医学遗传学课件(南方医科大学)第19章-遗传咨询课件

第19章

遗传咨询GeneticCounselingDecember30,2016徐湘民南方医科大学医学遗传学教研室SouthernMedicalUniversity1.1.第一节遗传咨询的概念一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第二节遗传咨询的操作

一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第19章

遗传咨询2.第一节遗传咨询的概念第19章遗传咨询2.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念3.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念3.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念4.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念4.遗传咨询是一种专业性医疗服务遗传咨询心理治疗医学伦理疾病风险5.遗传咨询是一种专业性医疗服务遗传咨询心理治疗医学伦理疾病风险MedicalCounselingisacommunicationprocesswhichdealwiththehumanproblemsassociatedwiththeoccurrenceorriskoccurrenceofageneticdisorderinafamily.遗传咨询是就一个家庭中遗传病的发生或再发风险进行交流的过程。6.MedicalCounselingisacommun“遗传咨询”是临床遗传的对外窗口7.“遗传咨询”是临床遗传的对外窗口7.地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期）血液学分析（MCH，HbA2%）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断终止妊娠血液学分析（MCH，HbA2%）？遗传咨询8.地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期）血液学分析（MCH，HbA2%）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断终止妊娠血液学分析（MCH，HbA2%）？遗传咨询9.地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期遗传咨询的指征

遗传筛查阳性者达到或者超过35周岁高龄孕妇曾怀孕遗传病的胎儿或生育过遗传病患儿的家庭父母之一是遗传病患者或双方是遗传病携带者有反复发生的自发性流产或不孕不育病史的夫妇智力障碍或发育迟滞及各种遗传病患者夫妇之一有遗传病家族史近亲婚配家庭外环境致畸接触史或不良环境生活经历10.遗传咨询的指征10.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念11.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念11.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念12.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念12.心理咨询获取信息建立和证实诊断风险评估给出信息遗传咨询的过程

13.心理咨询获取信息建立和证实诊断风险评估给出信息遗传咨询的过程绘制系谱表型特征家族史：种族、不育、出生缺陷迟发疾病、精神疾病、智力障碍等基因型(如果已知的话)

遗传咨询应获取的主要信息14.绘制系谱遗传咨询应获取的主要信息14.建立诊断建立诊断是正确咨询的前提与基础临床诊断：一般医疗史、家族史病因诊断：遗传学检测(genetictest)遗传学检测的对象

遗传学检测方法与策略

须遵循知情同意原则15.建立诊断建立诊断是正确咨询的前提与基础15.疾病诊断结果疾病现状和发展趋势遗传方式发病风险及再发风险可以采取的对策及其评价遗传病治疗方法遗传咨询应提供的主要信息16.疾病诊断结果遗传咨询应提供的主要信息16.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念17.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念17.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念18.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念18.

信任与保护隐私原则知情同意与非指令性原则

平等与信息公开原则

咨询者教育与持续支持原则遗传咨询的原则19.信任与保护隐私原则知情同意与非指令性原则平等与信一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作20.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作20.一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作21.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作21.

人群发生风险:

疾病的流行病学知识

Hardy-Weinberg公式

个体发生风险:染色体病及其遗传风险

复杂性状疾病及经验风险

人类遗传病发生风险的评估22.人群发生风险:人类遗传病发生风险的评估22.染色体病受累基因发病率21三体综合征21号染色体1/600～1/80018三体综合征18号染色体1/4000～1/500013三体综合征13号染色体1/5000～1/7600Klinefelter综合征性染色体1.3/1000男婴Turner综合征性染色体1/2500女婴人类常见遗传病的发病率23.染色体病受累基因发病率21三体综合征21号染色体1/600～高龄孕妇与21三体风险孕妇年龄（岁）风险率出生时羊水检查(16周)绒毛检查(9-11周)351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/2045或45以上1/251/201/10

24.高龄孕妇与21三体风险风险率出生时羊水检查绒毛检查351罗氏易位携带者子女再发风险(以21三体为例)25.罗氏易位携带者子女再发风险25.同源染色体核型携带者子女再发风险当夫妻一方为同源染色体相互易位携带者

携带者50%的配子为易位染色体丢失，50%配子为易位染色体二倍体；再次出生三体征患儿的风险为100%。26.同源染色体核型携带者子女再发风险当夫妻一方为同源染色体相互易部分多基因疾病再发风险疾病发病率患者一级亲属患病率（％）患者二级亲属患病率（％）患者三级亲属患病率（％）唇裂±腭裂1/10004.00.70.3脊柱裂/无脑儿1/10003.00.50.3先天性髋关节脱位1/5005.00.60.4先天性幽门狭窄1/200(男)1/1000(女)－－－－－－先天性畸形足11/1000精神分裂症1/1200孤独症1/2500527.部分多基因疾病再发风险疾病发病率患者一级亲属患者二级亲属

个体发生风险:

单基因遗传病:AR、AD、XR、XD

孟德尔比率风险评估

Bayes定律评估

影响因素:不完全外显

延迟发作近亲结婚

单亲二体座位异质性

自发突变人类遗传病发生风险的评估28.个体发生风险:人类遗传病发生风险的评估28.Bayes定律评估子女再发风险假设Aa(是)aa(不是)前概率P1-P条件概率B/AB/a(1)联合概率P×(B/A)(1-P)×(B/a)后概率[P×(B/A)]/[P×(B/A)+(1-P)×(B/a)][(1-P)×(B/a)]/[P×(B/A)+(1-P)×(B/a)]条件概率:根据假设条件设定的概率，条件因素:（1）家系成员未知基因型;（2）外显率;（3）延迟发作（年龄）（后概率：联合概率的相对概率）29.Bayes定律评估子女再发风险假设Aa(是)aa(不是)一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作30.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作30.一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作31.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作31.

X-连锁隐性遗传病DMD家系，已知舅舅(I-3)和弟弟(II-3)患病，所生子女健康(III-1,III-2)，II-2为基因携带者的概率多大？如何开展遗传咨询？:案例1：Bayes评估单基因病的遗传咨询III23III31？232.X-连锁隐性遗传病DMD家系，已知舅舅(I-3)和弟弟(I风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-2是携带者II-2不是携带者前概率1/21/2条件概率1/21联合概率1/2×1/2=1/41/2×1=1/2后概率(1/4)/(1/4+(1/2)=1/3(1/2)/(1/4+(1/2)=2/333.风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-2是携建议家系成员进行基因诊断确诊II-2为携带者的概率：1/2降为1/3III-2为携带者的概率：1/3×1/2=1/6DMD患病与性别关系的知识DMD患儿的治疗与预防的知识遗传咨询给出的主要信息34.建议家系成员进行基因诊断确诊遗传咨询给出的主要信息34AD

迟发性Huntington病，35岁发病几率为55%，II-1在35岁就诊时健康，并有一10岁男孩，II-1发病风险，III-1再发风险？:案例2：Bayes评估单基因病的遗传咨询III1III1？？35.AD迟发性Huntington病，35岁发病几率为55%，风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-1是携带者II-1不是携带者前概率1/2(0.5)1/2(0.5)条件概率1-55%=0.451联合概率0.5×0.45=0.2250.5×1=0.5后概率0.225/(0.225+0.5)=0.310.5/(0.225+0.5)=0.6936.风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-1是携慎重进行II-1的基因诊断确诊？AD迟发风险评估：0.45降为0.31孩子携带基因风险：0.31×1/2=0.16本病为AD迟发性疾病的知识对III-1的症状前诊断及选择指导该病的治疗及预防知识遗传咨询给出的主要信息37.慎重进行II-1的基因诊断确诊？遗传咨询给出的主要信息第22章

遗传病的治疗TreatmentofHumanGeneticDisordersDecember30,2016徐湘民南方医科大学医学遗传学教研室SouthernMedicalUniversity38.38.第一节遗传病治疗的原则（自学）一、遗传病治疗的目的

二、遗传病治疗的基本策略第二节基因治疗一、基因治疗的定义二、基因治疗的技术原理

第22章

遗传病的治疗39.第一节遗传病治疗的原则（自学）第22章遗传病的治疗3一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的干细胞/基因治疗第一节遗传病治疗的原则40.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则40.一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的体细胞基因治疗第一节遗传病治疗的原则41.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则41.手术治疗内科治疗

药物治疗

饮食疗法

干细胞治疗

基因治疗遗传病治疗的基本方法42.手术治疗遗传病治疗的基本方法42.外科治疗:

手术矫正畸形、改善功能

内科治疗:

“补其所缺、去其所余、禁其所忌”

干细胞治疗:

替代、再生和修复缺陷组织细胞基因治疗:

修复缺陷基因或补充功能遗传病治疗的目的43.外科治疗:遗传病治疗的目的43.一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的干细胞/基因治疗第一节遗传病治疗的原则44.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则44.一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的干细胞/基因治疗第一节遗传病治疗的原则45.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则45.遗传病治疗的基本策略

针对体细胞突变基因的修复与替代

针对突变基因转录的基因表达调控针对基因表达的蛋白质功能的改善

在代谢水平上对代谢底物或产物的控制

在临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等46.遗传病治疗的基本策略针对体细胞突变基因的修复与替代46酶替代治疗

(enzyme-replacementtherapy,ERT)减少底物治疗

(Substrate-reductiontherapy,SRT)

其他治疗：

校正剂（Corrector）增强剂（Potentiator）稳定剂（Stabilizer）遗传代谢病：基因产物的替代治疗47.酶替代治疗遗传代谢病：基因产物的替代治疗47.药物治疗的补偿和拯救机制正常代谢补偿机制拯救机制48.药物治疗的补偿和拯救机制正常代谢补偿机制拯救机制48.遗传病的药物治疗举例

疾病替代酶或靶点药物作用戈谢病Gaucher’sdiseasetypeI葡萄糖脑苷脂酶

Glucocerebrosidase降解葡糖苷酰鞘氨醇戈谢病Gaucher’sdiseasetypeI葡萄糖脑苷脂酶

Glucocerebrosidase降解底物法布雷病Fabry’sdisease半乳糖苷酶A-galactosidaseA降解酰基鞘鞍醇三己糖

粘多糖累积症Hunter’ssyndrome艾杜糖醛酸硫酸酯酶Iduronate-2-sulfatase去除硫酸化底物末端的硫酸尼曼-匹克病Niemann-Pickdisease酸性鞘磷脂酶Sphingomyelinase降解底物

庞贝病Pompe’sdisease酸性葡萄糖苷酶-glucosidase降解糖原克拉伯病Krabbe’sdisease半乳糖(基)神经酰胺酶Galactosylceramidase水解半乳糖神经酰胺糖苷键

49.遗传病的药物治疗举例疾病替代酶或靶点药物作用戈

目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代治疗。产前诊断和选择性流产，或植入前遗传诊断/辅助生育技术是预防严重遗传病患儿出生的重要措施，故疾病的预防应放在首位!同时，干细胞/基因治疗等创新技术的发展为遗传病的根治带来希望，在可预期的未来，部分遗传病可望得到临床治愈。遗传病防治的基本对策50.目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第二节基因治疗51.一、基因治疗的定义第二节基因治疗51.一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第三节基因治疗52.一、基因治疗的定义第三节基因治疗52.世界上第一例基因治疗ADA-SCID：1990年9月14日治疗基因病毒病毒将治疗基因送入人体靶细胞治疗基因插入经改造的工程病毒载体从病人靶组织中取出用于治疗的受体细胞病人来源的受体细胞经大量培养扩增，并与病毒载体混合转染治疗基因的受体细胞回输到病人体内，替代遗传缺陷基因的功能53.世界上第一例基因治疗ADA-SCID：1990年9月14日治FirstGeneTherapyPatientsAttendTheImmuneDeficiencyFoundation(IDF)2013ConferenceR.MichaelBlaese,MDwithAshantiDeSilva(left)andCindyKisikattheIDF2013NationalConference,June29.Thesetwogirlswere4and10yearsoldrespectivelyin1990.54.FirstGeneTherapyPatientsAt基因治疗的定义基因治疗是一项通过将治疗基因转移到病人的体细胞内,以期纠正先天性缺陷基因或为细胞提供新功能而达到治疗目的治疗技术。55.基因治疗的定义55.基因治疗中引入遗传物质的要求治疗基因持续稳定的表达避免不利的免疫或组织反应不能产生其他继发性疾病56.基因治疗中引入遗传物质的要求治疗基因持续稳定的表达56EXVIVO和INVIVO二种不同的基因治疗途径

体外转移回输体内直接注射57.EXVIVO和INVIVO二种不同的基因治疗途径体外转一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第二节基因治疗58.一、基因治疗的定义第二节基因治疗58.一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第二节基因治疗59.一、基因治疗的定义第二节基因治疗59.

疾病靶细胞治疗基因腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症循环淋巴细胞，骨髓干细胞腺苷脱氨酶基因血友病B肝细胞，皮肤纤维母细胞IX因子基因β-地中海贫血造血干细胞β-珠蛋白基因假肥大型肌营养不良肌细胞肌萎缩蛋白基因肺癌肺癌细胞正常p53基因黑色素瘤黑素瘤细胞HLA-B7基因EBV淋巴瘤淋巴瘤细胞疱疹胸苷激酶基因肾上腺脑白质营养不良造血干细胞ABCD1基因家族性高胆固醇血症肝细胞LDL受体年龄相关性黄斑病变视网膜细胞补体因子H基因AIDSCD4+T4淋巴细胞反义核酸,CD4基因基因治疗的适应症及靶细胞和治疗基因60.疾病靶细胞治疗基因腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症循环淋靶细胞的选择原则位于发病器官部位易从体内取出受体细胞易在体外培养受体细胞易接受转染61.靶细胞的选择原则61.

皮肤成纤维细胞(skinfibroblast)

肌细胞(myocyte,musclecell)

肝细胞(hepatocyte,livercell)

淋巴细胞(lymphocyte)

内皮细胞(endothelialcell)

造血干细胞

(Hematopoieticstemcell)一些重要的用于基因治疗的靶细胞62.皮肤成纤维细胞基因治疗的关键技术

基因转移技术

生物学方法

物理学方法

化学方法

基因编辑技术

CRISPR-CAS9(RNA-guided)

NgAgo-gDNA(DNA-guided)

TALEN系统

ZFN系统63.基因治疗的关键技术63.基因治疗的关键技术

基因转移技术

生物学方法

物理学方法

化学方法

基因编辑技术

CRISPR-CAS9(RNA-guided)

NgAgo-gDNA(DNA-guided)

TALEN系统

ZFN系统64.基因治疗的关键技术64.基因转移技术病毒载体介导的基因转移非病毒载体介导的基因转移磷酸钙共沉淀、脂质体转染微粒轰击、电穿孔转移裸DNA直接注射、显微注射DEAE葡聚糖法、纳米颗粒法物理学方法生物学方法化学方法基因转移技术65.基因转移技术病毒载体介导的基因转移非病毒载体介导的基因转移磷基因转移技术病毒载体介导的基因转移非病毒载体介导的基因转移磷酸钙共沉淀、脂质体转染微粒轰击、电穿孔转移裸DNA直接注射、显微注射DEAE葡聚糖法、纳米颗粒法物理学方法生物学方法化学方法基因转移技术66.基因转移技术病毒载体介导的基因转移非病毒载体介导的基因转移磷载体病毒宿主整合状态基因容量(Kb)免疫原性插入突变逆转录病毒(RNA)分裂细胞Yes4-8无有腺病毒(DNA)非分裂细胞Yes4-8有有腺相关病毒(DNA)广泛Yes<4无低慢病毒(RNA)广泛Yes4-6弱有单纯疱疹病毒(DNA)广泛、神经细胞No30-150无有五种代表性基因治疗病毒载体67.载体病毒宿主整合状态基因容量(Kb)免疫插入逆转录病毒(R逆转录病毒载体治疗基因载体基因重组体包装细胞病毒复制基因转移整合表达治疗基因产物68.逆转录病毒载体68.基因治疗的关键技术

基因转移技术

生物学方法

物理学方法

化学方法

基因编辑技术

CRISPR-CAS9(RNA-guided)

锌指核酸酶(ZFN)系统

转录激活因子样效应因子核酸酶

(TALEN)系统69.基因治疗的关键技术69.基因治疗的关键技术

基因转移技术

生物学方法

物理学方法

化学方法

基因编辑技术

CRISPR-CAS9(RNA-guided)

锌指核酸酶(ZFN)系统

转录激活因子样效应因子核酸酶

(TALEN)系统70.基因治疗的关键技术70.规律成簇间隔短回文重复Cas9核酸内切酶编辑技术Clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats(CRISPR)/CRISPR-associated9(Cas9)CRISPR-associated9(Cas9)CRISPRRNA(crRNA)TransCRISPRRNA(tracrRNA)Protospaceradjacentmotifs(PAM)张峰(麻省理工学院)Science2013;339:819–23.71.规律成簇间隔短回文重复Cas9核酸内切酶编辑技术CRISP基因编辑技术非同源末端连接同源介导修复72.基因编辑技术非同源末端连接同源介导修复72.基因治疗的策略基因失活基因替代基因抑制基因激活基因修复治疗策略73.基因治疗的策略基因失活基因替代基因抑制基因激活基因修复治疗7基因治疗1.取出病人体内的体细胞2.关键转录因子重编程为诱导多能干细胞(iPS)

3.修正β-地贫缺陷基因4.iPS分化为造血干细胞5.

移植正常基因细胞到病人体内患者特异性iPS干细胞诱导多能干细胞/基因治疗β地贫技术74.基因治疗1.取出病人体内的体细胞2.关键转录因子重编程为诱广州市同和南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室

DepartmentofMedicalGeneticsSouthernMedicalUniversityGuangzhou510515,P.R.China

Tel:86-20-61648293(O)

Fax:86-20-87278766

Email:xixm@谢谢!75.广州市同和南方医科大学谢谢!75.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析76.后面内容直接删除就行76.主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求77.主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发感谢您的观看和下载Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield78.感谢您的观看和下载Theusercandemonstr第19章

遗传咨询GeneticCounselingDecember30,2016徐湘民南方医科大学医学遗传学教研室SouthernMedicalUniversity79.1.第一节遗传咨询的概念一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第二节遗传咨询的操作

一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第19章

遗传咨询80.第一节遗传咨询的概念第19章遗传咨询2.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念81.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念3.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念82.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念4.遗传咨询是一种专业性医疗服务遗传咨询心理治疗医学伦理疾病风险83.遗传咨询是一种专业性医疗服务遗传咨询心理治疗医学伦理疾病风险MedicalCounselingisacommunicationprocesswhichdealwiththehumanproblemsassociatedwiththeoccurrenceorriskoccurrenceofageneticdisorderinafamily.遗传咨询是就一个家庭中遗传病的发生或再发风险进行交流的过程。84.MedicalCounselingisacommun“遗传咨询”是临床遗传的对外窗口85.“遗传咨询”是临床遗传的对外窗口7.地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期）血液学分析（MCH，HbA2%）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断终止妊娠血液学分析（MCH，HbA2%）？遗传咨询86.地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期）血液学分析（MCH，HbA2%）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断终止妊娠血液学分析（MCH，HbA2%）？遗传咨询87.地中海血贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕早、中期遗传咨询的指征

遗传筛查阳性者达到或者超过35周岁高龄孕妇曾怀孕遗传病的胎儿或生育过遗传病患儿的家庭父母之一是遗传病患者或双方是遗传病携带者有反复发生的自发性流产或不孕不育病史的夫妇智力障碍或发育迟滞及各种遗传病患者夫妇之一有遗传病家族史近亲婚配家庭外环境致畸接触史或不良环境生活经历88.遗传咨询的指征10.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念89.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念11.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念90.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念12.心理咨询获取信息建立和证实诊断风险评估给出信息遗传咨询的过程

91.心理咨询获取信息建立和证实诊断风险评估给出信息遗传咨询的过程绘制系谱表型特征家族史：种族、不育、出生缺陷迟发疾病、精神疾病、智力障碍等基因型(如果已知的话)

遗传咨询应获取的主要信息92.绘制系谱遗传咨询应获取的主要信息14.建立诊断建立诊断是正确咨询的前提与基础临床诊断：一般医疗史、家族史病因诊断：遗传学检测(genetictest)遗传学检测的对象

遗传学检测方法与策略

须遵循知情同意原则93.建立诊断建立诊断是正确咨询的前提与基础15.疾病诊断结果疾病现状和发展趋势遗传方式发病风险及再发风险可以采取的对策及其评价遗传病治疗方法遗传咨询应提供的主要信息94.疾病诊断结果遗传咨询应提供的主要信息16.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念95.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念17.一、遗传咨询的定义

二、遗传咨询的过程三、遗传咨询的原则第一节遗传咨询的概念96.一、遗传咨询的定义第一节遗传咨询的概念18.

信任与保护隐私原则知情同意与非指令性原则

平等与信息公开原则

咨询者教育与持续支持原则遗传咨询的原则97.信任与保护隐私原则知情同意与非指令性原则平等与信一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作98.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作20.一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作99.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作21.

人群发生风险:

疾病的流行病学知识

Hardy-Weinberg公式

个体发生风险:染色体病及其遗传风险

复杂性状疾病及经验风险

人类遗传病发生风险的评估100.人群发生风险:人类遗传病发生风险的评估22.染色体病受累基因发病率21三体综合征21号染色体1/600～1/80018三体综合征18号染色体1/4000～1/500013三体综合征13号染色体1/5000～1/7600Klinefelter综合征性染色体1.3/1000男婴Turner综合征性染色体1/2500女婴人类常见遗传病的发病率101.染色体病受累基因发病率21三体综合征21号染色体1/600～高龄孕妇与21三体风险孕妇年龄（岁）风险率出生时羊水检查(16周)绒毛检查(9-11周)351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/2045或45以上1/251/201/10

102.高龄孕妇与21三体风险风险率出生时羊水检查绒毛检查351罗氏易位携带者子女再发风险(以21三体为例)103.罗氏易位携带者子女再发风险25.同源染色体核型携带者子女再发风险当夫妻一方为同源染色体相互易位携带者

携带者50%的配子为易位染色体丢失，50%配子为易位染色体二倍体；再次出生三体征患儿的风险为100%。104.同源染色体核型携带者子女再发风险当夫妻一方为同源染色体相互易部分多基因疾病再发风险疾病发病率患者一级亲属患病率（％）患者二级亲属患病率（％）患者三级亲属患病率（％）唇裂±腭裂1/10004.00.70.3脊柱裂/无脑儿1/10003.00.50.3先天性髋关节脱位1/5005.00.60.4先天性幽门狭窄1/200(男)1/1000(女)－－－－－－先天性畸形足11/1000精神分裂症1/1200孤独症1/25005105.部分多基因疾病再发风险疾病发病率患者一级亲属患者二级亲属

个体发生风险:

单基因遗传病:AR、AD、XR、XD

孟德尔比率风险评估

Bayes定律评估

影响因素:不完全外显

延迟发作近亲结婚

单亲二体座位异质性

自发突变人类遗传病发生风险的评估106.个体发生风险:人类遗传病发生风险的评估28.Bayes定律评估子女再发风险假设Aa(是)aa(不是)前概率P1-P条件概率B/AB/a(1)联合概率P×(B/A)(1-P)×(B/a)后概率[P×(B/A)]/[P×(B/A)+(1-P)×(B/a)][(1-P)×(B/a)]/[P×(B/A)+(1-P)×(B/a)]条件概率:根据假设条件设定的概率，条件因素:（1）家系成员未知基因型;（2）外显率;（3）延迟发作（年龄）（后概率：联合概率的相对概率）107.Bayes定律评估子女再发风险假设Aa(是)aa(不是)一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作108.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作30.一、再发风险评估二、遗传咨询案例分析

第二节遗传咨询的操作109.一、再发风险评估第二节遗传咨询的操作31.

X-连锁隐性遗传病DMD家系，已知舅舅(I-3)和弟弟(II-3)患病，所生子女健康(III-1,III-2)，II-2为基因携带者的概率多大？如何开展遗传咨询？:案例1：Bayes评估单基因病的遗传咨询III23III31？2110.X-连锁隐性遗传病DMD家系，已知舅舅(I-3)和弟弟(I风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-2是携带者II-2不是携带者前概率1/21/2条件概率1/21联合概率1/2×1/2=1/41/2×1=1/2后概率(1/4)/(1/4+(1/2)=1/3(1/2)/(1/4+(1/2)=2/3111.风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-2是携建议家系成员进行基因诊断确诊II-2为携带者的概率：1/2降为1/3III-2为携带者的概率：1/3×1/2=1/6DMD患病与性别关系的知识DMD患儿的治疗与预防的知识遗传咨询给出的主要信息112.建议家系成员进行基因诊断确诊遗传咨询给出的主要信息34AD

迟发性Huntington病，35岁发病几率为55%，II-1在35岁就诊时健康，并有一10岁男孩，II-1发病风险，III-1再发风险？:案例2：Bayes评估单基因病的遗传咨询III1III1？？113.AD迟发性Huntington病，35岁发病几率为55%，风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-1是携带者II-1不是携带者前概率1/2(0.5)1/2(0.5)条件概率1-55%=0.451联合概率0.5×0.45=0.2250.5×1=0.5后概率0.225/(0.225+0.5)=0.310.5/(0.225+0.5)=0.69114.风险评估：Bayes计算给出家系成员再发风险假设II-1是携慎重进行II-1的基因诊断确诊？AD迟发风险评估：0.45降为0.31孩子携带基因风险：0.31×1/2=0.16本病为AD迟发性疾病的知识对III-1的症状前诊断及选择指导该病的治疗及预防知识遗传咨询给出的主要信息115.慎重进行II-1的基因诊断确诊？遗传咨询给出的主要信息第22章

遗传病的治疗TreatmentofHumanGeneticDisordersDecember30,2016徐湘民南方医科大学医学遗传学教研室SouthernMedicalUniversity116.38.第一节遗传病治疗的原则（自学）一、遗传病治疗的目的

二、遗传病治疗的基本策略第二节基因治疗一、基因治疗的定义二、基因治疗的技术原理

第22章

遗传病的治疗117.第一节遗传病治疗的原则（自学）第22章遗传病的治疗3一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的干细胞/基因治疗第一节遗传病治疗的原则118.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则40.一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的体细胞基因治疗第一节遗传病治疗的原则119.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则41.手术治疗内科治疗

药物治疗

饮食疗法

干细胞治疗

基因治疗遗传病治疗的基本方法120.手术治疗遗传病治疗的基本方法42.外科治疗:

手术矫正畸形、改善功能

内科治疗:

“补其所缺、去其所余、禁其所忌”

干细胞治疗:

替代、再生和修复缺陷组织细胞基因治疗:

修复缺陷基因或补充功能遗传病治疗的目的121.外科治疗:遗传病治疗的目的43.一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的干细胞/基因治疗第一节遗传病治疗的原则122.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则44.一、遗传病治疗的目的

遗传病治疗的基本方法

遗传病治疗的目的二、遗传病治疗的基本策略基因产物的替代治疗

基于基因转移的干细胞/基因治疗第一节遗传病治疗的原则123.一、遗传病治疗的目的第一节遗传病治疗的原则45.遗传病治疗的基本策略

针对体细胞突变基因的修复与替代

针对突变基因转录的基因表达调控针对基因表达的蛋白质功能的改善

在代谢水平上对代谢底物或产物的控制

在临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等124.遗传病治疗的基本策略针对体细胞突变基因的修复与替代46酶替代治疗

(enzyme-replacementtherapy,ERT)减少底物治疗

(Substrate-reductiontherapy,SRT)

其他治疗：

校正剂（Corrector）增强剂（Potentiator）稳定剂（Stabilizer）遗传代谢病：基因产物的替代治疗125.酶替代治疗遗传代谢病：基因产物的替代治疗47.药物治疗的补偿和拯救机制正常代谢补偿机制拯救机制126.药物治疗的补偿和拯救机制正常代谢补偿机制拯救机制48.遗传病的药物治疗举例

疾病替代酶或靶点药物作用戈谢病Gaucher’sdiseasetypeI葡萄糖脑苷脂酶

Glucocerebrosidase降解葡糖苷酰鞘氨醇戈谢病Gaucher’sdiseasetypeI葡萄糖脑苷脂酶

Glucocerebrosidase降解底物法布雷病Fabry’sdisease半乳糖苷酶A-galactosidaseA降解酰基鞘鞍醇三己糖

粘多糖累积症Hunter’ssyndrome艾杜糖醛酸硫酸酯酶Iduronate-2-sulfatase去除硫酸化底物末端的硫酸尼曼-匹克病Niemann-Pickdisease酸性鞘磷脂酶Sphingomyelinase降解底物

庞贝病Pompe’sdisease酸性葡萄糖苷酶-glucosidase降解糖原克拉伯病Krabbe’sdisease半乳糖(基)神经酰胺酶Galactosylceramidase水解半乳糖神经酰胺糖苷键

127.遗传病的药物治疗举例疾病替代酶或靶点药物作用戈

目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代治疗。产前诊断和选择性流产，或植入前遗传诊断/辅助生育技术是预防严重遗传病患儿出生的重要措施，故疾病的预防应放在首位!同时，干细胞/基因治疗等创新技术的发展为遗传病的根治带来希望，在可预期的未来，部分遗传病可望得到临床治愈。遗传病防治的基本对策128.目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第二节基因治疗129.一、基因治疗的定义第二节基因治疗51.一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第三节基因治疗130.一、基因治疗的定义第三节基因治疗52.世界上第一例基因治疗ADA-SCID：1990年9月14日治疗基因病毒病毒将治疗基因送入人体靶细胞治疗基因插入经改造的工程病毒载体从病人靶组织中取出用于治疗的受体细胞病人来源的受体细胞经大量培养扩增，并与病毒载体混合转染治疗基因的受体细胞回输到病人体内，替代遗传缺陷基因的功能131.世界上第一例基因治疗ADA-SCID：1990年9月14日治FirstGeneTherapyPatientsAttendTheImmuneDeficiencyFoundation(IDF)2013ConferenceR.MichaelBlaese,MDwithAshantiDeSilva(left)andCindyKisikattheIDF2013NationalConference,June29.Thesetwogirlswere4and10yearsoldrespectivelyin1990.132.FirstGeneTherapyPatientsAt基因治疗的定义基因治疗是一项通过将治疗基因转移到病人的体细胞内,以期纠正先天性缺陷基因或为细胞提供新功能而达到治疗目的治疗技术。133.基因治疗的定义55.基因治疗中引入遗传物质的要求治疗基因持续稳定的表达避免不利的免疫或组织反应不能产生其他继发性疾病134.基因治疗中引入遗传物质的要求治疗基因持续稳定的表达56EXVIVO和INVIVO二种不同的基因治疗途径

体外转移回输体内直接注射135.EXVIVO和INVIVO二种不同的基因治疗途径体外转一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第二节基因治疗136.一、基因治疗的定义第二节基因治疗58.一、基因治疗的定义

体细胞基因治疗的概念

基因治疗的给药途径二、基因治疗的技术策略基因治疗的适应症

基因治疗的靶细胞和治疗基因

基因治疗关键技术

基因治疗现状和发展第二节基因治疗137.一、基因治疗的定义第二节基因治疗59.

疾病靶细胞治疗基因腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症循环淋巴细胞，骨髓干细胞腺苷脱氨酶基因血友病B肝细胞，皮肤纤维母细胞IX因子基因β-地中海贫血造血干细胞β-珠蛋白基因假肥大型肌营养不良肌细胞肌萎缩蛋白基因肺癌肺癌细胞正常p53基因黑色素瘤黑素瘤细胞HLA-B7基因EBV淋巴瘤淋巴瘤细胞疱疹胸苷激酶基因肾上腺脑白质营养不良造血干细胞ABCD1基因家族性高胆固醇血症肝细胞LDL受体年龄相关性黄斑病变视网膜细胞补体因子H基因AIDSCD4+T4淋巴细胞反义核酸,CD4基因基因治疗的适应症及靶细胞和治疗基因138.疾病靶细胞治疗基因腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症循环淋靶细胞的选择原则位于发病器官部位易从体内取出受体细胞易在体外培养受体细胞易接受转染139.靶细胞的选择原则61.

皮肤成纤维细胞(skinfibroblast)

肌细胞(myocyte,musclecell)

肝细胞(hepatocyte,livercell)

淋巴细胞(lymphocyte)

内皮细胞(endothelialcell)

造血干细胞

(Hematopoieticstemcell)一些重要的用于基因治疗的靶细胞140.皮肤成纤维细胞基因治疗的关键技术

基因转移技术

生物学方法

物理学方法

化学方法

基因编辑技术

CRISPR-CAS9(RNA-guided)

NgAgo-gDNA(DNA-guided)

TALEN系统

ZFN系统141.基因治疗的关键技术63.基因治疗的关键技术

基因转移技术