抗甲状腺药物和肝损害课件

抗甲状腺药物与肝功能损害湖南省人民医院肝病内科唐世刚药物性肝病,又称为药物性肝损害（Druginducedliverinjury,DILI）

1、流行病学2、药物性肝病的发病机理3、药物性肝病的临床特点和类型4、药物性肝病的诊断5、抗甲状腺药物与肝损害6、治疗原则损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。进入21世纪，药品+保健品>3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。

EurJClinPharmacol2005,61:135

药物性肝病—流行病学一、非免疫机制

1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物性肝病—发病机理

(一)药物性肝损害的诊断分类

1989年国际医学科学组织理事会（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee)修订/cder/livertor/presentations2005

肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且≥

5

胆汁淤积型：ALP≥2ULN且≤

2

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，2<<5

药物性肝损害分类ALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULN药物性肝病临床分类

急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤

单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤

慢性肝炎脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化

慢性胆汁淤积

肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变

肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压肿瘤

Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型国际上有两个常用的评分标准RUCAM(RousselUclafCausalityAssesmentMethod)和CDS（ClinicalDiagnosisScale）1、了解详细病史2、排除其他疾病3、确定病例的临床特征4、潜伏期5、是否伴有过敏或变态反应的表现

6、停药后肝生化功能的改善

7、再度服药是否出现药物性肝病的诊断多种药物均可导致药物性肝损伤抗结核药异烟肼、利福平中草药白藓皮、何首乌、土三七头孢菌素类头孢曲松抗真菌类氟康唑、酮康唑解热镇痛药对乙酰氨基酚、阿司匹林抗甲状腺药丙硫氧嘧啶、甲巯嘧啶降血脂药阿托伐他汀、烟酸口服降糖药阿卡波糖妇产科用药乙烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬镇痛及抗精神病药安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯双酮抗肿瘤药物卡莫司汀、司莫司汀、环磷酰胺王玉华.常见的引起肝损害药与与临床治疗.中国医刊.2007；42（11）:16－18.方新华等。细胞色素P450与药物所致的肝损伤。肝脏2001（1）肝损伤胆流异常超声CT扫描MRI、MRCP、ERCP代谢和遗传性肝病铁蛋白水平血浆铜蓝蛋白Α1抗胰蛋白酶病毒性肝炎抗－HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV血流动力学低血压、休克心力衰竭脉管闭塞Dili可能酒精性肝病饮酒史酒精水平AST/ALT>2:1自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y－球蛋白甲亢性肝损害的发病机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加病程≥6个月的肝损害患者占整体肝损害的69.0%病程≥6个月69.0%病程<6个月31.0%张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147甲亢治疗药物可诱发肝损害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308PTU是美国第三位导致患者肝移植的药物对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267FDA对PTU的安全性提出黑框警告！FDA建议其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。FDA药物不良事件报告系统1969-2009年间报告的重度肝损害病例数多个肝病防治指南中强调“肝保护”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。腺苷蛋氨酸(思美泰)保护肝细胞多重机制MartinDuceetal.1988,Arias1983,Arias1986,Pisietal1990,Yousefetal.1987,1992关注保肝药物安全性多种肝保护药物有严重的不良反应！近年来多有文献报道硫普罗宁（凯西莱®）治疗肝病致过敏反应、过敏性休克死亡、头痛头晕等不良反应。中药茵栀黄注射液所致不良反应主要为变态反应：皮肤反应、过敏性休克、胃肠道不良反应等。ReducedL-glutathione.Investigator’sbrochure.2007药物性肝衰竭的治疗肝衰竭的主要原因是肝脏KUPFFER细胞释放出TNF作为始动因素，通过肝细胞膜上TNFR1和TNFR2后续信号传导引起大量细胞凋亡和坏死。目前被证实有效能降低TNF效应的药物有前列腺素E1，以前所用的PGE1由于副作用较大而使其应用受到限制，近年所用的PGE1是经