16章 meta 分析的知识

Meta分析Meta-analysis第十六章2022/11/281第一节Meta分析的基本原理2022/11/282实例一

七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自FleissJL的资料）2022/11/283女童掌骨Ⅱ皮质厚度的11个研究

实例二方积乾.医学统计学与电脑实验.第二版.上海科学技术出版社,2001,349-350.2022/11/284传统文献综述存在的两个问题：多个研究的质量不相同；各个研究的样本含量的大小(权重)不相等传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。传统文献综述的主要问题2022/11/285

汇总相同研究目的的多个研究结果，并分析评价其合并效应量的一系列过程，即通过综合多个研究结果而提供一个量化的平均效果或联系来回答问题。Meta分析的基本思想2022/11/286一、Meta分析概述Meta分析的概念最早源于Fisher1920年提出的“合并P值”的思想1955年Beecher首次给出初步的概念1976年心理学家Glass将通过合并统计量对文献进行综合研究的方法命名为“Meta-Analysis”80年代末传入我国，国内部分研究者也将其译为“荟萃分析”、“元分析”、“汇总分析”等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用“Meta分析”这一名称。2022/11/287Meta分析的概念有广义和狭义之分广义Meta分析是对具有共同研究目的的多个研究进行综合分析的一系列过程，包括提出研究问题、检索相关文献、制定文献的纳入和排除标准、汇总基本信息、综合分析并报告结果等。狭义Meta分析仅是一种单纯的合并统计量的统计学方法2022/11/288Meta分析的目的对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。

2022/11/289二、Meta分析的基本步骤提出问题，制定研究计划检索相关文献筛选纳入文献提取纳入文献的数据信息纳入文献的质量评价资料的统计学分析敏感性分析报告结果2022/11/2810提出问题，制定研究计划系统复习大量文献，问题一般是临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题根据研究目的，制定研究计划和方案2022/11/2811检索相关文献（检索词、策略、范围）利用的医学数据库：Medline/Pubmed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方、维普、CNKI等其他数据库等参考文献追溯手工检索（多途径、多渠道、最大限度收集资料）2022/11/2812筛选纳入文献确定Meta分析的文献筛选条件，应考虑影响研究的各个方面，包括研究对象的确定、实验设计方法、干预因素、研究的结局变量或效应变量、样本含、观察时间或随访年限、公开发表的时间和语种等等。可分为三步实施根据题目、摘要初筛，选出可能合格者阅读全文，纳入肯定合格者不肯定者继续收集资料，如与作者联系，补充资料2022/11/2813提取数据信息设计资料提取表格（汇总方便）提取的主要内容：文献来源(试验名称、作者、出处等)质量资料(盲法、随访等)基线资料(年龄、性别、严重度、病程等)干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)结局资料(死亡、残废、事件数等)2022/11/2814评价纳入文献的质量评价内容举例：是否描述了随机分组的方法？是否采用盲法判断疗效？失访、退出情况？所纳入文献的质量高低直接关系到Meta分析的质量。2022/11/2815资料的统计学分析是Meta分析区别于传统文献综述的主要特征统计分析的主要过程包括：确定资料类型同质性检验（异质性性检验）选择模型计算合并效应量合并效应量的检验（可信区间、z检验）2022/11/2816敏感性分析是评价Meta分析结果稳定性和可靠性常用方法选择不同统计模型时，效应合并值的差异剔除质量较差的文献前后，结论的差异对文献分层前后，结论的差异改变纳入和剔除标准前后，结论的差异2022/11/2817报告结果Meta分析完成后，不仅报告统计分析结果，而且要报告整个过程的全部内容：主要有课题研究背景和对象资料的检索方法统计分析方法及图示结果和讨论等若干部分从本质上讲，Meta分析属于观察性研究，如何解释其分析结果应该谨慎，不能将结果绝对化2022/11/2818

总结报告研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重无效应线各个研究合并后的效应估计))2022/11/2819固定效应模型随机效应模型第二节Meta分析的基本统计方法2022/11/2820固定效应模型假设各独立研究是来自同一总体的样本，各研究的效应值只是对总体参数的一次估计（实现）各研究的差异只由抽样误差引起不同研究间的变异很小，各研究方差相等2022/11/2821随机效应模型假定各研究来自不同的总体各研究间变异较大每个研究有其相应的总体参数，Meta分析的合并效应值是多个不同总体参数的加权平均2022/11/2822选择哪一种统计模型？

同质性检验

(testsforhomogeneity)

又称异质性检验

(testsforheterogeneity)用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有同质性(异质性)。2022/11/2823同质性检验Meta分析过程必须对多个研究的结果进行同质性分析，尽可能地找到导致异质的原因，并有效解释。按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并、比较、分析。反之，则不能。2022/11/2824若同质性检验检验结果为P>0.05时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型(fixedeffectmodel)；若多个研究结果为P≤0.05时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(randomeffectmodel)。同质性检验（Q）2022/11/2825异质性的处理解释：亚组分析、Meta-回归（自学）不进行结果的定量合并：只做定性的描述分析忽略：采用固定相应模型(fixedeffectsmodel)说明原因：采用随机相应模型(randomeffectsmodel)2022/11/2826一、连续型变量资料的Meta分析

（一）固定效应模型（二）随机效应模型2022/11/2827【例题】关于某减肥药效果的研究，很多文献进行了报道。但这些文献的结论不一致，且各研究的样本含量均较小。现收集了研究对象为45岁至55岁的健康女性、治疗时间为一个疗程、效应指标为体重指数BMI的研究文献6篇，且均为随机对照设计，提取的数据结果见下表。试综合评价该药物能否降低该年龄段健康女性的BMI。2022/11/28282022/11/2829分析该研究资料是连续型变量，其效应变量采用标准化均数差（standardizedmeandifference，SMD）。标准化均数差可以消除研究间绝对值大小和测量单位不同的影响。需要根据同质性检验的结果来确定统计分析模型固定效应模型随机效应模型2022/11/2830【统计分析过程】1.计算每个研究的标准化均数差

di

式中，为研究的实验组和对照组的样本均数，n1、n2为样本含量，S1、S2为样本的标准差，Spi是两个样本的合并标准差。2022/11/28312022/11/28322.计算各研究权重（wi）

3.同质性检验(testsforhomogeneity)2022/11/2833同质性检验（1）建立假设，确定检验水准H0：6项研究总体效应值相同H1：各研究总体效应值不完全相同（2）计算检验统计量Q(同质性检验)2022/11/2834同质性检验（3）确定P值，作出统计推断H0成立时，Q服从自由度为k-1的分布（k为纳入研究的个数），Q值越大，其所对应P值越小。本例,P>0.05，不拒绝H0，尚不能认为各研究总体效应值不同。2022/11/28354.计算合并的效应值及其95%可信区间因同质性检验无统计学意义，选用固定效应模型合并效应值：合并的效应值为:合并的效应值的95％可信区间为:合并的效应值的95%可信区间没有包括0，表明其与0的差异有统计学意义，可以认为治疗组的BMI低于对照组2022/11/2836一、连续型变量资料的Meta分析

（一）固定效应模型（二）随机效应模型2022/11/2837随机效应模型是一种对异质性资料进行Meta分析的方法该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。随机效应模型多采用D-L法

(DerSimonian&Laird法)2022/11/2838D-L法不仅可用于数值变量资料，也适用于分类变量资料。D-L法主要是对权重进行校正，即将各式中的按下式进行计算：其中D按下式计算：2022/11/2839D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性。谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。2022/11/2840连续型变量的资料效应变量的计算可选用：加权均数差

(WMD)通过加权的方法消除多个研究绝对值大小的影响，比较实际地反映实验的效应值。标准化均数差(SMD)

可以消除研究间绝对值大小和不同研究测量单位不同的影响。2022/11/2841二、分类变量的Meta分析

（一）固定效应模型（二）随机效应模型2022/11/2842Peto法【例题】

近年来，临床上进行了一些重组人体组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）与链激酶（SK）和尿激酶（UK）治疗肺动脉栓塞（PTE）的疗效比较研究，希望证明rt-PA的疗效确实优于SK/UK，但结论却不一致。资料见下表。固定效应模型2022/11/28432022/11/28442022/11/2845统计分析过程1.计算每个研究的ORi

2.计算每个研究中事件发生数的期望值Ei2022/11/28463.计算每个研究中某事件发生数的方差Vi2022/11/28474.同质性检验（1）建立假设，确定检验水准H0：5个纳入研究总体效应水平相同H1：各研究总体效应水平不完全相同

（2）计算检验统计量Q：2022/11/2848同质性检验（3）确定P值，作出统计推断以纳入研究数k-1=4为自由度查界值表本例Q<=9.49，P>0.05，不拒绝H0，说明各研究总体效应值同质，故选择固定效应模型进行分析。2022/11/28495.计算合并ORp6.可信区间ORp的95%可信区间为ORp的95%可信区间为（0.62，4.40），该区间包含1，说明不同药物间疗效差异无显著性。2022/11/2850二、分类变量的Meta分析

（一）固定效应模型（二）随机效应模型2022/11/2851随机效应模型2022/11/2852统计分析过程1.计算每个研究的ORi2022/11/28532.用M-H法估计ORM-H值本例中2022/11/28543.同质性检验（1）建立假设，确立检验水准H0：7项研究总体效应值相同H1：各研究总体效应值不完全相同

a=0.05（2）计算检验统计量Q2022/11/2855同质性检验（3）确定P值，作出统计推断，P<0.05，拒绝H0，说明各研究项目总体效应值不完全相同，各研究之间不同质，故可以选择随机效应模型进行分析。2022/11/28564.计算校正因子D

若Q<k-1，则D=0；反之，按照下式计算D5.用D-L法计算权重2022/11/28576.用D-L法计算合并的OR值ORDL

7.计算ORDL95%可信区间由于本例ORDL95%可信区间（1.63，3.95）不包括1，说明尿激酶治疗脑梗塞的疗效高于对照组。2022/11/2858Meta分析中的可信区间可信区间(confidenceinterval，CI)是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间)，如：95%的CI，是指该范围(区间)包含总体参数的可能性为95%。可信区间有估计总体参数和假设检验两个用途在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验:95%的可信区间与为0.05的假设检验等价

99%的可信区间与为0.01的假设检验等价。2022/11/2859若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了0，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。WMD和SMD的可信区间2022/11/2860WMD与SMD的森林图示意0等效线无统计学意义试验组<对照组试验组>对照组2022/11/2861OR与RR的可信区间若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。2022/11/2862RR与OR的森林图示意1无效线研究因素与疾病无关研究因素是疾病的保护因素研究因素是疾病的危险因素2022/11/2863第三节Meta分析应注意的问题Meta分析中偏倚的识别和控制发表偏倚（publicationbias）

是指有统计学意义的研究结果较无统计学意义或无效的研究结果被报告和发表的可能性大，提高或夸大了实验效应量及危险因素的关联强度，而引发的偏倚。产生原因研究者认为无统计学意义的研究意义不大，不发表或推迟发表作为杂志编辑则更有可能对此类研究不予以发表2022/11/2864发现和估计发表偏倚的方法漏斗图（funnelplots）分析失效安全数（fail-savenumber）法2022/11/2865漏斗图的用途漏斗图主要用于观察Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。2022/11/2866针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图)样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内漏斗图分析2022/11/2867

定义

Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转

用途

估计发表偏移的程度

P为0.05和0.01时计算公式：

失效安全数

意义

失效安全数,说明Meta分析的结果越稳定,结论

被推翻的可能性研究个数各个独立研究的Ｚ值2022/11/2868例如，一个有10项研究的Meta分析，各研究的z的合计为11.28，则其P为0.05时的失效安全数为：说明该研究结论在P=0.05水平，要使研究结果发生逆转，需要有39个阴性研究结果2022/11/2869文献库偏倚（databasebias）指由于选择检索的文献数据库不全，在获得需要文献时所产生的偏倚。采用多渠道，多种数据库资源交叉检索，可有效减少文献偏倚纳入标准偏倚（inclusioncriteriabias）

纳入标准人为确定，是否合适没有一个评价标准来衡量。用这个纳入标准决定备选研究的纳入与否，可能会引入偏倚。制定客观严密的纳入标准可以减少纳入标准偏倚2022/11/2870筛选者偏倚（selectorbias）文献筛选者对纳入标准的把握和理解，以及筛选过程中筛选者主观意愿都会影响对备选研究文献的取舍，从而增加了偏倚。严格执行纳入标准及采用盲法筛选都是有效减少筛选者偏倚的措施。

2022/11/2871二、Meta分析应注意的问题1.所有类型资料的Meta分析都采