《精准检测精准治疗-ras基因在肠癌精准治疗中的意义》培训课件

——RAS基因在肠癌精准治疗中的意义精准检测，精准治疗上海交通大学医学院附属新华医院结直肠外科沈伟Similardisease,differentmechanismandtreatment

相同的疾病，不同的机制，不同的治疗基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学。FrancisS.Collins,M.D.,Ph.D.,andHaroldVarmus,M.D.何为精准医疗?CancerGenomeAtlasNetwork.Nature2021;487:330–337CRC精准治疗的前提：——知道并了解基因的改变4一、RAS基因突变已被证实是mCRC抗EGFR治疗的疗效预测因子AdaptedfromSiena,etal.JNCI2021SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

上皮调节蛋白EGFR(HER1)生长因子基因转录RAS

突变KRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146NRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146从KRAS到RAS：目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点IFLIFL+贝伐FOLFOX/FOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+贝伐XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX+贝伐FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔FOLFIRI+贝伐FOLFIRI+西妥昔FOLFOX+贝伐FOLFOX+西妥昔FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔FOLFOX+贝伐FOLFOX+西妥昔AVF21071ITACA2NO169663CRYSTAL4FIRE-35CALGB804056CRYSTAL7FIRE-39所有人群KRASWT人群<0.0010.2780.07690.00930.0170.090.00240.011III期研究P值中位OS〔月〕FOLFIRI+贝伐FOLFIRI+西妥昔CALGB8040580.21.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004;350(23):2335-42.2.PassardiA,etal.JClinOncol31,2021(suppl;abstr3517).3.SaltzLB,etal.JClinOncol.2021;26(12):2021-2021.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2021;29(15):2021-9.5.HeinemannV,etal.ASCO2021(AbstractNo.LBA3506).6.VenookA,etal.ASCO2021(AbstractLBA3).7.CiardielloF,etal.JClinOncol32:5s,2021(suppl;abstr3506).8.VenookA,etal.2021ASCOAbstractLBA3.9.StintzingS,etal.ECC2021(AbstractNo.LBA17).RASWT人群能通过RAS检测筛选最优势人群，使患者获益最大化抗-EGFR获益研究生物标记物nOSHR(95%CI)CRYSTAL1,2KRAS6660.80(0.67–0.95)抗-EGFR

+CTvsCTRAS*3670.69(0.54–0.88)PRIME3*KRAS6560.83(0.70–0.98)RAS*5120.77(0.64–0.94)FIRE-34,5KRAS5920.77(0.62–0.96)西妥昔单抗

+CTvs贝伐珠单抗+CTRAS*4000.70(0.54–0.90)CALGB/

SWOG804056KRAS11370.92(0.78–1.09)RAS*5260.90(0.70–1.10)1.02.00.1抗-EGFR无法获益一系列III期研究探讨了抗-EGFR方案一线治疗mCRC的效果1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2021;33:692–700;2.VanCutsemE,et.al.JClinOncol2021;29:2021–2021;3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2021;369:1023–1034;

4.StintzingS,etal.ESMO2021(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:s://content.webges/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242021);5.HeinemannV,etal.LancetOncol2021;15:1065–1075;

6.LenzH-J,etal.ESMO2021(AbstractNo.501O);updatedinformationpresentedatmeeting:s://content.webges/library/esmo/browse/search/3PY#9faw02SG(accessedSept242021);7.ErbituxSmPCJune/2021;8.VectibixSmPCFebruary/2021;9.VenookAP,etal.ASCO2021(AbstractNo.LBA3),updatedinformationpresentedatmeeting::///content/94399?media=sl(accessedSept242021)疗效指向一致*回忆性分析西妥昔单抗和帕尼单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗7,8FIRE-3研究未到达其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)5;CALGB/SWOG80405研究未到达其主要终点，即在KRAS(外显子2)野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS9;FIRE-3研究4中获得的西妥昔单抗+化疗vs贝伐珠单抗+化疗的RAS野生型mCRC患者的OS获益，在CALGB/SWOG80405研究6中未得到确证;但是无论在III期研究或头对头研究中，西妥昔单抗+化疗都获得了＞32个月的一致的中位OS结果RAS野生型人群的筛选能够提高抗-EGFR治疗的效果基于分子标志物的筛选删选优势人群→增加疗效随机研究中>5,000患者的荟萃分析RASMT

53%RASWT

47%Sorich,etal.AnnOncol2021ITT100%KRASMT

42%KRASWT

58%ITT→KRAS→RAS，筛选出真正的优势人群9二、越来越多的证据支持，RAS突变也是III和IV期CRC的独立预后因子…10第8版AJCC确认将RAS突变作为CRC重要的预后因子AJCC8thEdition11RAS突变：是III期和IV期肠癌独立的预后因子RAS基因激活预示III期和IV期肠癌患者的预后更差AJCC8thEdition12预后意义的证据：RAS突变预示III期和IV期肠癌的预后差研究1：KRAS突变对I/IIA期结直肠癌患者转归无影响KrieglL,etal.PLoSOne2021;7(12):e51654.KRAS突变状态与预后无关(P=0.268)231例进行手术治疗的早期(I/IIA期)结直肠癌患者14研究2：回忆性分析RAS状态与生存以及特定部位转移的关系YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.2021-2021年918例mCRC患者研究2：RAS突变与更短的中位OS显著相关2021-2021年，单中心918例mCRC患者同时在多变量分析中，调整年龄、性别、原发肿瘤部位、同时性/异时性转移灶切除、或HAI治疗等时间依赖的协变量后，RAS突变的HR为1.6(95%CI:1.29–1.90,p<0.001).YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.研究2：RAS突变的mCRC发生肺转移、骨转移和脑转移的概率更高YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.YaegerR,etal.Cancer2021;121:1195-203.2021-2021年，单中心918例mCRC患者在多变量分析中，mRAS突变是肺、骨和脑受侵犯的独立预测因子(HR分别为

1.5,1.6,and3.7)转移到肺的时间转移到肝的时间转移到骨的时间转移到脑的时间累计发生率累计发生率17KaragkounisG,etal.Cancer2021;119:4137-44.202patientsundergoingsurgeryforCRLMbetween2003and2021.TumorsampleswereanalyzedforKRAS,codon12/13.OS,oversurvival.(multivariateCoxmodel).接受肝脏手术的肠癌肝转移患者，KRAS突变组的OS更差研究3：回忆性分析202例接受手术治疗的CRLM患者KRAS突变对患者结局的影响在多变量分析中，KRAS突变与OS和无复发生存显著相关202patientsundergoingsurgeryforCRLMbetween2003and2021.TumorsampleswereanalyzedforKRAS,codon12/13.RFS,Recurrence-FreeSurvival.CI,confidenceinterval;HR,hazardratio.BoldfacevaluesareP<.05.OverallSurvivalandRecurrence-FreeSurvivalAfterLiverSurgery(CoxProportionalHazardsModel)KaragkounisG,etal.Cancer2021;119:4137-44.研究3：回忆性分析202例接受手术治疗的CRLM患者RAS基因状态对结局的影响研究4：193例接受肝脏切除手术且未同时接受射频消融的肠癌肝转移患者Overallsurvival(OS)(A)andrecurrence-freesurvival(RFS)(B)accordingtoRASmutationstatus.193patientsundergoingcurativehepatectomywithoutconcomitantradiofrequencyablationfromNovember1997throughOctober2021.VautheyJN,etal.AnnSurg2021;258:619-26;discussion626-73yrsRFS13.5%RFS33.5%RAS突变组无复发生存和OS更差在多变量分析中,RAS突变可预测更差的OS(hazardratio[HR]2.3,P=0.002),和RFS(HR1.9,P=0.005)RAS突变组OS和无复发生存更差169Patientswithresectedcolorectallivermetastaseswhoweretreatedwithadjuvanthepaticarterialinfusion(HAI)plussystemictherapywereevaluated.CorrelationbetweenKRASandclinicalfactorswasevaluatedusingFisher'sexacttest.Kaplan-MeiermethodswereusedtoestimatemedianoverallRFSandOS.KemenyNE,etal.Cancer2021;120:3965-71.the3yearRFSforKRASWTversusKRASMUTtruncatedat60months.研究5：169例接受肝转移灶切除且进行辅助肝动脉灌注和全身化疗的患者RAS野生-----RAS突变169Patientswithresectedcolorectallivermetastaseswhoweretreatedwithadjuvanthepaticarterialinfusion(HAI)plussystemictherapywereevaluated.CorrelationbetweenKRASandclinicalfactorswasevaluatedusingFisher'sexacttest.Kaplan-MeiermethodswereusedtoestimatemedianoverallRFSandOS.KemenyNE,etal.Cancer2021;120:3965-71.研究5：169例接受肝转移灶切除且进行辅助肝动脉灌注和全身化疗的患者the3yearRFSforKRASWTversusKRASMUTtruncatedat60months.KRAS突变患者在骨、脑、肺和肝的复发率更高22研究6：在2720例III期结肠癌中KRAS突变和BRAF突变的生存更差*FrankAetal.Gastroenterology.2021*PerformedaPCR-basedassaytodetectmuationsinBRAF(V600E)andinKRASin2720stageIIIcancersampls,collectedprospectivelyfrompatientsparticipatinginanadjuvantchemotherapytrial(NCCTGN0147)KRAS突变BRAF突变国内研究1:KRAS突变是mCRC的预后因子1.XuJM,etal.JExpClinCancerRes.2021Dec10;33:104.国内研究1:KRAS突变是mCRC的预后因子1.XuJM,etal.JExpClinCancerRes.2021Dec10;33:104.检测方法KRAS状态N中位OS(月)P值肿瘤测序野生型26018.30.064突变型15615.9PNA-PCR野生型22119.50.025突变型19516.9血浆测序野生型20118.30.037突变型4115.7PNA-PCR野生型16619.10.009突变型7615.7肿瘤样本(n=416);配对血浆样本(n=242)不同样本来源与不同检测方法PNA-PCR：peptide-nucleic-acid-mediated-polymerasechainreaction国内研究2:KRAS突变是II-III期CRC患者预后因素1.DengY,etal.MolOncol.2021Aug;9(7):1341-7.国内研究2:KRAS突变是II-III期CRC患者预后因素1.DengY,etal.MolOncol.2021Aug;9(7):1341-7.II-III期患者III期患者无辅助化疗No.3y-DFSNo.3y-DFSKRASWT10782%387