神经病学-中枢神经系统病毒感染

中枢神经系统病毒感染

Viralcentralnervoussysteminfections

病毒感染单纯疱疹病毒性脑炎巨细胞病毒性脑炎病毒性脑膜炎亚急性硬化性全脑炎进行性多灶性白质脑病授课内容中枢神经系统病毒性感染是指病毒进入中枢神经系统及相关组织引起的炎症性疾病。急性和慢性DNA病毒和RNA病毒概念Conception年发病率约3.5～7.4/10万，男性略高于女性，儿童高于成人。流行病学Epidemiology病因Etiology

发热\头痛&呕吐癫痫发作:全身或部分性发作精神症状:淡漠\欣快\烦躁不安\视或听幻觉\虚构智能障碍:定向力\记忆力\计算力\理解力\认知力等减退或丧失局灶神经组织损害症候:失语\偏盲\偏瘫\脑神经核性麻痹&肌张力增高等颈强\脑膜刺激征(+)

严重者可有意识障碍,发生脑疝等病毒性脑炎共同临床特点单纯疱疹病毒性脑炎

Herpessimplevirusencephalitis定义单纯疱疹病毒性脑炎（herpessimplevirusencephalitis，HSE）是由单纯疱疹病毒（herpessimplevirus，HSV）引起的急性中枢神经系统感染，是人类最常见致命性散发性病毒性脑炎。概念

Conception概念HSV是脑实质感染主要致病原。HSV（疱疹病毒科）属于DNA病毒，分为HSV-Ⅰ型和HSV-Ⅱ型。

HSEisprimarilycausedbyherpessimplexvirus(HSV)-1infectionofthebrain.

病因

Etiology病因&发病机制Ⅱ型疱疹病毒HSV主要感染新生儿，母婴传播Ⅰ型单纯疱疹病毒HSV感染成人接触、飞沫传播，90%HSV

HSV--嗜神经DNA病毒病因&发病机制病因&发病机制多数HSV-Ⅰ感染后常潜伏于三叉神经半月节或脊神经节内，当机体免疫功能低下时可以通过三叉神经入颅少数为原发感染经嗅神经直接入颅单纯疱疹病毒(HSV)病因&发病机制病理非对称性出血(常累及颞叶内侧&额叶下部)淋巴细胞&浆细胞反应,神经元&胶质细胞可见核内CowdryA型包涵体病理1.任何年龄\季节均可发病(40岁以上多见)多急性起病,潜伏期2~21d(平均6d)前驱症状:发热\全身不适\头痛\肌痛\嗜睡

\腹痛&腹泻等口唇疱疹史(1/4患者)病程数日至1~2个月临床表现Symptoms—HSV-1Themostcommonearlymanifestationsarefever,headache,andalteredconsciousnessandpersonality.高级智能和精神行为异常2.临床常见症状:

轻度意识障碍\人格改变&记忆丧失，为颞叶、边缘叶受累的征象

1/3病人出现全身性\部分性癫痫发作

精神症状突出(虚构\淡漠\欣快\烦躁不安&

幻觉)3.病情在数日内快速进展,多有意识障碍(嗜睡\

昏迷或去皮质状态,早期也可出现昏迷重症者脑实质广泛坏死&脑水肿引起颅内压增高,脑疝形成而死亡临床表现Symptoms—HSV-1脑脊液

压力正常/升高细胞数增多（50-100*106）,淋巴细胞为主，可见红细胞蛋白轻中度增高

确诊:HSV-IgG特异性抗体滴度呈>4倍增加(>=2次)

早期快速诊断:HSV-DNA(+)CSF一般不能分离出病毒辅助检查脑电图

弥漫性异常,以颞\额区为主辅助检查疱疹病毒性脑炎周期性复合波疱疹病毒性脑炎恢复期广泛弥漫中高幅幅慢波背景periodichigh-voltagesharpwaves脑电图检查（EEG）：主要反映患者的脑功能状况，表现为弥漫性高幅慢波背景，可出现局灶性周期性的尖波，结合临床可协助诊断定位。脑电图的表现与病情严重程度和预后的关系:脑电频率越慢,并出现阵发性慢波或尖波、棘波等病例波时往往提示患者病情越重；脑电图的异常改变好转说明病情好转,慢波持续存在且波幅低下者,其预后大多不良辅助检查

LABFindings辅助检查

局灶性低密度区散布点状高密度

(颞叶常见)辅助检查影像学检查--CT辅助检查

LABFindings左侧颞叶低密度影辅助检查影像学检查HSV感染一般累及的部位多在颞叶、额叶。假阴性多出现在发病24小时内和病程大于2周辅助检查

LABFindings辅助检查①CT头颅CT的改变多在发病一周以后出现，表现为一侧或双侧皮质出现低密度影，偶见少量出血的高密度影。约半数病人有占位效应辅助检查

LABFindings辅助检查②MRI较早期可能在MRIT2WI出现异常信号，且多表现为T1低信号，T2高信号。FLAIR像上，病灶显示更清楚，信号与周围正常组织有明显区别，有助于早期诊断。辅助检查

LABFindings辅助检查辅助检查

LABFindings左图:示左侧额、颞叶受累。右图:Flair示左侧颞叶受累辅助检查额颞叶病灶为主,T1WI低信号、T2WI高信号病灶T1T2影像学检查--MRI辅助检查诊断依据（1）疱疹史（2）起病形式急性或亚急性起病（3）临床表现临床上有似病毒感染所致的脑实质受损征象诊断

Diagnosis诊断①口唇或生殖道疱疹史,发热\精神症状&意识障碍,癫痫发作&局灶性神经体征②CSF细胞数增多\出现红细胞,糖&氯化物正常③EEG:额颞为主的弥漫性异常④CT或MRI:额颞叶出血性脑软化灶⑤病原学诊断依据:病毒分离\PCR检测&急性期与恢复期CSF抗体滴度⑥特异性抗单纯疱疹病毒治疗有效诊断

乙脑、腮腺炎病毒脑炎、麻疹病毒脑炎、巨细胞病毒脑炎、带状疱疹病毒性脑炎:

临床难鉴别，病毒接触史、季节、血或CSF病毒抗体

急性播散性脑脊髓炎:

感染或接种疫苗史,脑&脊髓受损，影像

抗NMDA受体脑炎，影像、抗体鉴别诊断其他病毒性脑炎鉴别诊断化脓性脑膜炎结核性脑膜炎脑肿瘤脑脓肿上呼吸道感染精神疾病鉴别诊断

Differentiation鉴别诊断

积极抗病毒降低炎性反应降颅压防止并发症

治疗

Treatment治疗治疗1.病因治疗

早期治疗是降低死亡率的关键一经确诊应立即使用阿昔洛韦抗病毒治疗2周（A-Ⅰ证据），但是对于皮质醇的使用尚存在争议。对于HSV脑炎可疑者同样推荐及时抗病毒治疗10天，除非治疗过程中诊断明确方可停药，除此之外不推荐在疗程未满时停药1抗病毒治疗（1）阿昔洛韦（acyclovir，无环鸟苷，ACV）（2）更昔洛韦（Ganciclovir，丙氧鸟苷，DHPG）（3）喷昔洛韦（penciclovir，PCV）和泛昔洛韦（famciclovir，FCV）治疗甲强龙、地塞米松治疗2.肾上腺皮质激素3.对症支持治疗

重症&昏迷须维持营养&水\电解质平衡,给予静脉高营养,必要时小量输血高热:物理降温\抗惊厥&镇静等脑水肿:早期脱水降颅压,可短程用皮质类固醇加强护理,保持呼吸道通畅,预防褥疮&呼吸道感染等并发症恢复期康复治疗

及时抗病毒治疗是影响预后的关键。本病的死亡率大约15%，小于20%的能正常返回学习、工作、生活中，绝大部分遗留不同程度的残疾预后

Prognosis预后

患者，女，45岁，“精神行为异常两周”入院。14天前与家人争执后出现情绪低落，少言，反应迟钝。有时突发恐惧感，自述看到有鬼、已过世的亲人。有时自言自语。11天前出现言语增多，打人骂人，傻笑，以“精神障碍原因待诊”收入精神科。头颅CT检查未见异常。血常规仅示轻度白细胞升高。予抗精神病药物治疗，症状无缓解。3天前，患者突发呼之不应，四肢强直阵挛，口吐白沫，双眼凝视，1分钟缓解。以“脑炎”转入神经内科。20天前有受凉感冒，口唇疱疹病史。case病例查体：T：38.5℃，P：88次/分，R：21次/分，BP：140/80mmHg。昏睡，查体不配合，双瞳等大等圆约3mm，光反射存在，四肢肌张力高，痛刺激有回避，双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射活跃，双侧踝阵挛（+），双侧病理征（+），颈阻可疑阳性，克氏征（-）。病例腰椎穿刺：脑脊液透明清亮，压力150mmH2O，细胞计数10×106

，淋巴细胞占80%；蛋白含量0.65g/L，糖、氯正常。

脑电图示弥漫性中高幅慢波背景。头颅MRI示左侧颞叶底部呈长T1长T2片状信号影，边界模糊，伴邻近部分左侧岛叶灰质受累。病例本病例特点①病前受凉感冒病史②病情早期以精神症状和行为异常起病③神经内科查体提示皮层及皮层下损害的征象④脑脊液符合病毒性脑炎特点，MRI、脑电图提示脑皮质损害

CaseStudy病例分析本诊断定位：左侧颞叶、岛叶定性：病毒感染初步诊断：病毒性脑炎病例分析

CaseStudy病例分析巨细胞病毒性脑炎我国是人巨细胞病毒(HCMV)感染的高发流行地区，原发性HCMV感染多发生于婴幼儿时期。HCMV感染好发于免疫低下者，艾滋病和器官／骨髓移植病人概述HCMV属疱疹病毒β亚科，具有严格种属特异性，只能感染人类。HCMV具有增殖缓慢和潜伏--活化的生物学特性，一旦感染，将终身存在于体内。

病因&发病机制HCMV是弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临床型感染；病毒具有多种逃逸宿主免疫攻击和免疫监视的途径，使其侵入机体后得以长期存在。有HCMV复制并不总代表有疾病过程，当有免疫抑制(生理性或病理性）时才易引起HCMV感染性疾病。HCMV致病性

病因&发病机制感染者是唯一传染源，HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血中。原发感染尤其是先天感染者可特续排毒数年之久；再发感染者可间歇排毒。1、传染源病因&发病机制母婴传播：先天感染(经胎盘传播)和围生期感染(产时或母乳)。母乳排病毒高峰期为产后2～13周，哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染。水平传播：主要通过密切接触和医源性传播如输入带病毒血制品和移植带病毒器官或骨髓。因婴幼儿期存在高感染率和高排病毒率，故易发生托幼机构内传播。

2、传播途径病因&发病机制人群普遍易感。80％在3岁以前感染，成人感染率近100％。我国一般人群HCMV抗体阳性率为86％～96％，孕妇95％左右，婴儿至周岁时已达80％左右。3、人群易感性和流行状况病因&发病机制免疫正常者，多为亚临床感染，症状轻微，可以仅有发热头痛免疫缺陷者小胶质细胞结节炎，痴呆脑室脑炎嗜睡、昏睡、意识模糊等脑病，脑神经损害等局灶体征，数周内死亡临床表现诊断HCMV疾病首先需要寻找活动性HCMV感染的实验室证据脑脊液和影像学非特异性病原学检查：抗体检测：IgM近期感染,IgG既往感染细胞学：唾液尿液，分离病毒颗粒和巨细胞病毒包涵体(阳性率低)。病毒抗原：如IEA、EA和pp65等；核酸检测：脑脊液内检出HCMVDNA

辅助检查免疫正常者：血或脑脊液IgM抗体阳性+神经系统损害症状免疫低下者：抗体表达低下，临床症状加病原学检查诊断HIV相关脑病自身免疫性脑炎机会性感染鉴别诊断抗HCMV药物疗法

用药前需了解抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的。对患严重HCMV疾病的新生儿存在争议。免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染无需抗病毒治疗。

1、抗HCMV药物应用指征治疗(1)更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)

GCV是治疗CMV感染相关疾病的首选药物。GCV口服生物利用度仅为6％，治疗需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排除，脑脊液浓度通常为血浆浓度的25％～70％。

2、常用抗HCMV药物使用方案GCV使用注意事项用药期间，应监测血常规和肝肾功能若黄疸明显加重和肝功能恶化，血小板≤25×109／L、粒细胞下降至0.5×109／L或减少至用药前水平的50％应停药。粒细胞减少是可逆的，一般在停药后5～7天内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mg／kg，每周3次，在透析后用药。(2)膦甲酸(Foscarnet，FOS或PFA)

FOS口服生物利用度低，一般采用静脉用药，主要经尿液排泄；30％药物沉积于骨、牙和软骨中，并能迅速分布于脑脊液。FOS最大副作用是肾毒性。一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。

免疫功能正常者：预后良好免疫功能缺陷/抑制：用药效果差，预后不良预后病毒性脑膜炎(ViralMeningitis)

病毒性脑膜炎(viralmeningitis)是各种病毒感染引起的软脑膜(软膜&蛛网膜)弥漫性炎症综合征表现发热\头痛&脑膜刺激征

病毒性脑膜炎是临床最常见的无菌性脑膜炎(asepticmeningitis)概念软脑膜(软膜&蛛网膜)发热\头痛&脑膜刺激征经粪-口途径传播病因&发病机制病毒感染弥漫性炎症

多由肠道病毒引起(微小核糖核酸病毒科)

包括:

脊髓灰质炎病毒柯萨奇病毒A&B

埃可病毒等

主要由粪-口途径经肠道入血→病毒血症→中枢神经系统病因&发病机制1.夏秋季高发,儿童多见,多急性起病全身中毒症状(发热\肌痛\食欲减退\腹泻&

全身乏力)

脑膜刺激征(头痛\呕吐\轻度颈强&Kernig征)

病程:患儿常>1w,成年可持续≧2w临床表现2.幼儿可出现发热\呕吐&皮疹等,颈强较轻或缺如肠道病毒71型脑膜炎常见手-足-口综合征埃可病毒9型脑膜炎常见非特异性皮疹临床表现CSF

压力可↑细胞数10~1000×106/L

蛋白可轻度↑,糖正常

咽拭子\粪便可分离肠道病毒

PCR检查CSF病毒DNA有高敏感性&特异性辅助检查

急性起病的全身性感染中毒症状&脑膜刺激征

CSF淋巴细胞轻中度↑血白细胞计数不高确诊:CSF病原学检查诊断本病呈自限性

病因治疗:抗病毒治疗,缩短病程&减轻症状对症治疗:严重头痛可用止痛药,

癫痫发作首选卡马西平或苯妥英钠疑为肠道病毒感染应注意粪便处理&洗手治疗亚急性硬化性全脑炎

(SubacuteSclerosingPanenecphalitis,SSPE)麻疹缺陷病毒所致发病率:5~10/100万儿童接种麻疹减毒活疫苗使SSPE发病率明显↓概念亚急性硬化性全脑炎(SSPE)麻疹病毒病因麻疹缺陷病毒是M基因表达缺陷,无M蛋白形成,影响病毒出芽&细胞外释放,病毒核衣壳在细胞内聚集形成CNS持续感染)

脑白质\皮质萎缩&深层斑片样脱髓鞘血管周围淋巴细胞浸润神经胶质增生(硬化性脑炎)后期皮质\基底节\脑桥&下橄榄核神经元缺失,神经元\胶质细胞核&胞浆嗜酸性包涵体麻疹病毒荧光抗体染色(+)脑组织PCR可检出麻疹RNA病理12岁以下儿童多见(2岁前常患过麻疹)

隐袭起病,缓慢进展①早期:认知&行为改变(健忘\成绩下降\淡漠\注意力不集中\性格改变&坐立不安)②运动障碍期:数周或数月出现共济失调\肌阵挛

舞蹈手足徐动\肌张力障碍\失语症,可癫痫发作③强直期:肌强直\腱反射亢进\Babinski征\去皮层或去大脑强直最终死于合并感染或循环衰竭

临床表现CSF-Ig增高,可出现寡克隆带血清&CSF麻疹病毒抗体↑

EEG:2~3次/s慢波同步性爆发,肌阵挛期

1次/5~8sCT:广泛性皮质萎缩\白质多数低密度灶&

脑室扩张辅助检查诊断&鉴别诊断1.诊断

临床典型病程&症状周期性同步放电EEGCSF-IgG增高&寡克隆带血清&CSF麻疹病毒抗体↑确诊:脑活检发现细胞内包涵体\脑组织分离出麻疹病毒

儿童&青少年痴呆性疾病自身免疫性脑炎