中国食品药品检定研究院7. 非无菌材料和制剂检验过程控制和数据完整性NJG

微生物实验室数据完整性非无菌材料和制剂检验过程控制Ma

Yingying2019.11.251主要内容一、数据完整性二、实验室过程控制三、参数放行一、微生物实验室数据完整性现状分析基本要求实践应用如何保证实验室数据完整性现状FDA审计更多关注亚太区、

度和中国门数据完整的文件或计官员进行门

培原则检查中有专门对数据完整检查数

整性实验室数据完整性现状数据完整性是cGMP的基本要求，希望数据在整个生命周期内符合要求，符合法规检查要求，但是检查官经常看见：•

篡改数据、删除数据、挑选数据•

记录丢失，原始数据不清晰。•

设备出现问题，没有数据。•

违反ID和密码保护政策•

用便利贴和

稿纸来记录数据和计算。•离开工作时电子系统没有暂停和锁定•

记录不可控，没有追溯性，时间和日期不对应。•

计算机系统没有审计追踪功能，或者关闭审计追踪。•

安排非复核资质的人员进行复核•

数据没有定期进行备份。•

程序、工作指令时不受控（纸质或电子），不是当前批准的有效

本，不按程序进行操作。•

不符合事件的调查根源不清楚，对可能出现的问题没有进行确认。•

设备配置不完善、设备已超过校准期微生物实验室数据完整性现状1.

FDA审计中关于微生物数据完整性的问题近年频繁出现。2.

很多微生物测试方法都是手动操作，以及所有的测试结果都由微生物测试人员人工检查并记录，可疑数据完整性问题的调查越来越成为挑战。3.

人员对微

物数据完整性的认识不够，对于检测结果不能给出正确的结论，造成数据错误。4.

部分检测设备本身存在缺陷，不能满足数据完整性的要求。5.

微生物污染不均匀，污染的不确定性，导致微生物调查困难，调查中数据不充分，缺少足够证据说明

题发生根源，特别是微生物污染根源以及污染范围的分析。6.

数据完整性所采取的措施与对应

风险不匹配。实验室数据完整性现状•

数据完整性出现问题，不能确保产品的安全性、有效性和质量可控性。•

数据完整性出现问题导致产品不符合，产品召回等事件发生。•

数据完整性的问题直接关系公司的诚信，影响公司信誉、甚至影响公司的生存以及个人的职业发展生涯。数据完整性基本要求------基本原则：ALCOA准则数据要求Attributable

可归属明确数据由谁产生可追溯到具体的人或系统产生的数据可以界定人或系统通过哪些活动产生的数据。可以追溯到原数据。Legible清晰并持可读性和永久保存可理解、可追踪整个数据产生的生命周期。------------能够再现发生时的清晰画面。Cotemporaneous

同步记录据一旦生成或被观察到，就要及时记录，不能被提前或者推后。Original

原始Accurate准确数据是

初生成的。记录的完整性（准确性、完整性、内容和意义）必须被保存。无论是电子还是纸质数据，必须准确记录。数据准确、真实

无误，必要时需要进行验证。数据完整性基本要求------生命周期了解数据的整个生命周期：

数据有谁产生/创建

数据包括系统如何审核，有谁审核、批准

有谁负责生成/记录销毁

在过程中有哪些活动。

各个活动如何进行支持（包括设计、操作和监控）是否进行了数据完整性评估（有对应的检查表进行支持）处理包括转换或迁移数据完整性的生命周期存档/恢复

在各个活动中采取了哪些控制措施，如何转化成技术支持，例如用户访问控制和管理，时间戳、电子签名、瞬态数据管理、审计追踪等保留使用

文件如何保存，包括电子数据备份、恢复以及存档。如何销毁。数据完整性基本要求------法规依据-

2015版中国药典通则9203

药品微生物实验室质量管理指导原则-

GMP-

PDATR80

5.0

Data

IntegrityinthePharmaceutical

Microbiology

Laboratory-

USP<1058>

Analytical

InstrumentQualificatio

AMP:

Good

AutomatedManufacturing

Practice

Guide-

FDA(21

CFR210and

211),

(21CFR820),(21CFR11)-

EUCommission

Directive

2003/94/EC:

Goodmanufacturing

practice

for

medicinalproducts

for

humanuse

andPIC(MedicinalProducts

Part

I),(APIPart

),(Annex11:Computerized

Systems),

(Annex15:Qualification

andValidation)-

MHRAGMP

数据完整性定义和行业指导原则数据完整性基本要求------如何实现领导力、管理体系，以及公开、透明的企业文化人人员行为控制：减少错误、遗漏、不合规系统化体系文

：包括质量管理程序、风险控制、变更管理、不符合事件管理、标准化操作程序、记录、文件管理；等。系统化流程技术控制设备校验设备验证计算机系统相应的控制数据完整性基本要求------如何实现.

了解法规要求。.

了解实验室现状。.

制定合适的数据完整性程序。.

基于数据完整性要求对实验室所有设备进行完整性评估。.

根据程序对于不符合数据完整性要求的部分进行整改。数据完整性实践应用------完善程序例1：琼脂融化方法讨论："Remelting

ofanoriginal

containerofsolidmedia

shouldbeperformedonly

oncetoavoidmediawhosequalityiscompromised

byoverheating

or

potentialcontamination.It

isrecommended

thatremeltingbeperformedin

aheatedwaterbathorbyusingfre

-flowingsteam.The

useofmicrowave

ovens

andheating

platesiscommon,

butcareshouldbetaken

to

avoid

damaging

mediabyoverheating

andtoavoid

thepotentialinju

ytolaboratorypersonnelfrom

glass

breakageandburns.Themoltenagarmedium

shouldbe

heldina

monitoredwaterbathat

a

temperatureof45°

to

50°

for

not

more

than8hours.Caution

shouldbetakenwhenpouringthemediafromacontainerimmer

din

awaterbathto

prevent

water

from

the

bathcommingling

with

thepoured

sterilemedia.

Wipingtheexterior

ofthecontainerdrybefore

pouringmay

beadvisable"

USP<1117>,MICROBIOLOGICAL

BEST

LABORATORYPRACTICES.数据完整性实践应用------方法正确性例5：水系统同一水点取样顺序的讨论Itisimportanttoperformthe

samplingcor

ectlyand

tominimize

interference

fromthe

disinfection

tep

priortotakingyour

watersamples.In

my

opinion,I

prefer

toperformthe

mic

obiology

sampling

first

because

these

sampleswillmimic(represent)

the

microbial

bioburdenas

it

will

appear

(occur)

when

using

thiswaterduringmanufacturing.

Theconcern

that

the

70%IPAdisinfection

step

onthe

samplingportmay

bsequently

effect

the

chemistry

test

(TOC)should

notoccur

because,

I

will

assume,

that

your

sitehas

validated

the

amount

of

timetoadequatelyallow

the

alcohol

toevaporate

and

therefore

wil

not

interfere

witheitherthe

bacterial

or

chemistrywate

amples.We

should

have

data

that

the

amount

oftimeallowed

after

disinfecting

thesamplingportwillbeadequate

toallow

allpotentialalcohol

from

running

intothecollectedwatersamples.数据完整性实践应用------方法正确性例6：结果报告准确性Ch.P

2015:Only

havetheupperlimitformicro

count,

nolowerlimits

description:

Pouringplatemethod:

Nomorethan300CFU

/plates

forTAMC

andnomorethan100

CFU/TYMC.

Memb

emethod:

nomore

than100

CFU/membrane.USP<61

:Pouring

platemethod:Select

theplatescorrespondi

gtoa

given

dilution

andshowingthehighestnumber

of

loniesless

than250forTAMC

and50

forTYMC.USP<1227>

ESTIMATINGTHENUMBEROF

COLONY-FORMING

UNITS

Theaccepted

range

forcountablecolonies

onastandardagarplateisbetween

25and250

formostbacteria

andCandida

albicans.

Therecommended

counrange

for

Aspergillus

niger

isbetween

8and80

cfuper

plate.微生物实验室数据完整性现状------结果记录正确性例8：Companyfailed

torecordand

reportreliableandaccurate

datafor

theenvironmentalmonitoring

(EM)

results;for

example,contamination

inGrade

A

roomswere

recordedandreported

ashaving

no

viablemicroorganismspresent

when,

infact,

microbial

contamination

waspresent.Sp

cifically,

thesettle

agarplatesusedin

theseareaswerefelselyreportedashaving

“no

colonies

present”but

were

found

tocontain16colony-formingunits

(CFU),morethancould

bereasonablyoverlooked.公司未记录和报告真实准确的环境监测结果数据；例如，A级区实际存在微生物污染但实际记录和报告为零。特别是A级区沉降菌报告为“无菌落生长”，但实际上发现沉降菌结果为16cfu，可能会有更多类似的情况被掩盖。数据完整性实践应用------结果记录正确性例9：数据完整性实践应用------设备适用性例9：数据完整性实践应用------设备正确使用•

微生物检测设备（例如培养箱，水浴锅，pH计，环境监测设备，温度监控系统，显微镜等）的可变性可能产生数据完整性问题的源头。例11：培养箱使用：•

培养箱内温度分布（空载、满载）•

培养箱开关门时间验证和日常操作。•

设备日常监控方式。•

培养箱内物品放置。•

设备日常检查和台帐填写内容。数据完整性实践应用12：------设备管理要求例数据完整性实践应用------设备管理要求例13：Vitek

在审计追踪中，显示“Virtual

cassettesdeleted”，需要进一步进行调查。微生物实验室数据完整性现状------偏差调查例13：Companyfailed

toimplement

an

adequate

quality

assurance

system

asevidencedby:

productsterility

test

failures

thatoccurred

andwere

notreported,investigated,

ordocumented;five

batchesofviral

harvests

thatwere

rejec

eddueto

contamination，yet

noreportswere

initiated；andacompanypracticethatproductsterility

test

failure(s)

were

investigatedonlyif

morethan

onetestjarperbatchof

thefirst

or

secondharvestsfailed

forsterility公司质量保证体系未有效执行，具体表现为：产品无菌测试失败未报告，调查或记录；5批次产品由于病

污染而被拒绝放行，但没有任何调查报告被发起，以及某些公司仅在第二次无菌失败或同一批次超过一瓶出现无菌样品失败的情况下，才会发起无菌调查。如何保证数据完整性

了解数据完整性的要求，了解法规要求。

实验室自我检查（通过数据完整性的风险检查表进行）

检查实验室的系统控制体系和实际原始是否安全

对审计追踪进行检查

检查数

的趋势是否存在不良趋势或缺陷（数据太好，趋势不良，工作任务与人员配置不符）

如果存在数据完整性问题•

启动调查•

回顾记录和系统确当事件范围•

调查根源，完整记录和风险评估采取纠正预防措施

营造好的质量文化和核心价值观

建立完善的手册、标准、程序、体系二、实验室过程控制

法规符合性

试验数据分析和调查

流程优化

偏差调查

人员培养实验室过程控制------法规符合性。建立完善的文件管理系统（人、机、料、法、环）。

在数据完整性的基础上进行

符合法规

关注细节。

具有可操作性。实验室过程控制------法规符合性。例1：培养基管理

培养基的储存（干粉、配制）

培养基的效期

培养基应按照先进先出的原则------法规符合性。例2：培养时间描述和书写当培养时间少于72小时时，以小时表述；当培养时间大于72小时时，以天表述。对于以小时表述的，培养时间必须不少于最小培养时间；对于培养时间以天表述的，培养结束时间为检验起始培养时间相对应的早上对早上，下午对下午。实验室过程控制例3：质量标准制定------法规符合性≤5×10

CFU/g。（见备注1）总需氧菌计数内部调查限度为>100CFU/g。（见备注2）总霉菌和菌计数≤102CFU/g。（见备注3）1g

检品中不得检出。大肠埃希菌备注：1.

检验限度为≤5×102

CFU/g，表示最大可接受限度为1000

C

U/g。2.

当结果＞100CFU/g，则需

对所生长的每一种菌落进行鉴别并评估其是否为不可接受微生物。3.

检验限度为≤102

CFU/g，表示最大可接受限度为200

CFU/

g。实验室过程控制------法规符合性例4：质量标准制定实验室过程控制------法规符合性。例5：检验量:目前的检验量不低于1ml，对于纯化水是否有指导意义。实际操作中，大部分企业按照该检验量进行检验，用此进行的检验不能用于水的趋势分析，没有实际的价值，只是按照药典要求进行了检验，将水的风险引入了产品的制造过程。实验室过程控制------法规符合性。例6：检验方法环境表面监测方法:实验室过程控制------法规符合性例6：取样点选择合理性Slide

32实验室过程控制------法规符合性Slide

33实验室过程控制------实验室流程优化兵马未动，粮草先行实验室过程控制------实验室流程优化实验室过程控制------偏差调查实验室过程控制------偏差调查ManMachineMaterialSamplingmachineDisinfectionAuoclaveIncubaorAnalystReviewerMediumTest

methodGownureprSamplingroomSampling

methodEnvironmentMethod37实验室过程控制------偏差调查例12:案例分析：温湿度记录仪数据缺失清除数据，恢复正常datalog为了确认数据检查下载运行正常，对后续的数据进行查看和确认并重新下载，下载中误操作所有数据全部覆盖datalog存储空间已满，仅存储到2018.05.16，而2018.05.16到

18.05.23期间的数据未被记

.对2018.0

26到2018.05.16期间所有数据进行下载。下载后清除datalog内的2018.05.23日常检查，datalog数字显示不完整。全部数据，

度以及数据采集时间重新设置，即恢复到正常的数据监控状态。实验室过程控制------偏差调查

最多存储166天数据，没有存储提醒功能。原操作：

存储满后需要定期下载数据，并进行清理，依靠认为记忆大概清理时间。（人员忘记）

按照程序要求数据下载后需要打印保存。人员：

此次下载后未及时进行打印，以临时文件的形式保存在电脑上，保存的文件名2018.05.23，确认温湿度数据记录仪清理后的重新设置是否运行正常，由于误操作，将下载文件名同样命名为2018.05.23，导致之前保存在该文件名下的2018.04.26-2018.05.16期间数据被覆盖。实验室过程控制------偏差调查

程序不正确

人员疏失根源分析1.

数据清理时间的管理不合理，程序未明确规定温湿度记录仪的内存定期清理周期，造成操作人员未及时清理内存，导致空间

足，数据缺失。纠正措施1.升版程序，

明确规定数据的下载和清理时间一致，同为每月清理（该清理时间小于内存的存储时间，会避免此类事件的再次发生）。2.人员培训，要求数据下载后及时打印。2.

人员失误，未在下载数据存档之后，立即打印温湿度数据。

风险评估实验室过程控制------偏差调查

实验室调查

对生长菌落进行鉴别，分析来源。

配合生产部门共同进行调查，评估分析可能的污染源

对可疑点进行取样确认。

采取有效的纠正

防措施。

持续监控

对环境和涉及的产品进行相应的风险评估。实验室过程控制------偏差调查.

注重过程调查.

关注根源分析；明确偏差来源，采取相应的预防措施，将风险降到最低。。.

纠正和预防措施的有效性.

防止新风险产生（风险降低的同时不会带来新的风险）。实验室过程控制------人员培养.

微生物知识.

设备知识.

法规知识.

工艺设计.

生产过程.

了解洁净环境.

风险评估知识三、参数放行终产品检验向过程控制转变终产品检验向过程控制转变------参数放行参数释放的概念和规则检验规则？

全检

基于法规符合性及合理的风险评估，对原辅料、包装材料、及产品进行微生物免检。

免检的前提是在确保质量的前提下，保留关键项目，合

跳批检验

年度检验

整批免检评估可减免的检验项目，缩短检验周期。

免检不等于不检验。

跳批检验：通过评估，确认可进行N批样品中检验1批，减免n-1批的检验方式。终产品检验向过程控制转变------参数放行参数释放的优点参数放行的原则：

降低检验成本、提高工作效率、基于风险评估、基于现有的知识水平，并且始终考虑到对患者的保护。缩短检

周期、降低库存压力。参数释放后的风险参数放行采用的应当与风险等级相适应。

所有制剂是否满足相应质量标准，符合法规要求。终产品检验向过程控制转变------参数放行

哪些可以进行参数放行？

法规

据是什么？

如何判断可以运用参数进行放行？终产品检验向过程控制转变------参数放行中国药典2015版要求：

9203《非无菌药品微生物限度检查指导原则》对于《中国药典》2015版制剂通则项下有微生物限度要求的制剂，微生物限度为必检项目；对于只有原则性要求的制剂（如部分化学药品的：丸剂、口服片剂、胶囊剂、颗粒剂），应对其被微生物污染的风险进行评估。在保证产品对患者安全的前提下，通过回顾性验证或在线验证积累的微生物污染数据表明每批每批均符合微生物限度标准的要求，那么可

进行批批检验，但必须保证每批最终产品均符合微生物限度标准规定。上述固体制剂若因制剂本身及工艺的原因导致产品易受微生物污染，应在品种项下列出微生物限度

验项及微生物限度标准。终产品检验向过程控制转变------参数放行美国药典要求：（基于水活度）<1112>APPLICATION

OFWATER

ACTIVITY

DETERMINATION

TONONSTERILE

PHARMACEUTICALPRODUCTSPharmaceuticaldrugproducts

with

wateractivities

wellbelow

0.75(e.g.,direct

compression

ablets,

powderand

liquid-filled

capsules,nonaqueous

liquid

products,

ointments,

andrectalsuppositories)

wouldbeexcellent

candidatesfo

reducedmicrobial

limittesting

for

productreleaseandstability

evaluation.WaterActivity(a

)Greatest

PotentialContaminantsProductsTestingRecommendedWNasal

inhalant0.99Gram-negativebacteriaTAMC,*

TCYMC,absenceofS.aureusandP.

aeruginosaHairshampooAntacid0.990.990.970.90Gram-negativebacteriaTAMC,

TCYMC,absenceofS.

aureusandP.

aeruginosaTAMC,

TCYMC,absenceofE.coli

andSalmonella

spp.TAMC,

TCYMC,absenceofS.

aureusandP.

aeruginosaTAMC

andTCYMCGram-negativebacteriaTopicalcreamOral

liquidGram-positivebacteriaGram-positivebacteria

andfungiFunOral

suspensionTopicalointmentLipbalm0.870.550.360.30TAMC

andTCYMCReduced

testingReduced

testingReduced

testingNoneNoneVaginalandrectalsuppositoriesNoneCompressedtablets0.36NoneReduced

testing终产品检验向过程控制转变------参数放行EU

GMP：（基于过程控制）Asystem

ofrelease

that

gives

theassurance

that

theproduct

i

oftheintended

qualitybased

on

informationcollected

during

themanufacturing

process

and

on

thecompliance

withspecific

GMP

requirements

relatedtoParamet