验证的实施与管理课件

验证的实施与管理2003-01-091验证的实施与管理2003-01-091FDA关于验证的定义建立文件证明以提供高度保证一个特定的工艺制造的产品能持续地符合预定的规格标准和质量发属性。ISO关于验证的定义通过对客观证据的检查和规范来确认为达到特定目的的特定要求得到了满足。EU指南中验证的定义任何用于制造和控制药品的程序、工艺、设备、物料、活动或系统应当经验证以提供文件证据保证相关活动符合GMP的原则。2003-01-092FDA关于验证的定义2003-01-092中国GMP验证的定义验证是指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的、有文件证明的一系列活动。通过验证，可以使所有的过程包括生产环境、工艺、设施、设备及原材料都处于受控状态，使生产出来的成品符合质量标准的机率达到最大程度。2003-01-093中国GMP验证的定义2003-01-093验证的好处减少开发时间，提高生产能力减少不合格品和返工减少中间产品和最终成品检测更少的投诉更快的工艺失败调查更快的技术转化设备维护更容易帮助员工熟悉工艺2003-01-094验证的好处2003-01-094需要验证的工艺类型关键系统(空调、水等)产品制造工艺物料改变产品设计变更清洁方法灭菌计算机软件分析方法2003-01-095需要验证的工艺类型2003-01-095验证的种类验证种类有：前验证(也叫预验证)同步验证回顾性验证再验证2003-01-096验证的种类2003-01-096验证步骤验证主计划验证队伍验证计划验证实施－DQ、IQ、OQ、PQ最终报告QA批准和文件存档再验证和验证维护2003-01-097验证步骤2003-01-097验证主计划定义对公司生产、设施、系统和质量计划提供方针指南和总的要求的专门文件。好处－保证一致和合理的方法－便于对项目进行审批2003-01-098验证主计划2003-01-098验证组织集中所有相关部门人员对验证活动进行分析，QA对整个过程进行协调。在验证计划批准前进行验证会议纪要－集中智慧－挑战每一种假设：最差状况－时间表－可能出错的方面2003-01-099验证组织2003-01-099验证计划验证计划格式和标准化：一致的验证计划格式最好用标准化的文字表达方式－提高计划准备的效率－使复核人员对完成的工作进行快速确认标准化不排除思考，要对技术细节充分考虑标准的文件格式可提高批准的速度2003-01-0910验证计划2003-01-0910验证计划目的清楚地说明为什么要进行验证范围明确规定要验证的设备、工艺或系统，如项目说明，资产标签或其它唯一的标识2003-01-0911验证计划2003-01-0911验证实施验证＝一个好的记录员、观察员和专家的技能组合需要设备、系统和人员方面的足够准备工作验证成功的钥匙：准备、组织和完全2003-01-0912验证实施2003-01-0912验证实施注意点：附上可能有的打印输出的原始数据，标注验证计划号码，附页号，页码和日期等。在测试完成后要尽可能快地复核和批准这些附件。随时记录，如有必要可加上标注。原始文件是正式的。粘贴标签只用于标记页码。2003-01-0913验证实施2003-01-0913验证实施显示计算过程如有必要，在同样的条件下应能过程重复。记录所有的偏差要保留所有的偏差并做原因分析。穿戴人员防护设备。2003-01-0914验证实施2003-01-0914验证实施验证实施后确认验证计划中要求的所有资料都收集好。确认验证方案中所有的项目都完成，没有留下空白项。完成所有的偏差处理，保证所有的偏差都找到了解决办法。确认所有的文件都有数字标识如验证编码、附录号和页号等。2003-01-0915验证实施2003-01-0915验证报告内容－方案－结论－原始数据－其它参考文件，如规格，图纸，表格等－最终复核和批准的签名随时获取，避免丢失或损坏2003-01-0916验证报告2003-01-0916验证报告20分钟规则：验证最终报告完成后，没有参与验证的人员在20分钟内阅读完后就能理解，并能对其他人进行解释。2003-01-0917验证报告2003-01-0917验证状态维护工艺运行的监测预防性维护变更控制校验定期产品回顾再验证定期验证维护2003-01-0918验证状态维护2003-01-0918再验证再验证是对原始验证结果的再确认全部或部分验证的性能确认重现象初始验证一样进行并记录在案经改变的设备经常是再验证的特定的目标2003-01-0919再验证2003-01-0919再验证以下需要再验证：工艺变更产品或客户用法上的改变质量监制趋势上的变化当时间可能影响，出现不良质量趋势时产品转移生产2003-01-0920再验证2003-01-0920HVAC及洁净室的验证2003-01-0921HVAC及洁净室的验证2003-01-0921空气净化系统的验证高效空气过滤器粒子挑战性测试洁净区尘埃粒子、微生物测试洁净区其他项目的测试2003-01-0922空气净化系统的验证2003-01-0922高效空气过滤器粒子挑战性测试适用范围层流工作台层流罩自净器灭菌隧道、灌装线等设备上的HEPA2003-01-0923高效空气过滤器粒子挑战性测试适用范围2003-01-0923高效空气过滤器粒子挑战性测试部位过滤器的滤材与其框架内部的连接处过滤器框架的密封垫和过滤器支撑框架之间支撑框架和墙壁或顶棚之间2003-01-0924高效空气过滤器粒子挑战性测试部位2003-01-0924测试方法在被检测高效过滤器上风侧用气溶胶作为尘源，在过滤器上、下风侧用尘埃粒子计数器分别进行采样采样头距离过滤器2-5cm，沿着过滤器内边框等来回扫描，巡检速度在5cm/s(特别注意框架角落处)以下，持续大约6分钟左右。2003-01-0925测试方法2003-01-0925注意事项同步测试因管内有残留粒子，第一组数据应删除在每个新取样点重新开始2003-01-0926注意事项2003-01-0926过滤器的修补及更换100级过滤器更换：补丁面积大于总面积的5%个别补丁面积超过总面积的1%一个补丁对产品或容积有影响平均风速小于0.35m/s(离过滤器表面15cm处测试)2003-01-0927过滤器的修补及更换2003-01-09271万级或10万级过滤器更换补丁面积大于总面积的5%个别补丁面积超过总面积的3%一个补丁对产品或容积有影响2003-01-09281万级或10万级过滤器更换2003-01-0928洁净区尘埃粒子和微生物测试洁净区尘埃粒子的测试洁净区微生物的测试2003-01-0929洁净区尘埃粒子和微生物测试2003-01-0929目的确保药品质量有效防止药源性疾病的发生必须严格控制空气中的尘埃粒子和微生物数量2003-01-0930目的2003-01-0930洁净度级别的划分100级1万级10万级30万级2003-01-0931洁净度级别的划分2003-01-0931测试状态静态测试：洁净区空气净化系统已处于正常运行状态，设备已安装，无生产人员的情况下测试。动态测试：洁净区已处于正常生产状态下进行的测试2003-01-0932测试状态2003-01-0932测试方法采样口的位置：离地面0.8M采样管必须保持清洁、无渗漏设定参数：1立方英尺/分钟或1立方米/分钟采样次数3次2003-01-0933测试方法2003-01-0933测试条件温度：18-26℃湿度：45-65%压差：不同级别的洁净区之间的压差大于5Pa，高洁净区对相邻低洁净区呈相对正压测试时间单向流：空气净化系统正常运行时间不少于10分钟后进行测试非单向流：空气净化系统正常运行时间不少于30分钟后进行测试2003-01-0934测试条件2003-01-0934最少采样点数面积M2洁净级别100级1万级10万级<102-322≥10-20422≥20-40822≥40-10016422003-01-0935最少采样点数面积洁净级别100级1万级10万级<102-32采样注意事项确认压差达到要求单向流：采样口应正对气流方向非单向流：采样管应向上应避开回风口测试人员应在采样口的下风侧2003-01-0936采样注意事项2003-01-0936结果判定每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限全部采样点平均粒子浓度的95%置信上限低于或等于规定的级别界限，即UCL≤级别界限2003-01-0937结果判定2003-01-0937洁净区微生物的测试浮游菌的测试沉降菌的测试2003-01-0938洁净区微生物的测试2003-01-0938浮游菌测试测试使用的仪器、设备和培养基浮游菌采集器培养条培养基恒温培养箱(温度计需定期检定)2003-01-0939浮游菌测试2003-01-0939测试方法设定采样体积，开启采样器进行采样采样结束后，将培养条置于恒温培养箱中，至少培养48小时菌落计数2003-01-0940测试方法2003-01-0940最少采样点数目面积M2洁净度级别100级1万级10万级验证监测验证监测验证监测<102-31212--≥10-2042212--≥20-4083212--≥40-100164412--2003-01-0941最少采样点数目面积洁净度级别100级1万级10万级验证监测验采样点设置对每个100级洁净操作区域(如层流罩、层流工作台)，可在离药物敞口处30cm设测点，每班一次对每个10000级洁净工作区域(如药物开口工作区)可在工作层面处设测点，每班一次2003-01-0942采样点设置2003-01-0942采样点位置工作区测点位置离地0.8-1.5M送风口测点位置离送风面30cm左右可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点2003-01-0943采样点位置2003-01-0943沉降菌的测试所用的仪器和设备培养皿90mm×15mm硼硅酸玻璃培养皿培养基恒温培养箱高压灭菌锅2003-01-0944沉降菌的测试2003-01-0944测试方法打开培养皿，使培养基表面暴露30分钟，再将培养皿盖盖上后倒置在30-35℃培养箱中培养至少48小时菌落计数2003-01-0945测试方法2003-01-0945最少采样点数：同浮游菌采样点位置：同浮游菌2003-01-0946最少采样点数：2003-01-0946压差测试使用压差计测定，查明洁净室和相邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。这一测定应在风量测定后进行结果判定：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差>5Pa洁净室(区)与室外大气的静压差>10Pa2003-01-0947压差测试2003-01-0947无菌灌装工艺验证2003-01-0948无菌灌装工艺验证2003-01-0948无菌的概念只能是一个相对的概念绝对无菌在药品生产中既不现实，也无法证实2003-01-0949无菌的概念2003-01-0949无菌灌装产品的无菌相对标准WHO规定：允许染菌率为0.1%，连续3批通过3000批培养基灌装工艺验证。2003-01-0950无菌灌装产品的无菌相对标准2003-01-0950标准的可验证性样本数与无菌检查方法的关系样本数检出批带菌概率备注20.2%60.6%市场抽检要求的样本数121.2%市场抽检复检要求的样本数202.0%EP、CP无菌检查最大样本数403.9%EP、CP无菌复检最大样本数300095.2%WHO的GMP对培养基灌装要求600099.8%2003-01-0951标准的可验证性样本数检出批带菌概率备注20.2%60.6%评价要获得95%的可信度，无菌检查的样本数高达3000现行的各国药典规定的样本数可信度极低无菌灌装产品工艺验证中“培养基灌装法”产生的必要性无菌检查仍有其积极作用百万分之一污染率作为无菌灌装产品的未来目的2003-01-0952评价2003-01-0952无菌粉针剂生产验证的主要内容灭菌系统的验证公用工程系统的验证无菌环境保持系统的验证清洗及除热原过程的验证产品生产工艺过程的验证无菌分装模拟试验—培养基灌装验证2003-01-0953无菌粉针剂生产验证的主要内容2003-01-0953灭菌系统的验证干热灭菌、除热原系统仪器、仪表校正设备控制系统状态确认空载热分布试验负载热分布试验热穿透试验高效过滤器的DOP测试灭菌器内尘埃粒子监测微生物致死、细菌内毒素灭活验证2003-01-0954灭菌系统的验证2003-01-0954湿热灭菌系统仪器、仪表校正真空度测试真空状态下灭菌腔内泄漏试验真空度下降<1mmHg/10min热分布试验冷点和最低灭菌温度确认热穿透和生物指示剂试验2003-01-0955湿热灭菌系统2003-01-0955公用工程系统注射用水系统纯蒸汽系统HVAC系统压缩空气系统2003-01-0956公用工程系统2003-01-0956无菌环境保持系统的验证无菌灌装区灭菌系统

甲醛熏蒸法甲醛用量的计算：10g/m3房间的密闭：加热30分钟，然后密闭8-10小时空调系统的切换和排空功能甲醛残留量的测定：环保要求：1-2ppm对眼睛无刺激：<1ppm

2003-01-0957无菌环境保持系统的验证2003-01-0957无菌环境保持系统的验证无菌物品传递系统传递系统及过程要确保无菌、无污染用蒸汽灭菌器传递物料传递窗、紫外线消毒灭菌2003-01-0958无菌环境保持系统的验证2003-01-0958清洗及除热原验证西林瓶清洗(洗瓶机)超声波初洗加压喷射汽水洗涤法洗瓶的挑战性试验2003-01-0959清洗及除热原验证2003-01-0959胶塞的洗涤和灭菌(胶塞清洗机)清水漂洗抽真空纯蒸汽灭菌冷却2003-01-09602003-01-0960产品生产过程的验证环境监测压差监测：以灌装区为中心，向外递减压差应有压差监控记录，24小时连续监控一旦灌装区对相邻房间出现负压，无菌环境即遭破坏，应重新消毒、灭菌，相关产品不得放行尘埃粒子(100级灌装区及1万级背景区)灌装前：静态测试灌装后：动态测试2003-01-0961产品生产过程的验证2003-01-0961微生物监测沉降菌测试浮游菌测试表面细菌测试墙、地、门、桌、设备表面所有灌装人员手、胸部、膝盖2003-01-0962微生物监测2003-01-0962人员行为更换无菌衣的培训洁净室内行为的培训控制最少人员的进入人是最大的污染源2003-01-0963人员行为2003-01-0963培养基灌装验证目的证明无菌粉针灌装过程中采用的各种方法、条件以防止生物污染水平达到可接受的合格标准的能力。保证生产产品无菌性的可信限度达到可接受的合格标准。2003-01-0964培养基灌装验证2003-01-0964可接受的合格标准WHO的GMP规定灌装数≥3000瓶污染率≤0.1%连续3批中国GMP未明确规定，一般参照WHO规定国外制药企业采取更严格的标准：1000瓶液体培养基及6000瓶液体培养基+无菌粉末2003-01-0965可接受的合格标准2003-01-0965培养基的配制、灭菌TSB/SCDM培养基(胰酶酪胨大豆培养基)灭菌：121℃，20分钟，F0>15培养基无菌性试验置于30℃条件下10天，观察是否混浊分装一定数量的培养基于无菌试管中，于30℃条件下培养7/14天，应无微生物生产2003-01-0966培养基的配制、灭菌2003-01-0966培养基微生物生产性能试验无菌培养基分装于6只试管，接种枯草杆菌<100CFU无菌培养基分装于6只试管，接种白色念珠菌<100CFU分别在30-35℃，20-25℃培养箱中培养7天至少50%以上接种的试管中培养基出现明显的接种微生物生产2003-01-0967培养基微生物生产性能试验2003-01-0967模拟灌装用粉末及灭菌粉末应具有以下特性：可在干粉状态下灭菌流动性好，易于分装可溶于液体培养基在试验温度下无抑菌性种类：乳糖甘露醇PEG6000灭菌：一般用钴-60辐射灭菌，1.5-2.5Mrad辐射剂量应由辐射单位出具证明文件，证明其辐射强度及时间

2003-01-0968模拟灌装用粉末及灭菌2003-01-0968模拟分装用粉末无菌试验按药典或更严格的方法检验其无菌性培养14天后所有检品均应无菌抑菌性试验用无菌注射用水将粉末制备成混悬液用SCDM培养基稀释至浓度1.0%、2.5%、5.0%、10%(w/v)样品液各浓度样品分装于4个试管中2支接种<1000CFU枯草杆菌，2支接种<100CFU白色念珠菌用空白培养基接种枯草杆菌和白色念珠菌作对照在30℃培养7天，应每天观察生长情况，全部样品、对照品均应无明显微生物生长2003-01-0969模拟分装用粉末无菌试验2003-01-0969溶解性试验粉末应在适当的浓度下(2-5℃)，在轻微搅拌下能溶解于温度与培养温度相当的SDCM培养基中若不能应调整至能溶解2003-01-09702003-01-0970模拟灌装液体培养基灌装已证明无菌且有效的液体培养基适宜的灌装体积规定的数量(3000瓶或7000瓶)无菌粉末灌装已证明无菌的粉末适宜的灌装量(溶解性)必须的灌装数量2003-01-0971模拟灌装2003-01-0971灌装产品的培养及观察观察是否全部溶解观察是否有异物全数倒置置于30℃环境下培养并观察每天或定期(7天、14天)观察2003-01-0972灌装产品的培养及观察2003-01-0972合格的要求及再验证初次验证：连续3批，污染率均<0.1%为合格若有一批不合格，则不能通过验证在调查原因的基础上，重新进行连续3批验证，直至通过以后每年至少进行二次，每次一批有关操作人员包括生产控制人员每年至少参加一次模拟分装试验2003-01-0973合格的要求及再验证2003-01-0973验证的实施与管理2003-01-0974验证的实施与管理2003-01-091FDA关于验证的定义建立文件证明以提供高度保证一个特定的工艺制造的产品能持续地符合预定的规格标准和质量发属性。ISO关于验证的定义通过对客观证据的检查和规范来确认为达到特定目的的特定要求得到了满足。EU指南中验证的定义任何用于制造和控制药品的程序、工艺、设备、物料、活动或系统应当经验证以提供文件证据保证相关活动符合GMP的原则。2003-01-0975FDA关于验证的定义2003-01-092中国GMP验证的定义验证是指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的、有文件证明的一系列活动。通过验证，可以使所有的过程包括生产环境、工艺、设施、设备及原材料都处于受控状态，使生产出来的成品符合质量标准的机率达到最大程度。2003-01-0976中国GMP验证的定义2003-01-093验证的好处减少开发时间，提高生产能力减少不合格品和返工减少中间产品和最终成品检测更少的投诉更快的工艺失败调查更快的技术转化设备维护更容易帮助员工熟悉工艺2003-01-0977验证的好处2003-01-094需要验证的工艺类型关键系统(空调、水等)产品制造工艺物料改变产品设计变更清洁方法灭菌计算机软件分析方法2003-01-0978需要验证的工艺类型2003-01-095验证的种类验证种类有：前验证(也叫预验证)同步验证回顾性验证再验证2003-01-0979验证的种类2003-01-096验证步骤验证主计划验证队伍验证计划验证实施－DQ、IQ、OQ、PQ最终报告QA批准和文件存档再验证和验证维护2003-01-0980验证步骤2003-01-097验证主计划定义对公司生产、设施、系统和质量计划提供方针指南和总的要求的专门文件。好处－保证一致和合理的方法－便于对项目进行审批2003-01-0981验证主计划2003-01-098验证组织集中所有相关部门人员对验证活动进行分析，QA对整个过程进行协调。在验证计划批准前进行验证会议纪要－集中智慧－挑战每一种假设：最差状况－时间表－可能出错的方面2003-01-0982验证组织2003-01-099验证计划验证计划格式和标准化：一致的验证计划格式最好用标准化的文字表达方式－提高计划准备的效率－使复核人员对完成的工作进行快速确认标准化不排除思考，要对技术细节充分考虑标准的文件格式可提高批准的速度2003-01-0983验证计划2003-01-0910验证计划目的清楚地说明为什么要进行验证范围明确规定要验证的设备、工艺或系统，如项目说明，资产标签或其它唯一的标识2003-01-0984验证计划2003-01-0911验证实施验证＝一个好的记录员、观察员和专家的技能组合需要设备、系统和人员方面的足够准备工作验证成功的钥匙：准备、组织和完全2003-01-0985验证实施2003-01-0912验证实施注意点：附上可能有的打印输出的原始数据，标注验证计划号码，附页号，页码和日期等。在测试完成后要尽可能快地复核和批准这些附件。随时记录，如有必要可加上标注。原始文件是正式的。粘贴标签只用于标记页码。2003-01-0986验证实施2003-01-0913验证实施显示计算过程如有必要，在同样的条件下应能过程重复。记录所有的偏差要保留所有的偏差并做原因分析。穿戴人员防护设备。2003-01-0987验证实施2003-01-0914验证实施验证实施后确认验证计划中要求的所有资料都收集好。确认验证方案中所有的项目都完成，没有留下空白项。完成所有的偏差处理，保证所有的偏差都找到了解决办法。确认所有的文件都有数字标识如验证编码、附录号和页号等。2003-01-0988验证实施2003-01-0915验证报告内容－方案－结论－原始数据－其它参考文件，如规格，图纸，表格等－最终复核和批准的签名随时获取，避免丢失或损坏2003-01-0989验证报告2003-01-0916验证报告20分钟规则：验证最终报告完成后，没有参与验证的人员在20分钟内阅读完后就能理解，并能对其他人进行解释。2003-01-0990验证报告2003-01-0917验证状态维护工艺运行的监测预防性维护变更控制校验定期产品回顾再验证定期验证维护2003-01-0991验证状态维护2003-01-0918再验证再验证是对原始验证结果的再确认全部或部分验证的性能确认重现象初始验证一样进行并记录在案经改变的设备经常是再验证的特定的目标2003-01-0992再验证2003-01-0919再验证以下需要再验证：工艺变更产品或客户用法上的改变质量监制趋势上的变化当时间可能影响，出现不良质量趋势时产品转移生产2003-01-0993再验证2003-01-0920HVAC及洁净室的验证2003-01-0994HVAC及洁净室的验证2003-01-0921空气净化系统的验证高效空气过滤器粒子挑战性测试洁净区尘埃粒子、微生物测试洁净区其他项目的测试2003-01-0995空气净化系统的验证2003-01-0922高效空气过滤器粒子挑战性测试适用范围层流工作台层流罩自净器灭菌隧道、灌装线等设备上的HEPA2003-01-0996高效空气过滤器粒子挑战性测试适用范围2003-01-0923高效空气过滤器粒子挑战性测试部位过滤器的滤材与其框架内部的连接处过滤器框架的密封垫和过滤器支撑框架之间支撑框架和墙壁或顶棚之间2003-01-0997高效空气过滤器粒子挑战性测试部位2003-01-0924测试方法在被检测高效过滤器上风侧用气溶胶作为尘源，在过滤器上、下风侧用尘埃粒子计数器分别进行采样采样头距离过滤器2-5cm，沿着过滤器内边框等来回扫描，巡检速度在5cm/s(特别注意框架角落处)以下，持续大约6分钟左右。2003-01-0998测试方法2003-01-0925注意事项同步测试因管内有残留粒子，第一组数据应删除在每个新取样点重新开始2003-01-0999注意事项2003-01-0926过滤器的修补及更换100级过滤器更换：补丁面积大于总面积的5%个别补丁面积超过总面积的1%一个补丁对产品或容积有影响平均风速小于0.35m/s(离过滤器表面15cm处测试)2003-01-09100过滤器的修补及更换2003-01-09271万级或10万级过滤器更换补丁面积大于总面积的5%个别补丁面积超过总面积的3%一个补丁对产品或容积有影响2003-01-091011万级或10万级过滤器更换2003-01-0928洁净区尘埃粒子和微生物测试洁净区尘埃粒子的测试洁净区微生物的测试2003-01-09102洁净区尘埃粒子和微生物测试2003-01-0929目的确保药品质量有效防止药源性疾病的发生必须严格控制空气中的尘埃粒子和微生物数量2003-01-09103目的2003-01-0930洁净度级别的划分100级1万级10万级30万级2003-01-09104洁净度级别的划分2003-01-0931测试状态静态测试：洁净区空气净化系统已处于正常运行状态，设备已安装，无生产人员的情况下测试。动态测试：洁净区已处于正常生产状态下进行的测试2003-01-09105测试状态2003-01-0932测试方法采样口的位置：离地面0.8M采样管必须保持清洁、无渗漏设定参数：1立方英尺/分钟或1立方米/分钟采样次数3次2003-01-09106测试方法2003-01-0933测试条件温度：18-26℃湿度：45-65%压差：不同级别的洁净区之间的压差大于5Pa，高洁净区对相邻低洁净区呈相对正压测试时间单向流：空气净化系统正常运行时间不少于10分钟后进行测试非单向流：空气净化系统正常运行时间不少于30分钟后进行测试2003-01-09107测试条件2003-01-0934最少采样点数面积M2洁净级别100级1万级10万级<102-322≥10-20422≥20-40822≥40-10016422003-01-09108最少采样点数面积洁净级别100级1万级10万级<102-32采样注意事项确认压差达到要求单向流：采样口应正对气流方向非单向流：采样管应向上应避开回风口测试人员应在采样口的下风侧2003-01-09109采样注意事项2003-01-0936结果判定每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限全部采样点平均粒子浓度的95%置信上限低于或等于规定的级别界限，即UCL≤级别界限2003-01-09110结果判定2003-01-0937洁净区微生物的测试浮游菌的测试沉降菌的测试2003-01-09111洁净区微生物的测试2003-01-0938浮游菌测试测试使用的仪器、设备和培养基浮游菌采集器培养条培养基恒温培养箱(温度计需定期检定)2003-01-09112浮游菌测试2003-01-0939测试方法设定采样体积，开启采样器进行采样采样结束后，将培养条置于恒温培养箱中，至少培养48小时菌落计数2003-01-09113测试方法2003-01-0940最少采样点数目面积M2洁净度级别100级1万级10万级验证监测验证监测验证监测<102-31212--≥10-2042212--≥20-4083212--≥40-100164412--2003-01-09114最少采样点数目面积洁净度级别100级1万级10万级验证监测验采样点设置对每个100级洁净操作区域(如层流罩、层流工作台)，可在离药物敞口处30cm设测点，每班一次对每个10000级洁净工作区域(如药物开口工作区)可在工作层面处设测点，每班一次2003-01-09115采样点设置2003-01-0942采样点位置工作区测点位置离地0.8-1.5M送风口测点位置离送风面30cm左右可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点2003-01-09116采样点位置2003-01-0943沉降菌的测试所用的仪器和设备培养皿90mm×15mm硼硅酸玻璃培养皿培养基恒温培养箱高压灭菌锅2003-01-09117沉降菌的测试2003-01-0944测试方法打开培养皿，使培养基表面暴露30分钟，再将培养皿盖盖上后倒置在30-35℃培养箱中培养至少48小时菌落计数2003-01-09118测试方法2003-01-0945最少采样点数：同浮游菌采样点位置：同浮游菌2003-01-09119最少采样点数：2003-01-0946压差测试使用压差计测定，查明洁净室和相邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。这一测定应在风量测定后进行结果判定：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差>5Pa洁净室(区)与室外大气的静压差>10Pa2003-01-09120压差测试2003-01-0947无菌灌装工艺验证2003-01-09121无菌灌装工艺验证2003-01-0948无菌的概念只能是一个相对的概念绝对无菌在药品生产中既不现实，也无法证实2003-01-09122无菌的概念2003-01-0949无菌灌装产品的无菌相对标准WHO规定：允许染菌率为0.1%，连续3批通过3000批培养基灌装工艺验证。2003-01-09123无菌灌装产品的无菌相对标准2003-01-0950标准的可验证性样本数与无菌检查方法的关系样本数检出批带菌概率备注20.2%60.6%市场抽检要求的样本数121.2%市场抽检复检要求的样本数202.0%EP、CP无菌检查最大样本数403.9%EP、CP无菌复检最大样本数300095.2%WHO的GMP对培养基灌装要求600099.8%2003-01-09124标准的可验证性样本数检出批带菌概率备注20.2%60.6%评价要获得95%的可信度，无菌检查的样本数高达3000现行的各国药典规定的样本数可信度极低无菌灌装产品工艺验证中“培养基灌装法”产生的必要性无菌检查仍有其积极作用百万分之一污染率作为无菌灌装产品的未来目的2003-01-09125评价2003-01-0952无菌粉针剂生产验证的主要内容灭菌系统的验证公用工程系统的验证无菌环境保持系统的验证清洗及除热原过程的验证产品生产工艺过程的验证无菌分装模拟试验—培养基灌装验证2003-01-09126无菌粉针剂生产验证的主要内容2003-01-0953灭菌系统的验证干热灭菌、除热原系统仪器、仪表校正设备控制系统状态确认空载热分布试验负载热分布试验热穿透试验高效过滤器的DOP测试灭菌器内尘埃粒子监测微生物致死、细菌内毒素灭活验证2003-01-09127灭菌系统的验证2003-01-0954湿热灭菌系统仪器、仪表校正真空度测试真空状态下灭菌腔内泄漏试验真空度下降<1mmHg/10min热分布试验冷点和最低灭菌温度确认热穿透和生物指示剂试验2003-01-09128湿热灭菌系统2003-01-0955公用工程系统注射用水系统纯蒸汽系统HVAC系统压缩空气系统2003-01-09129公用工程系统2003-01-0956无菌环境保持系统的验证无菌灌装区灭菌系统

甲醛熏蒸法甲醛用量的计算：10g/m3房间的密闭：加热30分钟，然后密闭8-10小时空调系统的切换和排空功能甲醛残留量的测定：环保要求：1-2ppm对眼睛无刺激：<1ppm

2003-01-09130无菌环境保持系统的验证2003-01-0957无菌环境保持系统的验证无菌物品传递系统传递系统及过程要确保无菌、无污染用蒸汽灭菌器传递物料传递窗、紫外线消毒灭菌2003-01-09131无菌环境保持系统的验证2003-01-0958清洗及除热原验证西林瓶清洗(洗瓶机)超声波初洗加压喷射汽水洗涤法洗瓶的挑战性试验2003-01-09132清洗及除热原验证2003-01-0959胶塞的洗涤和灭菌(胶塞清洗机)清水漂洗抽真空纯蒸汽灭菌冷却2003-01-091332003-01-0960产品生产过程的验证环境监测压差监测：以灌装区为中心，向外递减压差应有压差监控记录，24小时连续监控一旦灌装区对相邻房间出现负压，无菌环境即遭破坏，应重新消毒、灭菌，相关产品不得放行尘埃粒子(100级灌装区及1万级背景区)灌装前：静态测试灌装后：动态测试2003-01-09134产品生产过程的验证2003-01-0961微生物监测沉降菌测试浮游菌测试表面细菌测试墙、地、门、桌、设备表面所有灌装人员手、胸部、膝盖2003-01-09135微生物监测2003-01-0962人员行为更换