系统性红斑狼疮的周期联合免疫调节

SLE的周期联合免疫调节系统性红斑狼疮（SLE）是以多系统器官损害和血清中出现多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病。本病原因未明，可能和遗传、性激素、环境及免疫功能紊乱有关。

早期、正规治疗能使绝大多数病人病情可得到有效控制，虽然不能治愈，但就目前的治疗方法和策略完全能够达到没有症状，带病生存的目的。（即终身伴随性疾病）◆系统性红斑狼疮的的治疗至今尚无特异的手段◆治疗方法：肾上腺皮质激素+免疫抑制剂联合治疗。

生物制剂：如美罗华

副作用：感染、骨髓抑制、性腺抑制、以及肿瘤

感染是目前死亡的头号原因

面临的问题：没有顾及到机体自身的免疫调节机制

无端增加了副作用和死亡率系统性红斑狼疮治疗——传统方案◆Th17与Treg细胞平衡理论：

Th17和Treg细胞平衡是机体维持正常免疫的基础，Th17细胞的异常升高是狼疮活动的基础。◆免疫功能的应用：利用流式细胞术检测SLE患者T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、Th1与Th2细胞和Th17与Treg细胞及其比值。注意事项：应观察B细胞水平和Th17/Treg细胞平衡的改变，恰当地使用激素和免疫抑制剂，避免过度治疗和治疗不彻底。系统性红斑狼疮治疗——提升到细胞水平◆新理念、新方法：在COP方案基础上制定出“周期联合”治疗方案Pred10-60mg/dVCR1mg(d1)+CTX200-400mg（d2）

每3周一次◆临床和基础研究证实：VCR联合CTX为协同作用◆优点：疗效提高，相应减少了CTX的剂量，从而减少了药物的副作用，为持续稳定治疗提供了保证。系统性红斑狼疮治疗——是细胞水平的调节联合用药的目的：1.联合协同效应，同时减少单用药剂量2.按细胞增值周期间歇给药，给正常细胞恢复的时间——从而进一步减少了副作用3.防止耐药性产生周期联合治疗是减少副作用的关键肿瘤联合化疗的理论依据按细胞动力学原理选择不同细胞周期药物联合协同作用1+1>2相加作用1+1=2相减作用1+1<2123机理明确的药物CTX为周期非特异药物

MTXAZA来氟米特骁悉×G1S-phase

G2M-phaseG0长春新碱×Givendrugsevery3weeks

intermittentcyclesoftherapy范某病情T总B总ThTsTh/TsNK疱疹前9193336273102.02049疱疹后2746460147613311.110539李某病情T总B总ThTsTh/TsNK疱疹前513292182770.79069疱疹后14523934610490.330132典型病例1患者，男，34岁,口服来氟米特30mg间断发热、严重脱发、乏力6年，伴面部及双下肢水肿,白细胞低,大量尿蛋白,血沉快诊断：系统性红斑狼疮狼疮肾炎神经精神狼疮左侧股骨头坏死

病人什么状态？怎么治疗？日期症状WBCPLTLY尿蛋白血沉SLEDAI治疗2009-4-13发热、乏力、全身水肿2.7673＋1409pred60mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-5-28双下肢水肿4.6465±177pred55mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-9-7多关节肿痛7.07101＋114pred30mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-11-30多关节肿痛5.881761.42＋484pred20mg/d、MMF250mg/d、CTX200mg/3周2010-2-4发热、皮疹、多关节肿痛7.021842.09－379pred10mg/d、MMF250mg/d2010-2-22右上肺结核3.132231.02＋853pred10mg/d刘杰日期症状WBCPLTLY尿蛋白血沉SLEDAI治疗2010-10-14稳定5.981691.67－72pred10mg/d、HCQ0.2g/bid2011-2-28稳定6.232751.89－70Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-3-3劳累后伴有腰部疼痛5.381561.52-7Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-4-14夜间眼睛差，无特殊不适5.261591.16-23Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-5-26近2月出现双小腿外侧皮肤疼痛明显，无皮疹5.311871.13-16Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-7-7近日痛，痒，咳嗽，仍右腕痛4.761851.33-23Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid刘杰日期症状WBCPLTLY尿蛋白血沉SLEDAI治疗2011-07-28偶有双下肢瘀斑5.521851.1－19Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-09-08行走后左髋痛积水潭考虑左股骨头坏死5.731851.18－15Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-12-01偶夜间发热最高37.6℃5.881611.01-16Pred5mg/Qd、HCQ0.2g/bid2012-01-19关节疼痛减轻8.411421.1-9Pred5mg/Qd、HCQ0.2g/bid、乐松60mg/Bid2012-03-01左膝痛、口干近日咳嗽5.471451.01-20Pred5mg/Qd、HCQ0.2g/bid、乐松60mg/Bid、得宝松一支ims.t.2012-10-18左膝仍肿痛，活动后缓解4.62146177+2Pred5mg服两天停一天、HCQ0.2g/bid、MTX7.5mg/Qw依托考昔60mg/Qd刘杰日期病情T总B总ThTsTh/TsNK2009-04-13活动113724850.280402009-04-27活动25221651610.4001442009-05-11活动16529481040.460622009-05-28活动20123411430.290822009-09-07稳定1283502618780.3002972009-11-30稳定1176333268370.3903852010-02-04活动941621854040.4601912010-02-22活动711121675120.3302282010-03-08稳定825192695020.5401932010-10-14稳定736252094590.4601422011-02-28稳定858392065640.3603132011-11-28稳定628841934420.441932012-04-16稳定8631543204630.692282014-08-12稳定6251942843370.84206刘杰自体造血干细胞移植治疗重症/难治性自身免疫病的淋巴细胞亚群演变

中国医学科学院学报2007.29(3):388-393

图为实验组：9例常规化疗失败的转移性实体瘤患者，周期性口服环磷酰胺治疗。对照组：15例年龄匹配的健康志愿者实验组外周血中Treg细胞的数量，在接受周期性治疗之前较对照组高。此外，周期性环磷酰胺治疗方案使Treg细胞的百分比（7.9±1.5％D0；3.1±1.8％D30，P<0.0001）和绝对数字（28.7±9.4cells/mm3D0；6.4±5.4cells/mm3D30，p<0.0001）均明显下降实验组的Treg细胞的数量（左图）和Treg细胞占CD4+T细胞百分比（右图）在治疗后均下降图示为在治疗前后白细胞总数、T淋巴细胞、CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD3-CD56+的NK细胞亚群没有明显减少

周期性治疗诱导的Treg细胞数量的下降是有选择性的免疫调节是网络调节Th17细胞和Treg细胞的平衡是病情是否活动的关键比值很重要长春新碱联合小剂量环磷酰胺治疗SLE的

临床研究及对Th17、Treg细胞影响的研究组

别Th17(%)Treg(%)健康对照组0.61±0.362.51±1.76VCR+小剂量CTX组1.01±0.11△1.10±0.18△单用大剂量CTX组0.95±0.14△1.24±0.31△VCR+大剂量CTX组1.02±0.13△1.29±0.24△注：△与健康对照组相比p<0.05SLE患者基线时Th17、Treg细胞百分数SLE治疗组在不同时点Th17细胞百分数的变化组别基线

12W

24WVCR+小剂量CTX组1.01±0.110.76±0.110.51±0.07单用大剂量CTX组0.95±0.140.74±0.140.53±0.11VCR+大剂量CTX组1.02±0.140.69±0.090.42±0.07与基线时相比:随访第12周、第24周时三组Th17细胞百分数均明显降低（P<0.05），三组之间比较下降程度无统计学意义（P>0.05）与随访第12周相比，第24周时三组细胞百分数均明显降低（P<0.05），三组之间比较下降程度无统计学意义（P>0.05）结果显示3种治疗方案均使SLE患者Th17细胞百分数下降，但疗效相当各治疗组在不同时点Treg细胞百分数的变化组别0W12W24WVCR+小剂量CTX组1.10±0.181.77±0.302.54±0.17单用大剂量CTX组1.24±0.311.87±0.082.30±0.19VCR+大剂量CTX组1.29±0.241.88±0.062.24±0.13与基线时相比，随访第12周、第24周时三组Treg细胞百分数均明显升高（P<0.05），三组之间比较升高程度无统计学意义（P>0.05）；与随访第12周相比，第24周时三组细胞百分数均明显升高（P<0.05），三组之间比较升高程度无统计学意义（P>0.05）。结果显示3种治疗方案均使SLE患者Treg细胞百分数升高，但疗效相当。解决了我们多年的疑问某些严重病例到晚期自身抗体转阴最终感染死亡。提出免疫调节，而不是免疫抑制

★有了这个观念就可大大减少过度治疗引发的感染，从而减少死亡率◎我们提出免疫调节，而不是免疫抑制◎间歇治疗是关键系统性红斑狼疮治疗——新理念、新方法

“周期联合、免疫调节”

系统性红斑狼疮治疗——治疗目标◆首要目标：疾病控制

（无症状、无器官损害证据及炎性指标正常）◆基本目标：疾病基本控制

（无症状、器官损害指标基本正常或稳定、炎性指标正常）系统性红斑狼疮治疗——治疗方案诱导缓解—是关键

维持治疗—是保障一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标）1、激素

强的松、地塞米松、甲强龙和得宝松等

特点：是首选药，作为桥治疗是必要的手段，可以迅速改善症状，控制病情，但要承担较多的副作用，大剂量使用的时间尽可能短，尽可能早减药。2、静脉丙种球蛋白特点：免疫抑制起效快，有增加患者抗病能力的作用。常用于危重患者，如重要脏器损害、机体免疫功能低下和血小板显著减少者。3、免疫吸附和血浆置换特点：起效快，但容易反弹，价格偏贵。它是危重患者，如重要脏器损害、机体免疫功能低下和血小板显著减少等的备选方案，往往起到至关重要的作用。可用于妊娠前和妊娠期的疾病控制。

4、生物制剂

美罗华

特点：迅速缓解病情，副作用小是其突出的优点，是治疗中一种备用选择，但价格较贵，少部分患者可能无效，如果经济条件允许可以选择。二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解）

1、激素

强的松、甲强龙等

特点：诱导缓解1～2个月后在医生指导下可减药，原则是先快后慢，随着剂量减少，减药速度放慢，直至小剂量维持，部分患者可以停药。2、硫酸羟氯喹

特点：目前国内外学者把它视为基础用药，副作用小，妊娠期可以使用，有一定抗凝、抗感染、降血糖和降血脂的作用。在医生指导下，该药可长期使用，部分患者病情稳定也可以停药。

3、免疫抑制剂

环磷酰胺、长春新碱、来氟米特、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素等。

特点：起效慢，需要周期联合长期用药，但可根据病情和免疫功能的变化调整用药剂量和间隔，原则上是用最小的剂量，最少的次数维持缓解，部分病人可以停药，但要长期随访观察。随诊计划：严密随访是治疗SLE的关键，原则上患者必须“三周”随诊一次。治疗1年以上可根据病情适当延长随访周期。每三个月进行一次SLEDAI评分。随诊周期检查项目

备注每3周血常规、血沉、尿常规每3-4个月肝肾功、补体C3、C4；抗ds-DNA；每6个月免疫功能、CD4+Th细胞亚群每1年进行一次自身抗体全面复查锻炼和减肥从细胞水平上升到机体整体水平饮食与减肥风湿性疾病是由于免疫功能异常增高造成的机体损害，而肥胖可使体内瘦素水平升高，进一步增强免疫力，造成机体更大的损害，是疾病不易控制的一个重要原因。另外，体重的增加也是关节破坏尤其是负重关节损害的主要因素，因此节食和减肥是我科疾病治疗中的一个重要环节。

1、减肥的目标

◆应当减肥至标准体重，中老年人可略超过标准体重，但不超过标准体重的20%。◆标准体重的计算方法：标准体重（公斤）=身高（厘米）-1052、进食的方式◆提倡吃早餐，改掉不吃早餐的习惯。◆午餐适量，不宜暴饮暴食。◆晚餐少吃或不食。3、进食种类

◆主食要严格控制，水果、粉条和土豆要当作主食对待，如进食这些食物就要严格控主

食的摄入，控制主食是减肥成功与否的关键。◆每天进食蔬菜1斤，多食几种，不同颜色的蔬菜搭配。◆肉蛋奶等优质蛋白要足够。◆避免食用增强免疫的食物和保健品：如冬虫夏草、蜂王浆和参类中药等。4、每天的进食多少合适？（每天称体重来确定）

◆多数人认为减肥会造成营养不良，其实过多的进食可以增加内脏的负担。而减肥可以使

体重保持和恒定在标准体重上下，是健康人生的重要环节，不会造成营养缺乏。

◆每天早晨称体重是一个简便易行判断进食量的方法：

注意应该在洗漱完毕后，穿一样的衣物来称取体重，进而判断前日进食量是否合适，如体重没有增加，说明进食量合适，不能拿是否有饥饿感来判断，时间长了就知道应该吃多少合适了。锻炼与治疗锻炼也是治疗，这是一个新理念，在疾病的治疗及维持缓解中起着关键的作用。坚持锻炼可以减少药物用量，部分患者甚至可以完全停药。一、锻炼的益处1、促进机体内源激素的分泌

一定强度的锻炼对机体来说是一种应激状态，可以促进肾上腺皮质分泌激素，这种内源性激素在一定程度上有治疗作用，可以减少口服激素的量。2、预防和治疗骨质疏松

钙在肠道的吸收是按需吸收的，如果不锻炼，单纯补钙是无益处的。锻炼能增加骨质对钙的需求，进而增加肠道对钙的吸收。一般来讲食物中的钙基本可以满足需要，不需特殊补钙。已经出现骨质疏松的患者，在锻炼的基础上可以适度补钙。一、锻炼的益处3、保护和维持关节的功能

锻炼可以使肌肉强壮，肌肉的张力是保护关节，尤其是膝关节的重要环节。另外，关节和脊柱的活动能延迟关节和脊柱畸形的进程，最大限度地保持关节的功能。4、增强体质

感染往往是风湿病发作的一个重要诱因，是疾病复发和进展的祸根。锻炼可以增强体质，减少感染的机会，防止疾病复发，延缓疾病的进展。二、锻炼的强度锻炼要有一定的强度才能达到目的，循序渐进，持之以恒，逐步增加锻炼强度，持续的时间越长，受益越大，应当终生锻炼。1、游泳：每天1000米，应该连续完成。游泳是最好的锻炼方式，

是一种全身运动，不损害关节，是优先推荐的运动方式。

2、步行：每天1小时，应该连续完成。一开始可以不足一小时，逐

步达到1小时，速度由慢到快，以身体微微出汗为度。

3、跑步：每天半小时，应该连续完成。适合年轻人选择。三、锻炼的时间和注意事项

1.在一天任何时间都可以锻炼，不一定是晨练，尤其是冬天。2.日常劳动和干家务不是锻炼。

3.风湿病是免疫功能紊乱引起的，不是冷和湿引起的，因此不

怕寒冷和凉水。

4.要有时间的保障，时间是挤出来的，工作忙不是借口。5.任何场合包括家中都可以成为锻炼的场所。

6.锻炼贵在持之以恒，没有必要一天过度的运动，达到上述锻

炼强度足以。关于耐药问题跨膜转运蛋白P-糖蛋白MTXMRP基因MDR1细胞膜MTX

*与CTA比较P＜0.05

＃与单药组比较P＜0.05

组间p-gp表达比较******＃＃＃2.协同作用

P-gpMFIFPMTX13.2030.007LEF8.9730.017MTX+LEF2.6020.145

P-gpMFIFPMTX37.7010.000CTX49.4340.000MTX+CTX6.0010.04

P-gpMFIFPLEF15.5990.04CTX21.6280.02LEF+CTX1.6520.235造模对照组和联合治疗组的脾脏淋巴细胞P-gp表达的RFI的比较

六组经方差分析，差别有统计学意义，P=0.001。用LSD法进行两两比较，单药治疗组与联合治疗组两两之间差异有统计学意义，P＜0.05。

四组间MRP1表达的MFI均值比较四组平均荧光强度均值比较CIA组最大，MTX组最小MFI均值比较，CIA组明显高于联合治疗组，联合治疗组间MTX+CTX均值最小单药组和联合治疗组间均值比较安全性研究对1999年3月—2009年3月确诊687例RA患者进行长期随访，治疗时间3月～8年，平均疗程为19.76±7.71月，明确周期联合治疗的远期安全性研究MTX和CTX间歇给药治疗RA与女性年龄、月经周期影响的相关性。RA患者安全性研究安全性研究安全性评价安全性评价

——具有良好的肝脏安全性ALT和/或AST异常升高

8.8%

出现时间：大多于1.5-3月后出现,而耐受长期治疗患者反而复查多正常

处理措施：减量及保肝或停药更改方案

MTX+CTX治疗RA肝功能安全性比较n/N

百分率

MTX+CTX9/1028.8%MTX199914/66