妊娠相关静脉血栓栓塞的危险因素及其决策

妊娠相关静脉血栓栓塞的危险因素及其预防决策静脉血栓栓塞（ＶＴＥ）是指静脉血管管腔内血液异常凝结，形成血栓而使血管完全或部分阻塞，引起血液循环障碍。ＶＴＥ是一种非常严重，而且具有潜在致死性的并发症，主要包括深静脉血栓形成（ＤＶＴ）和肺栓塞（PE），而颅内静脉窦血栓形成与卵巢静脉血栓形成等临床少见。ＶＴＥ属于静脉回流障碍性疾病，常急性发作，以下肢ＤＶＴ最为常见。ＶＴＥ可以显著影响患者生活质量，甚至导致其死亡。对本病的治疗包括抗凝、溶栓、手术取栓、机械血栓清除术及采取下腔静脉滤器治疗等，而抗凝治疗是其最基本，而且主要的治疗措施，严重时可考虑溶栓或手术取栓。由于妊娠期及产褥期妇女体内血流动力学、凝血－纤溶系统的生理性改变，使得妊娠期及产褥期本身即为导致孕产妇发生ＶＴＥ的危险因素，其发生ＶＴＥ的风险约为非孕期正常妇女的４～５倍。此外，女性存在的遗传性或获得性易栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ），即由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性易栓症危险因素，而具有高血栓栓塞倾向，使其容易发生血栓栓塞状态甚至相关疾病，以及合并孕前危险因素、产科危险因素及孕期新发或一过性危险因素，均可导致妊娠期及产褥期妇女发生ＶＴＥ的风险增高１妊娠期女性发生静脉血栓栓塞的病因血栓形成的主要病理学机制为血液高凝、血管损伤和循环淤滞，最终发生血管内凝血而导致ＶＴＥ。孕产妇由于其特殊的生理性及病理性因素，其本身即为发生ＶＴＥ的高危人群。1.1血液高凝女性妊娠后，雌激素水平增高，影响肝脏内凝血因子合成过程，凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ显著增加，其血管性血友病因子水平，较非孕期凝血功能正常女性增高２～３倍，血浆纤维蛋白原含量，晚孕期孕妇较非孕期凝血功能正常女性增加５０％；而其抗凝系统活性降低，尤其是蛋白Ｓ活性明显降低。此外，妊娠期女性的纤溶系统活性，在一定程度上受抑制，如组织纤溶酶原激活物和尿激酶纤溶酶原激活物减少，凝血酶激活纤溶抑制物与胎盘源性纤溶酶原激活剂抑制物－２及内皮源性ＰＡＩ－１均增加，从而导致孕妇体内凝血系统和纤溶系统失衡，使其血液处于高凝状态，晚孕期孕妇的纤溶系统活性受抑制作用更为显著。妊娠期女性的这种生理性变化过程，一方面可作为保护机制，降低其产后出血等并发症发生率，但是另一方面，也可促进血栓形成，增加ＶＴＥ发生风险。此外，妊娠剧吐，妊娠期发生的卵巢过度刺激综合征等，均可导致孕妇脱水、血液浓缩等病理性改变，使血液处于高凝状态，从而增加ＶＴＥ发生风险。妊娠期女性体内凝血系统的生理性变化。1.2血管损伤血管损伤，特别是血管内皮组织损伤，可激活内源性凝血过程。分娩过程、妊娠期外科手术等操作，均可对血管造成损伤，进而导致血管收缩、血管内皮因子释放，血小板加速聚集等，最终导致ＶＴＥ的发生风险增加。1.3循环淤滞随着妊娠期子宫体积逐渐增大，对下腔静脉及髂静脉等的压迫作用逐渐增加，导致下肢静脉和髂静脉血液回流不畅，从而使得下肢静脉血栓形成风险增加。另外，妊娠期孕妇由于行动不便，而缺乏锻炼及活动，特别是高危孕妇由于各种原因需采取保胎治疗，而需要绝对卧床休息，以及我国传统习俗产后“坐月子”等，均可加重血液循环淤滞，从而促进ＶＴＥ的发生。妊娠相关的静脉血栓栓塞危险因素评估随着孕产妇ＶＴＥ发生率逐渐增高，从而使孕产妇ＶＴＥ越来越受到产科领域的重视。目前，多个国家的妊娠相关ＶＴＥ诊治权威指南均指出，应对孕产妇进行ＶＴＥ危险因素的评估，并进行相应管理至关重要。孕产妇作为ＶＴＥ高发的特殊人群，其妊娠期及产褥期ＶＴＥ的危险因素是一个动态变化过程，推荐在孕前或早孕期对其进行ＶＴＥ危险因素评估，若其产时或产后发生妊娠并发症，则需对其再次进行ＶＴＥ发生风险评估。对于易栓症危险因素的评估，无需对孕产妇常规进行相关实验室检测，但是一旦孕产妇合并血栓病史或血栓家族史，则应对其进行遗传性易栓症和抗凝脂综合征筛查。２０１５年，ＲＣＯＧ妊娠相关ＶＴＥ诊治指南，对孕产妇ＶＴＥ危险因素进行分数赋值，］。由此简化了临床对孕产妇ＶＴＥ危险因素的评估，并且该指南对孕产妇ＶＴＥ危险因素进行了妊娠期及产褥期高、中及低风险划分，形成孕产妇ＶＴＥ危险因素评估及管理模型。目前，我国尚无妊娠相关ＶＴＥ危险因素评估模型，很多医院是参考ＲＣＯＧ指南制定的孕产妇ＶＴＥ危险因素评估及管理模型，并结合患者自身特点，对孕产妇ＶＴＥ危险因素进行个体化评估及管理。由此可见，对所有具有ＶＴＥ危险因素的孕产妇，均应进行有关ＤＶＴ和肺栓塞症状及体征的健康教育，并告知一旦出现上述症状，应立即就医。对于疑似ＤＶＴ或肺栓塞患者，应该按照相关指南推荐进行客观评估。妊娠相关静脉血栓栓塞的预防虽然对孕产妇ＶＴＥ的预防，需全面考虑孕产妇及胎儿的健康因素，但是对合并ＶＴＥ高危因素的孕产妇，仍然需要采取ＶＴＥ预防性治疗措施。对孕产妇ＶＴＥ的预防性治疗，通常涉及长期使用皮下注射低分子量肝素（的问题。尽管ＬＭＷＨ对于胎儿是安全的，亦几乎不增加孕产妇不良妊娠结局风险，但是其价格昂贵，并且长期皮下注射带来诸多不便，而且可能引起注射局部不适。根据ＡＣＯＧ制定的《２０１７产科镇痛和麻醉实践指南》，对于采取椎管内麻醉分娩的产妇，麻醉前应该进行药物逆转或等待足够时间。最后一次预防性ＬＭＷＨ使用后１０～１２ｈ内，或最后一次治疗性ＬＭＷＨ使用后２４ｈ内，应避免对其采取神经阻滞麻醉（Ｃ级）。一项Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价，对１６项随机对照试验纳入的２５９２例妇女妊娠期和产后早期血栓预防的研究结果显示，目前可获得的信息尚不足以为ＶＴＥ预防提供明确建议，关于对哪些孕产妇应进行ＶＴＥ预防，上述提到的国外指南之间的推荐亦不完全一致］。考虑到预防性治疗ＶＴＥ的潜在利弊的争议及现有证据的局限性，是否使用ＬＭＷＨ进行预防性治疗ＶＴＥ的决策，还可能受到患者价值观和偏好的影响。因此，对合并ＶＴＥ高危因素的女性，临床均需要对其进行个体化风险－效益评估，包括其对预防性治疗措施的需求。在合并ＶＴＥ高危因素的住院女性患者中，尽管有限的证据表明，使用弹性长袜和（或）间歇性气压治疗进行机械预防，在预防ＶＴＥ方面效果较差。但是，这些措施目前可以作为有抗凝药物使用禁忌证ＶＴＥ高危患者的ＶＴＥ替代预防性治疗方法。3.1．对复发性静脉血栓栓塞患者的预防妊娠相关ＶＴＥ最重要的独立危险因素是合并血栓病史，目前关于妊娠期复发性ＶＴＥ预后影响因素的数据尚不一致。目前国外颁布的妊娠相关ＶＴＥ预防及诊治指南，更适用于那些既往仅发生过１次ＶＴＥ与具有发生ＶＴＥ一过性危险因素的患者，而不适用于妊娠或激素使用导致ＶＥＴ发生风险增高的患者，推荐对后者仅进行妊娠期监测，若此次妊娠合并其他与ＶＴＥ发生有关的危险因素时，在妊娠期可使用ＬＭＷＨ预防ＶＴＥ复发；而对有不明原因、妊娠或雌激素相关ＶＴＥ病史的患者，则应在妊娠期使用ＬＭＷＨ预防ＶＴＥ复发］。然而，由于现有对复发性ＶＴＥ孕妇预防的数据存在明显局限性，对于合并ＶＴＥ复发高风险的患者，如果使用ＬＭＷＨ预防ＶＴＥ复发的负担大于其潜在益处，也可仅对其于妊娠期进行严密监测。尽管迄今尚缺乏对复发性ＶＴＥ孕妇预防治疗的临床试验数据支持，但是对于既往存在ＶＴＥ而未接受长期抗凝治疗的孕妇，相关指南一般推荐在产后对其采取皮下注射中等剂量ＬＭＷＨ，或维生素Ｋ拮抗剂等措施预防ＶＴＥ，使孕妇的国际标准化比率达到２．０～３．０（无蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺乏），并且持续至产后６周。对于既往发生多次ＶＴＥ，而未接受长期抗凝治疗的孕妇，建议产科与血液科专家共同对其进行临床管理，并建议在妊娠期根据孕妇具体情况，使用低至高剂量ＬＭＷＨ预防ＶＴＥ复发；产后预防性使用中等剂量ＬＭＷＨ，或维生素Ｋ拮抗剂，使孕妇的ＩＮＲ达到２．０～３．０（无蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺乏），并且持续至产后６周。对于既往发生过多次ＶＴＥ，并且曾接受长期抗凝治疗的患者，妊娠期需采取继续抗凝治疗措施。对于接受长期使用维生素Ｋ拮抗剂抗凝治疗的女性，若一旦被确认妊娠，则应尽早对其告知该药物对胎儿的影响，并在孕龄＜６孕周时，使用ＬＭＷＨ替换维生素Ｋ拮抗剂进行预防性ＶＴＥ治疗。当其产后出血风险降低后，建议对其尽快恢复长期抗凝治疗。3.2对无静脉血栓栓塞病史患者的预防3.2.1凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因杂合突变，蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺陷对于无ＶＴＥ病史，而合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因杂合突变，蛋白Ｃ或蛋白Ｓ缺陷的女性患者，在产前，仅需对其进行严密监测即可；产后若合并其他ＶＴＥ危险因素，可考虑采取抗凝药物进行ＶＴＥ预防性治疗措施。3.2.2凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因纯合突变，合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ和凝血酶原基因杂合突变对于无ＶＴＥ病史，而合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ、凝血酶原基因纯合突变，或者合并凝血因子Ⅴ基因Ｇ１６９１Ａ和凝血酶原基因杂合突变的女性患者，建议产前对其采取预防性ＬＭＷＨ治疗措施预防ＶＴＥ。同时，推荐在产后６周内继续采用ＬＭＷＨ预防性治疗措施预防ＶＴＥ。3.2.3抗凝血酶缺陷对于无ＶＴＥ病史，而存在ＡＴ缺陷患者，建议产前对其采取预防性ＬＭＷＨ治疗措施预防ＶＴＥ。同时，推荐在产后６周内采用ＬＭＷＨ预防性治疗措施预防ＶＴＥ3.2.4抗磷脂综合征对于无ＶＴＥ病史，而合并抗磷脂综合征患者，在产前，ＡＣＯＧ指南］及ＲＣＯＧ指南，均推荐采取预防性剂量ＬＭＷＨ治疗措施，预防ＶＴＥ，而ＳＯＧＣ指南则推荐采取中等或治疗剂量ＬＭＷＨ治疗措施，预防ＶＴＥ。上述３部指南，均推荐对此类孕妇，在产后６周内继续采用ＬＭＷＨ预防性治疗措施，预防ＶＴＥ。3.3对存在产科危险因素及孕期新发或一过性静脉血栓栓塞危险因素患者的预防２０１５年，ＲＣＯＧ指南中，将孕产妇ＶＴＥ危险因素进行分数赋值，对于产前ＶＴＥ评分≥４分者，应考虑自早孕期进行ＶＴＥ预防性治疗；对于ＶＴＥ评分为３分者，应自孕龄为２８孕周时，采取临床ＶＴＥ预防性治疗措施；在产后阶段，对于ＶＴＥ评分≥２分者，应考虑产后至少１０ｄ内采取预防ＶＴＥ措施；若产褥期延长住院（≥３ｄ）或再入院时，应考虑采取预防ＶＴＥ措施。但是，产科危险因素及孕期新发或一过性ＶＴＥ危险因素，如何综合影响孕产妇总体ＶＴＥ的发生，则迄今尚未得到证实，尚需进一步研究、证实。目前国外所颁布的妊娠相关ＶＴＥ预防及诊治指南中，对于合并ＶＴＥ临床危险因素患者，均建议于产后，如产后住院期间或产后１～２周内，对患者采取短期抗凝药物进行ＶＴＥ预防性治疗］。对于产前卧床时间≥７ｄ，而且孕前ＢＭＩ≥２５ｋｇ／ｍ２的妇女，在产前、产后均应采取ＬＭＷＨ预防性治疗措施；而对于产前卧床时间≥７ｄ，但是孕前ＢＭＩ过低，并且合并其他增加ＶＴＥ风险的疾病，如活动性系统性红斑狼疮、镰状细胞病、心脏疾病等的患者，可考虑在产前、产后对其采取ＬＭＷＨ预防性治疗措施。对于采取ＡＲＴ受孕的患者，若无其他ＶＴＥ相关临床危险因素，则在产前不常规采取ＬＭＷＨ预防性治疗措施预防ＶＴＥ；若合并其他ＶＴＥ相关临床危险因素，则对于ＶＴＥ的预防，同外颁布的各项指南却建议不完全一致，见表３。临床工作中如何管理这些具有ＶＴＥ高危因素的患者，仍需结合患者的特点进一步研究。3.4对剖宫产术分娩后患者的静脉血栓栓塞预防对于剖宫产术分娩后产妇的管理，ＳＯＧＣ、ＲＣＯＧ及ＡＣＣＰ制定的妊娠期ＶＴＥ预防及诊治指南达成共识，均建议在剖宫产术分娩后，对于合并以下ＶＴＥ危险因素的产妇，应采取ＬＭＷＨ治疗措施，预防ＶＴＥ。合并ＶＴＥ危险因素孕妇包括：既往发生过≥１次ＶＴＥ、产前卧床（绝对卧床≥７ｄ）、严重产褥感染、产后出血（出血量≥１０００ｍＬ）、子痫前期、发生胎儿宫内生长受限、孕期合并严重并发症，如