肾脏移植课件

肾脏移植肖序仁解放军总医院泌尿外科肾脏移植肖序仁1临床肾移植一，概况二，受者的选择与准备三，供者的选择与准备四，肾移植手术五，免疫抑制药物治疗六，排斥反应的诊断与处理临床肾移植一，概况2一，概况

肾移植简史1902Ullmann(Wein)肾移植动物实验1912Carrel（France）发明血管吻合技术1936Voronoy（Russa）首例人类同种肾移植1953Michon&Hamburger（Paris）首例母子间活体肾移植1954Muray&Merrill（USA）首例同卵双生子间活体肾移植1960吴阶平（北京）国内首次同种肾移植1972梅骅（广州）国内首例活体亲属肾移植一，概况3世界移植统计（2002）移植种类病例总数最长存活者肾移植585,877活体39年尸体36年（美国）肝移植112,15332年（美国）胰腺移植4,917活体20年尸体19年（美国）胰肾联合移植14,16121年（苏黎士）小肠移植34612年（法国）心脏移植66,54024年（美国）肺移植15,490单肺15年双肺16年（加拿大）干细胞移植136,63529年（美国）世界移植统计（2002）移植种类病例总数4二，受者的选择与准备肾移植适应症

各种原因引起的肾脏疾病晚期，内生肌酐清除率<5-10ml/min。二，受者的选择与准备肾移植适应症5肾移植的复发性肾病

复发危险率移植肾丢失率原发性疾病局灶性节段性肾小球硬化10-30%30-40%IgA肾病25-50%10%MPGNI型20-30%-40%MPGNII型-80%10-20%膜性肾病10-20%罕见-60%继发性疾病系统性红斑狼疮10-30%30-40%溶血性尿毒综合症10-25%-50%HSP-10%10-20%糖尿病100%罕见原发性草酸盐积蓄症100%？硬皮病-20%？肾移植的复发性肾病6肾移植禁忌症全身严重感染，活动性结核进行性肝脏疾病，活动性肝炎顽固性心衰慢性呼吸衰竭严重血管病变严重泌尿系先天畸形未治愈的恶性肿瘤凝血机制紊乱精神病肾移植禁忌症全身严重感染，活动性结核7移植前受者的准备充分透析，纠正并发症移植前手术

自体双肾切除的指征：1，药物难以控制的恶性高血压；2，慢性肾盂肾炎；3，多囊肾移植前输血问题移植前受者的准备充分透析，纠正并发症8三，供者的选择与准备供者的免疫学选择ABO血型：相同或相容组织配型（HLA、MLC）淋巴细胞毒交叉试验群体反应性抗体（PRA）三，供者的选择与准备供者的免疫学选择9肾脏移植课件10活体供者的选择与准备

来源：亲属活体供者——同卵双生、异卵双生、兄弟姐妹、父母非亲属活体供者—夫妻、朋友、志愿捐赠者

排除标准：1，年龄<18岁或>60岁；2，糖尿病;3，肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率<60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石；12，严重泌尿系先天异常。活体供者的选择与准备11尸体供者的选择与准备脑死亡；年龄5-60岁；无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖尿病或肾脏疾病；HIV和HBsAg阴性“边缘肾”：1，年龄<5岁或>60岁；2高血压；3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间>36小时。尸体供者的选择与准备12四，肾移植外科手术供肾摘取活体取肾——开放手术、腹腔镜尸体取肾灌注保存修肾植肾四，肾移植外科手术供肾摘取13尸体取肾切口尸体取肾切口14径路：升结肠旁沟向上

肝曲

推开十二指肠升结肠旁沟向下肠系膜根部径路：15将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静脉将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静16切断游离输尿管游离肾脂肪囊切断游离输尿管17于髂血管上方切断腹腔血管于肾血管上方剪断腹腔血管取出标本于髂血管上方切断腹腔血管18从背面剖开腹主动脉

灌注从背面剖开腹主动脉19原位灌注法原位灌注法20供肾的保存方法：1，单纯冷却保存2，连续灌注保存供肾的保存方法：21肾脏灌注保存液要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀2，防止细胞酸化3，防止氧自由基损伤4，提供能量再生5，温度>0<4C种类：细胞外液——复方氯化钠液、林铬氏液细胞内液——Collins液1-4号、Euro-Collins高渗性溶液——Downes液、Sacks液、Ross液UW液肾脏灌注保存液要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀2，防止细胞22供肾的修整：血管输尿管供肾的修整：23移植肾植入术切口静脉吻合动脉吻合输尿管膀胱吻合移植肾植入术24肾脏移植课件25输尿管-膀胱吻合的两种方法输尿管-膀胱吻合的两种方法26五，免疫抑制药物治疗概述免疫抑制药物的种类免疫抑制药物的作用机理免疫抑制药物的应用原则与方法五，免疫抑制药物治疗概述27195019601970198019902000XRTALGAZATHIOPRINESTEROIDSOKT3CYCLOSPORINEMALONONITRILOAMIDESFK506MMFRAPAMYCINMIZORIBINELEFLUNOMIDEBREQUINARDEOXYSPERGUALINZENAPAXSIMULECTFTY720195019601970198019902000XRTALG28免疫抑制药物（1）一，小分子药物糖皮质激素:

Pred

免疫亲和素结合剂

钙调神经素抑制剂：CAS，TAC（FK506）TOR抑制剂：Sirolimus，RAD核苷酸经典合成抑制剂

嘌呤合成：IMPDH抑制剂——MMF，Mizoribine

嘧啶合成：DHODH抑制剂——Leflunomide，Brequinar硫唑嘌呤环磷酰胺15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin）FTY720免疫抑制药物（1）一，小分子药物29免疫抑制药物（2）二，生物蛋白制剂多克隆抗体：ALG，ATG单克隆抗体：抗CD3—OKT3抗CD25—Zenapax，Simulect

融合蛋白：可溶性配体—CTLA4-Ig,MR1,可溶性P选择素配体，

可溶性受体—IFN-受体抗体三，合成肽寡核苷酸：抗ICAM-1四，基因片段免疫抑制药物（2）二，生物蛋白制剂30T细胞完全活化的三个基本条件利于活化的局部环境。T细胞活化的三个信号。核苷酸的经典合成。T细胞完全活化的三个基本条件利于活化的局部环境。31肾脏移植课件32FKBP12CyPCSAFK506ZNPOKT3ATGALGFKBP12RAPCSIL-2RAZAMMFCSDSGCSCSFKBP12CyPCSAFK506ZNPOKT3ATGA33T细胞活化信号的免疫抑制药物作用于信号1的药物:

ATG、ALG、OKT3环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506)15-脱氧精呱素（DSG）

作用于信号2的药物:

CTLA4抗体CD40L抗体皮质类固醇激素(CS)

作用于信号3的药物:

Simulect、

Zenapax

雷帕霉素（RAP）T细胞活化信号的免疫抑制药物作用于信号1的药物:ATG、34多克隆抗体（ALG、ATG）的制备多克隆抗体（ALG、ATG）的制备35单克隆抗体的制备单克隆抗体的制备36肾脏移植课件37肾脏移植课件38肾脏移植课件39肾脏移植课件40CD25单抗的结构CD25单抗的结构41人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征

ZenapaxSimulectIg结构人源化嵌合体半衰期20天7天IL-2R饱和度∼0.5g/ml<=0.2g/mlADCC++亲和性（与鼠Ab比）人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征42单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率

移植后天数移植前1428425670841剂量30.6±8.20.4±0.50.3±0.31.5±1.45.7±3.4*5.6±6.48.4±5.42剂量27.1±6.40.1±0.20.0±0.00.6±0.70.9±1.0*1.6±1.48.6±5.71stdose2mg/kgpreop;2nddose1mg/kgat2weeks.*p=0.02单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴43作用于DNA合成的免疫抑制剂嘌呤类似物：

硫唑嘌呤（AZA）单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂：

骁悉（MMF）咪唑立宾（MZR）脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂：

BrequinarLeflunomide作用于DNA合成的免疫抑制剂嘌呤类似物：硫唑嘌呤（AZA）44免疫抑制药物对细胞周期的作用局部损伤活化信号

静止期T细胞

OKT3，ALG

CSA,FK506RapamycinMMF,AZA活化早期活化后期DNA合成有丝分裂G0G0G1sM免疫抑制药物对细胞周期的作用45免疫抑制药物的效应

免疫抑制(Immunosuppression)免疫损伤（Immunodeficiency)非免疫性毒性(Nonimmunetoxicity)免疫抑制药物的效应46常用免疫抑制剂的毒副反应

CSAFK506RAPPREDAZAMMF肾毒性++？–––肝毒性+++–+

–骨髓抑制––––+±高血压++–+––高血脂++++––常用免疫抑制剂的毒副反应47理想的免疫抑制剂理想的免疫抑制剂应具备以下特点：非多经路（non-redundant）阻滞作用钙调素阻滞剂——CSA、FK506TOR通道阻滞剂——RAP具有淋巴细胞特异性IMPDH阻滞剂——MMF、MZR生物制剂——ATG、ALG、OKT3毒副作用少、耐受性好理想的免疫抑制剂理想的免疫抑制剂应具备以下特点：48免疫抑制药物治疗方案单剂：

CSA（或FK506）二联：

CSA（或FK506）+PredCSA（或FK506）+Aza（或MMF）CSA（或FK506）+RAP三联：

CSA（或FK506）+Aza（或MMF）+Pred

CSA（或FK506）+RAP+Pred四联：

ALG（或ATG、OKT3）+三联

Zenapax（或Simulect）+三联序贯：

ALG（或ATG、OKT3）三联、或二联免疫抑制药物治疗方案单剂：CSA（或FK506）49常用免疫抑制剂的用量药物起始量维持量环孢素A5-8mg/kg/d2-4mg/kg/dFK5060.1-0.3mg/kg/d硫唑嘌呤3-5mg/kg/d2-3mg/kg/d骁悉1.5-2.5/kg/d咪唑立宾3-5mg/kg/d2-3mg/kg/d强的松0.5mg/kg/d5-10mg/d雷帕霉素5mg/d2mg/d常用免疫抑制剂的用量药物50肾脏移植课件51肾脏移植课件52肾脏移植课件53单独用药与联合用药联合用药优于单独用药，理由:免疫抑制药物治疗窗窄多数免疫抑制药物有联合协同作用淋巴细胞活化的非同步性单独用药与联合用药联合用药优于单独用药，理由:54免疫抑制药物的应用原则与策略原则：抑制排斥反应，避免毒副作用，延长移植物与受者的存活时间。策略：

※联合用药

※早期给药

※起始量充足

※维持量稳定

※“量体裁衣”免疫抑制药物的应用原则与策略原则：抑制排斥反应，避免毒副作用55六，急性排斥反应的诊断与处理临床症状与体征全身症状——尿量骤减、发热、血压升高、全身肌肉关节酸痛局部体征——移植肾肿胀、疼痛、压痛；彩超示血流减少，RI>0.8，PI>1.8实验室检查—血清肌酐值升高移植肾活检组织病理检查六，急性排斥反应的诊断与处理临床症状与体征56肾脏移植课件57肾脏移植课件58肾脏移植课件59肾脏移植课件60急性排斥反应的治疗策略急性排斥反应的治疗策略61肾脏移植课件62肾脏移植肖序仁解放军总医院泌尿外科肾脏移植肖序仁63临床肾移植一，概况二，受者的选择与准备三，供者的选择与准备四，肾移植手术五，免疫抑制药物治疗六，排斥反应的诊断与处理临床肾移植一，概况64一，概况

肾移植简史1902Ullmann(Wein)肾移植动物实验1912Carrel（France）发明血管吻合技术1936Voronoy（Russa）首例人类同种肾移植1953Michon&Hamburger（Paris）首例母子间活体肾移植1954Muray&Merrill（USA）首例同卵双生子间活体肾移植1960吴阶平（北京）国内首次同种肾移植1972梅骅（广州）国内首例活体亲属肾移植一，概况65世界移植统计（2002）移植种类病例总数最长存活者肾移植585,877活体39年尸体36年（美国）肝移植112,15332年（美国）胰腺移植4,917活体20年尸体19年（美国）胰肾联合移植14,16121年（苏黎士）小肠移植34612年（法国）心脏移植66,54024年（美国）肺移植15,490单肺15年双肺16年（加拿大）干细胞移植136,63529年（美国）世界移植统计（2002）移植种类病例总数66二，受者的选择与准备肾移植适应症

各种原因引起的肾脏疾病晚期，内生肌酐清除率<5-10ml/min。二，受者的选择与准备肾移植适应症67肾移植的复发性肾病

复发危险率移植肾丢失率原发性疾病局灶性节段性肾小球硬化10-30%30-40%IgA肾病25-50%10%MPGNI型20-30%-40%MPGNII型-80%10-20%膜性肾病10-20%罕见-60%继发性疾病系统性红斑狼疮10-30%30-40%溶血性尿毒综合症10-25%-50%HSP-10%10-20%糖尿病100%罕见原发性草酸盐积蓄症100%？硬皮病-20%？肾移植的复发性肾病68肾移植禁忌症全身严重感染，活动性结核进行性肝脏疾病，活动性肝炎顽固性心衰慢性呼吸衰竭严重血管病变严重泌尿系先天畸形未治愈的恶性肿瘤凝血机制紊乱精神病肾移植禁忌症全身严重感染，活动性结核69移植前受者的准备充分透析，纠正并发症移植前手术

自体双肾切除的指征：1，药物难以控制的恶性高血压；2，慢性肾盂肾炎；3，多囊肾移植前输血问题移植前受者的准备充分透析，纠正并发症70三，供者的选择与准备供者的免疫学选择ABO血型：相同或相容组织配型（HLA、MLC）淋巴细胞毒交叉试验群体反应性抗体（PRA）三，供者的选择与准备供者的免疫学选择71肾脏移植课件72活体供者的选择与准备

来源：亲属活体供者——同卵双生、异卵双生、兄弟姐妹、父母非亲属活体供者—夫妻、朋友、志愿捐赠者

排除标准：1，年龄<18岁或>60岁；2，糖尿病;3，肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率<60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石；12，严重泌尿系先天异常。活体供者的选择与准备73尸体供者的选择与准备脑死亡；年龄5-60岁；无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖尿病或肾脏疾病；HIV和HBsAg阴性“边缘肾”：1，年龄<5岁或>60岁；2高血压；3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间>36小时。尸体供者的选择与准备74四，肾移植外科手术供肾摘取活体取肾——开放手术、腹腔镜尸体取肾灌注保存修肾植肾四，肾移植外科手术供肾摘取75尸体取肾切口尸体取肾切口76径路：升结肠旁沟向上

肝曲

推开十二指肠升结肠旁沟向下肠系膜根部径路：77将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静脉将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静78切断游离输尿管游离肾脂肪囊切断游离输尿管79于髂血管上方切断腹腔血管于肾血管上方剪断腹腔血管取出标本于髂血管上方切断腹腔血管80从背面剖开腹主动脉

灌注从背面剖开腹主动脉81原位灌注法原位灌注法82供肾的保存方法：1，单纯冷却保存2，连续灌注保存供肾的保存方法：83肾脏灌注保存液要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀2，防止细胞酸化3，防止氧自由基损伤4，提供能量再生5，温度>0<4C种类：细胞外液——复方氯化钠液、林铬氏液细胞内液——Collins液1-4号、Euro-Collins高渗性溶液——Downes液、Sacks液、Ross液UW液肾脏灌注保存液要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀2，防止细胞84供肾的修整：血管输尿管供肾的修整：85移植肾植入术切口静脉吻合动脉吻合输尿管膀胱吻合移植肾植入术86肾脏移植课件87输尿管-膀胱吻合的两种方法输尿管-膀胱吻合的两种方法88五，免疫抑制药物治疗概述免疫抑制药物的种类免疫抑制药物的作用机理免疫抑制药物的应用原则与方法五，免疫抑制药物治疗概述89195019601970198019902000XRTALGAZATHIOPRINESTEROIDSOKT3CYCLOSPORINEMALONONITRILOAMIDESFK506MMFRAPAMYCINMIZORIBINELEFLUNOMIDEBREQUINARDEOXYSPERGUALINZENAPAXSIMULECTFTY720195019601970198019902000XRTALG90免疫抑制药物（1）一，小分子药物糖皮质激素:

Pred

免疫亲和素结合剂

钙调神经素抑制剂：CAS，TAC（FK506）TOR抑制剂：Sirolimus，RAD核苷酸经典合成抑制剂

嘌呤合成：IMPDH抑制剂——MMF，Mizoribine

嘧啶合成：DHODH抑制剂——Leflunomide，Brequinar硫唑嘌呤环磷酰胺15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin）FTY720免疫抑制药物（1）一，小分子药物91免疫抑制药物（2）二，生物蛋白制剂多克隆抗体：ALG，ATG单克隆抗体：抗CD3—OKT3抗CD25—Zenapax，Simulect

融合蛋白：可溶性配体—CTLA4-Ig,MR1,可溶性P选择素配体，

可溶性受体—IFN-受体抗体三，合成肽寡核苷酸：抗ICAM-1四，基因片段免疫抑制药物（2）二，生物蛋白制剂92T细胞完全活化的三个基本条件利于活化的局部环境。T细胞活化的三个信号。核苷酸的经典合成。T细胞完全活化的三个基本条件利于活化的局部环境。93肾脏移植课件94FKBP12CyPCSAFK506ZNPOKT3ATGALGFKBP12RAPCSIL-2RAZAMMFCSDSGCSCSFKBP12CyPCSAFK506ZNPOKT3ATGA95T细胞活化信号的免疫抑制药物作用于信号1的药物:

ATG、ALG、OKT3环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506)15-脱氧精呱素（DSG）

作用于信号2的药物:

CTLA4抗体CD40L抗体皮质类固醇激素(CS)

作用于信号3的药物:

Simulect、

Zenapax

雷帕霉素（RAP）T细胞活化信号的免疫抑制药物作用于信号1的药物:ATG、96多克隆抗体（ALG、ATG）的制备多克隆抗体（ALG、ATG）的制备97单克隆抗体的制备单克隆抗体的制备98肾脏移植课件99肾脏移植课件100肾脏移植课件101肾脏移植课件102CD25单抗的结构CD25单抗的结构103人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征

ZenapaxSimulectIg结构人源化嵌合体半衰期20天7天IL-2R饱和度∼0.5g/ml<=0.2g/mlADCC++亲和性（与鼠Ab比）人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征104单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率

移植后天数移植前1428425670841剂量30.6±8.20.4±0.50.3±0.31.5±1.45.7±3.4*5.6±6.48.4±5.42剂量27.1±6.40.1±0.20.0±0.00.6±0.70.9±1.0*1.6±1.48.6±5.71stdose2mg/kgpreop;2nddose1mg/kgat2weeks.*p=0.02单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴105作用于DNA合成的免疫抑制剂嘌呤类似物：

硫唑嘌呤（AZA）单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂：

骁悉（MMF）咪唑立宾（MZR）脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂：

BrequinarLeflunomide作用于DNA合成的免疫抑制剂嘌呤类似物：硫唑嘌呤（AZA）106免疫抑制药物对细胞周期的作用局部损伤活化信号

静止期T细胞

OKT3，ALG

CSA,FK506RapamycinMMF,AZA活化早期活化后期DNA合成有丝分裂G0G0G1sM免疫抑制药物对细胞周期的作用107免疫抑制药物的效应

免疫抑制(Immunosuppression)免疫损伤（Immunodeficiency)非免疫性毒性(Nonimmunetoxicity)免疫抑制药物的效应108常用免疫抑制剂的毒副反应

CSAFK506RAPPREDAZAMMF肾毒性++？–––肝毒性+++–+

–骨髓抑制–