《肝癌治疗中协同化学光热疗法的靶向纳米技术的应用综述》

肝癌治疗中协同化学光热疗法的靶向纳米技术的应用综述目录TOC\o"1-3"\h\u11377肝癌治疗中协同化学光热疗法的靶向纳米技术的应用 126643一、背景介绍 128603二、基本物理化学原理 120171（一）化学热力学 27797（二）光学 215383（三）光辐射 2963（三）纳米材料——氧化石墨烯 214260三、实际应用的例子 229937四、讨论与分析 31085（一）肿瘤的光热疗法 319135（二）光热纳米材料及其运用 332185（三）氧化石墨烯药物载体系统 426171（四）氧化石墨烯与光热治疗 410649五、结论 59536参考文献 5摘要：纳米材料以其独特的物理化学性质在肿瘤治疗方面表现出了非常大的应用潜力，目前采用单一手段治疗肿瘤在疗效上有很大的局限性，临床上多已采用联合的手段治疗肿瘤。因此，开发基于纳米材料为载体的纳米载药复合系统用于肿瘤联合治疗的策略在近年来引起了广泛的关注。本论文旨在总结氧化石墨烯为生物纳米载体的载药纳米复合系统的特点，对其肝癌靶向治疗能力进行验证，为促进物理化学在医药领域的进一步发挥作用。关键词：肝癌治疗；氧化石墨烯；纳米材料；应用一、背景介绍目前肝癌的治疗手段主要包括有传统的化学药物治疗、手术切除、肝移植、放射治疗、介入治疗和新型的免疫治疗等，但传统疗法和新兴手段各有其显著的缺点和局限性，在目前的癌症治疗方式下，并不能够满足患者的治疗期望。因此，新的药物递送手段亟需发展，以实现将药物更为安全有效的递送至肿瘤病灶部位，在为大幅度提高肿瘤治疗效果而开发新型治疗策略的道路上注入新鲜血液。二、基本物理化学原理（一）化学热力学化学热力学在生产实践和科学研究中都具有重大的指导意义，在化工生产中的能量衡算与能量的合理利用问题，在设计新的反应路线或研制新的化学产品时，有关反应变化的方向和限度问题等。化学热力学在新型药物及新剂型的研制和生产中也起到十分重要的作用。如药物合成的可能性及最高产率的确定,药物制剂的制备和性质评价以及有效评论的提取和分离等,都需要掌握和应用化学热力学的基本理论和方法。（二）光学光学检测因无创性和精准性等特点，已经成为医学诊断领域定性和定量判断的最重要的技术之一。光活检通过分析光和组织的相互作用，在体或离体地为临床组织病理学提供一种无损、实时、精确和客观的与人体组织状态的有关信息。光学相干断层扫描仪（OCT）利用弱相干光干涉仪的基本原理，通过改变扫描频率或扫描距离，检测生物组织不同深度层面对入射弱相干光的背向反射或几次散射信号，可得到生物组织二维或三维结构图像。（三）光辐射光辐射与人类健康息息相关，不管是紫外光、可见光、红外光，在照射适当的情况下，都能对人体的生理产生积极的影响。紫外线的有害效应主要是由于紫外线对脱氧核糖核酸（DNA）的作用造成的。最有害的效应是细胞致死，其它的效应则包括致突、致癌、干扰DNA、核糖核酸（RNA）和蛋白质的合成、细胞分裂的延迟、以及在通透性和能动性上的变化等。（三）纳米材料——氧化石墨烯氧化石墨烯是一种属于sp2杂化的二维碳纳米材料，其自身碳原子排列成六元环表现为蜂窝状平面薄膜结构。氧化石墨烯具有合成技术成熟、制备成本低、可以大规模生产的优势，同时其本身具有独特的化学、物理和机械性能，例如电子传导、较大的比表面积，层间含有大量的酚羟基和羧基活性基团，非常便于进一步修饰，使得纳米级别的氧化石墨烯在纳米技术医药应用中具有巨大的潜力，包括生物分子检测的新型生物传感器，细胞成像造影剂，药物输送、基因传递载体等，其在医药应用中已经成为受青睐的纳米递送结构。三、实际应用的例子生物纳米技术顾名思义为生物学和纳米技术俩者的科学结合，它可以被认为是纳米技术在生物学和医学问题中的应用以及受生物系统启发的新型纳米材料和系统的设计。为改善肝癌的临床治疗现状，提高药物治疗肝癌的靶向性和敏感性，纳米药物复合系统作为一种新兴的治疗手段正在迅速发展。纳米药物复合系统是将合适的纳米材料载体与化疗药物以一定的方式结合在一起，制备成尺寸为纳米级别的治疗药物，其粒径可控制在1～1000nm的范围内，在这种尺度下，纳米药物表现出了特殊的分子性质，即纳米载药复合体系不仅可以有效地改善多种非水溶性药物的溶解性，提高药物的稳定性，还可以增加其针对癌组织的被动靶向性，增强其在实体肿瘤中的渗透性和保留（EPR）效应。小尺寸纳米材料通常还具有一般材料所不具备的独特的光学、电学、催化或磁学性质。另外通过合理的设计，例如，经过聚乙二醇、末端氨基修饰的聚乙二醇或聚多巴胺等修饰可以改善纳米材料的生物相容性，并确保其在生物介质中的溶解度和稳定性，从而提高了纳米材料在生物医药领域的应用价值。已经报道的许多生物纳米材料被广泛用作癌症治疗的有效药物传递平台，包括金属，水凝胶，胶束，脂质体，聚合物，蛋白质和碳纳米材料。此外，将两种及以上针对不同作用机制的药物同时负载于同一纳米体系中，能够实现协同治疗肝癌的目的。四、讨论与分析（一）肿瘤的光热疗法光热疗法（PTT）是用于治疗癌症的微创疗法，与化学疗法相比，光热治疗的优点在于时间比较短且效果明显，可以减轻患者疼痛感，其作为一种安全的癌症治疗方法已引起广泛关注。用光热疗法消融肿瘤细胞是通过局部施用吸光剂，暴露在激光辐射下,当激光辐射进入吸光剂后，发生能级跃迁激发态电子，通过释放能量而回到其基态，引起的辐射部位体温升高，由于肿瘤组织的血液供应不足、散热不佳和耐热性低，导致肿瘤组织处的高温通过破坏细胞膜和使蛋白质变性来诱导不可逆的细胞损伤。这种治疗手段可以最大程度地减少对非肿瘤部位的损害。有研究表明，光热疗法还可以诱导的辐照部位肿瘤细胞释放抗原，促炎性细胞因子以及免疫原性物质，从而激活生物体的免疫功能。（二）光热纳米材料及其运用光热纳米材料大致可以分为有机纳米材料和无机纳米材料两种。三碳菁类染料吲哚菁绿（ICG）为有机纳米材料的代表，其具有副作用小且可实现即时定位的特点，在光热疗法的应用中颇受重视。Yu等人发现在6W/cm2的808nm近红外光热条件下，ICG纳米胶囊共轭表皮生长因子受体单克隆抗体（Anti-EGFR）对富含EGFR的肿瘤细胞造成了明显的热毒性。有机光热疗法具有良好的生物相容性和生物可降解能力，因此可用于纳米生物技术。然而，有机材料存在光热转换效率低、光热稳定性差、合成过程复杂等缺点，限制了它们在光热治疗中的应用。无机纳米材料往往具有特殊的光学、电学、磁学性质，由于其具有高的光热转换效率、易于合成并进行表面修饰等的特点，受到了极大的关注。目前研究较多的无机纳米材料包括金纳米材料，如金纳米棒；二维过渡金属硫化物，如纳米硫化钼；碳基系列纳米材料，如石墨烯。Qiu团队在脑癌的相关研究中发现质量分数为0.5％的卟啉固定化的纳米氧化石墨烯（PNG）琼脂凝胶，在2.5W/cm2的808nm激光照射开始时的加热速率为0.6°C/s，光热转换效率为19.93％，体内光热治疗作用有效抑制了肿瘤的生长。（三）氧化石墨烯药物载体系统氧化石墨烯具有多环芳族的共轭结构，适用于通过π-π堆积和疏水相互作用来装载芳族疏水性药物，比如姜黄素、阿霉素等。然而在成功设计基于氧化石墨烯的药物递送系统前，需要解决包括且不限于以下的几个问题：首先是可以通过哪些策略去构建具有进一步优化载药量的高效纳米载体；其次是如何设计具有特异性向肿瘤部位转运的载体系统；再者是是否可以实现对药物的在体内释放、滞留和代谢时间的控制；最后是通过何种手段去解决和改善氧化石墨烯体系的生物相容性和生物毒性，以便于进入临床研究。近年来，研究者们已经陆续合成了许多基于氧化石墨的新型抗肿瘤药物递送系统，在解决设计过程中不得不考虑的一些问题上取得了可喜的成果。Yang[直接利用氧化石墨烯为载体，通过一种简单的非共价法装载了盐酸阿霉素，得到氧化石墨烯上药物的有效负载量高达2.35mg/mg。同时，载药的石墨烯pH值不同，其药物释放动力学行为也不同，这一发现为石墨烯及其衍生物载药的可控释放提供了极有价值的参考。（四）氧化石墨烯与光热治疗碳纳米材料在光热疗法的运用中以石墨烯及其衍生物的相关研究最具有代表性。氧化石墨烯作为石墨烯衍生物中重要的一员，其溶液颜色呈现棕黄色，同时具有良好的近红外（NIR）吸收能力和光热转化能力。凭借快速的近红外（NIR）光热转换特性，氧化石墨烯长期以来被认为是用于光热疗法（PTT）的出色光吸收剂。五、结论现如今随着纳米医学的兴起，科研工作者们已经将纳米检测、纳米诊断、纳米治疗进行了广泛的探索和研究。然而就目前的科技手段来说纳米生物技术全面深入运用于临床仍具有非常大的挑战，因此为了使新型纳米技术走向成熟，实现更快更精准地惠及患者，需要逐步完善纳米医学行业内的生产规范；在提高行业质量的同时降低生产成本，让纳米医学可以走向蓬勃发展。当然，新兴领域的每一步发展前进，都离不开一代又一代的科研人去付出不懈的努力，进行更多的实验探索，获取到更多的一手数据。希望有朝一日，科研的努力可以促使临床试验成为可能，使纳米医学发展成为一个成熟的市场，最终使癌症患者可以早日享受到纳米医学带来的福利。参考文献LiY,HuangG,DiakurJ,etal.TargetedDeliveryofMacromolecularDrugs:AsialoglycoproteinReceptor(ASGPR)ExpressionbySelectedHepatomaCellLinesUsedinAntiviralDrugDevelopment[J].Curr.DrugDeliv.,2008,5(4):299-302.ChoK,WangX,NieS,etal.Therapeuticnanoparticlesfordrugdeliveryincancer[J].ClinCancerRes,2008,14(5):1310-1316.HuangY,ZhouB,LuoH,etal.ZnAs@SiO2nanoparticlesasapotentialanti-tumordrugfortargetingstemnessandepithelial-mesenchymaltransitioninhepatocellularcarcinomaviaSHP-1/JAK2/STAT3signaling[J].Theranostics,2019,9(15):4391-4408.YeZ,ZhangQ,WangS,etal.Tumour-targeteddrugdeliverywithmannose-functionalizednanoparticlesself-assembledfromamphiphilicβ-Cyclodextrins[J].Chem-AEurJ,2016,22(43):15216-15221.HuJ,WeiP,SeebergerPH,etal.Mannose-functionalizednanoscaffoldsfortargeteddeliveryinbiomedicalapplications[J].Chem-AnAsianJ,2018,13(22):3448-3459.ShiH,YeX,HeX,etal.Au@Ag/Aunanoparticlesassembledwithactivatableaptamerprobesassmart“nano-doctors”forimage-guidedcancerthermotherapy[J].Nanoscale,2014,6(15):8754-8761.DickersonEB,DreadenEC,HuangX,etal.Goldnanorodassistednear-infraredplasmonicphotothermaltherapy(PPTT)ofsquamouscellcarcinomainmice[J].CancerLett2008;269(1):57-66.OvaisM,KhalilAT,RazaA,etal.Greensynthesisofsilvernanoparticlesviaplantextracts: