要参数

1)房室模型参数

血样

静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC

非静注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,还应报告T1/2αT1/2β

尿样

排出累加曲线,尿排总量,尿排率新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第9页!

3)非线性模型的参数

某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其药代学特征是:静注的lnC-T曲线

开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线

其药代参数是:

Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率

Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第10页!9药代动力学特征

线性或非线性动力学的比较

线性非线性

AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超比例增加

T1/2基本不变

大剂量时,T1/2延长

Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加

模型房室模型非线性模型

动力学一级动力学零级动力学

C-T图曲线直线

lnC-T图直线曲线

消除特点恒比消除恒量消除

浓度变化无关高段非线性,低段趋线性

药物多数药物少数药物

9药代动力学特征

线性或非线性动力学的比较

线性非线性

AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超比例增加

T1/2基本不变

大剂量时,T1/2延长

Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

动力学一级动力学非线性动力学

先零级,后一级

C-T图曲线先直线后曲线

lnC-T图直线先曲线后直线

药物多数药物少数药物

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第11页!

2特殊情况

用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法

国内三家证明无法检测,可申请暂时免做

拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,

一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.

所有不用之点要加括号,并说明理由

1)离群值:

同时间点的M±2.5SD之外者,可加括号不用.

但该点在前后点之中间者,则应留用.

2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出

允许说明理由,该点加括号,不用.

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第12页!

(四)药代计算

1主要软件

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等软件

注意合法性,合理性,公认性

2批处理

先用典型或多点的数据选择最佳房室模型

再按此模型进行统一计算,求均数标准差

3现规定房室模型及统计矩参数都要报告

4对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征.

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第13页!5注意检测方法的可靠性

线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差

预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,

参比药的选择及理由.内标的选用及理由

血样保存的条件及影响因素.

6注意预试信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次药浓是否小于药峰浓度中的10%

取样点是否合适,药峰附近如何增点

清洗期是否足够长

7注意分布研究

时相性及再分布现象

血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第14页!

缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题

Krkake

常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.

只是加了缓释剂,释放一点吸收一点.

体内药少时,消除很少,血浓渐次上升.

血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.

所以主导血浓的因素是释放速率.释放部位胃肠粘膜体液缓释制剂普通制剂新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第15页!1受试对象健康志愿者,必要时可用患病志愿者.

男女兼有,19-45岁,相差<10岁.

体重在标准体重±10%,体重指数在20-27.

体重指数=体重kg/(身高M)2

注意观察,取样,监护.饮食的一致性

避免含醇及含炭酸饮料的干扰

2测定方法选用专一性强灵敏度高,误差小者

注意标准品及内标的来源和纯度

九项指标:标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,

准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性

3试验药物应是经药检合格的同批号制剂新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第16页!先初试2人,各测15点,选出0.511.522.53481224较合适的10个点(黄实心点)新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第17页!AUC*AUCAUC*+AUC+四种AUC新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第18页!1501608040201052.51.25非线性线性

lnC限速消除(20mg/L)/h新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第19页!7临床给药方案的制定

(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量

(2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.

注意药效与血浓并不一定相平行

(3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点

观察的项目和检测频率

(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除

标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第20页!

四动物药代新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第21页!

6给药

1)药液灌胃

先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出.

2)药片灌胃

用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.

3)静注

用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露.

个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第22页!

(二)报告内容

1药代特征及药代参数:与人体药代相同

对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率)

F=AUCNV/AUCIV

2组织分布12种脏器组织的3个时相的药浓

3血浆蛋白结合率3个浓度,重复3次

4排泄试验测3个时相的尿,粪.胆汁中药浓

每个时间点,用5头动物的数据

由肾排泄者算肾排量,肾排速率

5活性代谢物及其药代(创新药加做)

6对药酶的影响

(创新药加做)新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第23页!

二

药代学的基础背景

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第24页!3C-T

曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第25页!5药代动力学参数及其意义

1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表观分布容积.

Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中

Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象

3消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数

T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.

4尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时

过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用

该药易出现药物相互干扰,联用时应注意

5个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,

临床用药时应注意剂量调控.新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第26页!C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度

动物体重10kg

A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器

实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第27页!6数据的选择

1)AUC：有四种

AUC(0-t)梯形计算值

AUC(0-∞)梯形计算值

AUC*(0-t)积分拟合值

AUC*(0-∞)积分拟合值

2)Cmax:有两种

实测值(Cmax),拟合值(Cp)

3)Tmax:有两种

实测值(Tmax),拟合值(Tp)

4)Vd:有两种

以kg计算,如2L/kg

以人计算,如120L新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第28页!

2)非房室模型(统计距)参数

FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报

不受房室数的限制,客观性强,信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滞留时间.与终末半衰期类似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滞留时间的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第29页!lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第30页!

(二)样本浓度测定

1方法学论证方法学探索试验的报告

标准品及内标的来源和纯度

标准曲线线性范围,涵盖实测浓度.R>

灵敏度最低检出限,能测3-5个t1/2,或峰值的1/10

特异性干扰峰能分开

精密度日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD<15%)

准确度(相对回收率)3个浓度X3次,RSD<15%

回收率(绝对回收率)3个浓度,均>50%

稳定性样本保存条件及时间的论证

可靠性随行标准曲线,质控管,生物法重复2次

规范性图谱整理,按规定的统一编号新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第31页!平台假象滞后现象尾点反跳现象双峰现象新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第32页!

(五)药代试验中的注意事项

1注意饮食对试验的干扰

食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性

2注意环境对试验的干扰

剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻

3注意观察不良反应

药代动力学试验时,应观察记录不良反应

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第33页!(六)缓控释制剂

1缓控释制剂必须做单次及多次药代

2多次药代应达到稳态

5-7个半衰期后,取到3个谷浓度

3末次给药后要做系列性的浓度测定

4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第34页!

三

人体药代

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第35页!4试验设计

剂量在临床有效量及耐受量范围内

至少3个剂量,每组8-12人,可同时试验

先初试2人做13-16点,每转折段选3-4点

研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)

静注者取零时血药浓度(Co)

尿样应在用药前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿样

记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第36页!3药物代谢动力学计算

由每个受试者的各时间的血药浓度

分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线)

先计算每人的药物代谢动力学参数

再计算均数及标准差.不宜用血浓均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件

注意合法性,注意AUC有四种计算法

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第37页!

6人体药物代谢动力学总结

(1)主要参数

血样静注者报告零时血药浓度(C0),V,Cl

非静注者报告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,还应报告T1/2α,T1/2β

尿样24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,

尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).

(2)药代动力学特征

房室模型线性或非线性动力学

线性T1/2基本相同,AUCCmax与剂量呈正比

非线性大剂量时,T1/2明显延长

AUCCmax与剂量呈超比例增加

新药药代动力学(孙瑞元030807成都)共43页，您现在浏览的是第38页!(3)体内过程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常数

分布Vd是表观分布容积.有L,L/L/kg两种表达

Vd在0.1L/kg左右常说明药物主要在血中

Vd>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象.

消除ke,β是消除速率常数

T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度,

尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时

过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用

该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.

个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,

临床用药时应注意剂量调