青岛大学基础医学院医学免疫学chapter14

Chapter14Antigen-presentingcell(APC)andAntigenprocessing&presentationAg：TI-Ag→BcellsTD-Ag：T-B、accessorycells(辅佐细胞）抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC)definition：能摄取、加工、处理Ag，并将Ag信息提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞—APCclassificationprofessionalAPC(专职性的抗原提呈细胞）：monocyte（Mo）/macrophage（M）、树突状细胞（dendriticcell，DC）、Bcell等能表达MHCII类分子的细胞。non-professionalAPC(非专职性的抗原提呈细胞）：内皮细胞、纤维母细胞、各种上皮及间皮细胞等。PropertiesofProfessionalAntigen-PresentingCells

一、树突状细胞（dendriticcell，DC）是Ag提呈能力最强的APC。

DC能显著刺激初始T细胞（naiveTcell）增殖，是机体适应性T细胞免疫应答（adaptiveTcell-mediatedimmuneresponse）的始动者，在适应性T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位。Section1

characteristicofAPC（一）surfacemarkerofDC主要特征性标志：CD1a、CD11c及CD83特异性结合病原微生物的受体、FcR——Ag的摄取MHCclassIImolecules、CD80、CD86、CD40、CD54、1、2integrinfamily成员——Ag的提呈分泌IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-等CKs——参与机体的免疫调节（immuneregulation）。（二）originationAS，distributionandclassificationof

DCorigination：myeloidDCandlymphoidDCdistribution

广泛分布于脑以外的全身各脏器，数量极少，占外周血单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs）的1%以下。淋巴样组织中的DC：

非淋巴样组织DC：

体液中的DC：

滤泡样DC（FDC，follicularDC）并指状DC（interdigitatingcell，IDC）边缘区DC（marginalDC）朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）间质性DC隐蔽细胞（veiledcell）和血液DCFDC：淋巴结浅皮质区（lymphnodeoutercortex）淋巴滤泡（lymphoidfollicle）内的重要APC，不表达MHCII类分子（MHCclassIImolecules），高表达FcR和C3bR，可将Ag-Abcomplex和Ag-Ab-complementcomplex滞留或浓缩于细胞表面，由Bcells识别，继而激发免疫应答（immuneresponse）和产生免疫记忆（immunememory）。IDC

：分布于淋巴组织胸腺依赖区（lymphoidorganthymus-dependentarea）。为LC衍生而来。高表达MHCI和II类分子（MHCclassI&IImolecules），缺乏FcR及CR，主要发挥免疫激活作用。classificationofDCLC

：是位于表皮和胃肠道黏膜上皮部位的未成熟(immature)DC，高表达FcR、CR、MHCI和II分子（MHCclassI、IImolecules），胞浆内含有Birbeck颗粒特征性细胞器。具有较强的摄取和加工处理Ag的功能，但其免疫激活能力较弱。间质性DC

主要分布在心脏（heart）、肝脏（liver）、肾脏（kidney）、肺脏（lung）等实质器官间质的毛细血管附近。循环DC

主要包括血液DC和隐蔽细胞（veiledcell）。具有较强的摄取Ag能力，能在体外自发地与Tcells形成DC-T细胞蔟，激活未致敏Tcells，启动初次免疫应答（primaryimmuneresponse）。（三）differentiation，development，

maturationandmigrationofDC髓系DC（myeloidDC）的分化发育分为：前体阶段、未成熟期、迁移期、成熟期四个阶段。正常情况下绝大多数体内DC处于非成熟状态，低水平表达辅助刺激分子（co-stimulatingmolecules）和粘附分子（AM），体外激发MLR（mixlymphocytereaction）能力较弱，但具有极强的抗原内吞和加工处理能力。

当myeloidDC摄取Ag或接受某些炎性因子（LPS、IL-1、TNF-）刺激后，可分化成熟。mature

DC高表达MHCmolecules、co-stimulatingmolecules（CD80/CD86、CD40）及CD54等，并能分泌IL-12，提呈功能大大增强，能有效地将Ag提呈给naiveTcell并使之激活。但Ag摄取加工能力减弱。

DC在成熟过程中同时发生迁移，由peripheraltissue通过lymphaticvessel和（或）血循环进入peripheralimmuneorgans，然后激发Tcellresponse。骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子(LPS/IL-1/TNF-)和抗原刺激下DC细胞能从非淋巴组织进入外周淋巴结、脾并逐渐成熟摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强：激活初始T细胞表达多种受体、含细胞器、分泌CKs

（四）DCwithimmuneactivation

andDCwithimmunetolerance免疫激活(immuneactivation)：表达多种趋化性CKs，具有趋化Tcells的作用提呈Ag给Tcells，提供第1、2活化信号分泌IL-12诱导初始T细胞(naiveTcell)产生Th1型应答诱导Ig类别转换(classswitching)释放某些可溶性因子等调节Bcell的增殖与分化免疫耐受（immunetolerance）：参与胸腺（thymus）内T阴性选择（negativeselection）参与中枢和外周免疫耐受（centralandperipheraltolerance）二、monocyte（Mo）-macrophage（M）

（一）originanddistributionofM具有多种生物学功能：单核吞噬细胞系统（mononuclearphagocytesystem，MPS）单核细胞（monocyte)

巨噬细胞（Mφ）bonemarrow：myeloidstemcell——promonocyte——maturecirculatingmonocyte——M(tissue）在不同组织器官中有不同的名称在无明显炎症刺激因素时，许多器官中即有少量M

。炎症状态下，M和其他细胞（如neutrophil）一起从骨髓（bonemarrow）及循环系统（circulatorysystem）进入损伤部位并被活化。（二）surfacemarkersofMFcR、CR——opsonization,pickingupAgM-CSFR——介导M本身的分化和发育趋化性CK受体——与其进入炎症部位有关MHCclassI、IImolecules——Agprocessingandpresentation（三）enzymeandcomponentsproducedbyM

胞内酶和胞外酶：溶酶体（lysosome）酶、溶菌酶、髓过氧化物酶等活化的M可产生多种生物活性产物：分泌多种CKs（IL-1、IL-12、TNF-等）；complementcomponents（C1、C2、C3、C4、C5、B、Dfactor）；多种凝血因子IX、X、V、VII等；反应性氧代谢中间产物和NO等三、Blymphocytes非特异性胞饮BCR（主要）摄取抗原，提呈给T细胞抗原浓度较低时，高亲和力(highaffinity)BCR受体使抗原浓集于B细胞表面后摄入胞内，即在抗原浓度较低情况下也能有效的提呈抗原。Section2antigenprocessingand

presentation

一antigenuptakeAg:exogenousantigenandendogenousantigenexogenousantigen——bacteria,cells,protein,etc.Antigenicpeptide-MHCclassIImoleculecomplex

→CD4+Tcellsendogenousantigen——virusprotein,proteinproducedbytumorcells,etc.Antigenicpeptide-MHCclassImoleculecomplex

→CD8+Tcells1antigenuptakepathway

ofM胞吞作用(endocytosis，内化/internalization)：

细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围，形成小泡，并吞入细胞内的转运过程。根据吞入物质的状态、大小及特异性的不同，分为吞噬作用（phagocytosis）：细胞吞入较大的固体或分子复合物，如细菌、细胞碎片等物质的过程。胞饮作用（pinocytosis）：细胞吞入液态物质或极微小颗粒的过程。受体介导的胞吞作用（receptor-mediatedendocytosis）：大分子物质首先被细胞膜上的特异受体识别（FcR、CR等）并与之结合，然后通过膜囊泡系统完成物质的传送。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessing2antigenuptakepathwayofDC

巨吞饮作用(huge

pinocytosis)：细胞骨架依赖型的、由膜皱折和形成大囊泡的液相内吞作用，可吞入大量的液体。受体介导的内吞作用(receptor-mediatedendocytosis)：FcRIIR—捕获Ag-Abcomplex、甘露糖受体—摄取甘露糖化和岩藻糖化Agphagocytosis

：仅在发育的某些特定阶段（immature）具有一定的吞噬功能。3antigenuptakepathwayofBcell

non-specific

pinocytosisBCR-mediatedendocytosis

highaffinityBCR，使Ag浓集于Bcells表面后摄入胞内，在Ag浓度非常低的情况下也能有效提呈Ag。

（一）antigenprocessingviaMHCclassIpathway

内源性抗原(endogenousantigen)在胞浆中被胞内的蛋白酶体（proteasome/低分子量多肽--LMP)降解成多肽——转运至内质网腔表面的TAP1/TAP2（transporterassociatedwithantigenprocessingortransporterofantigenicpeptides，抗原加工相关转运体），以ATP依赖方式主动转运至ER腔内，与新合成组装的MHCI类分子结合－－－抗原肽-MHCI类分子复合物——高尔基体——转运至细胞膜——提呈给CD8+T细胞。

二antigen

processing钙连接蛋白：存在于ER腔内。限制MHCclassImolecule的移动，调节胞内MHCclassImolecule的转运，并有利于MHCclassImolecule的组装，保证其完整性。ClassIMHCPathway

Viralproteinismadeon

cytoplasmicribosomesPlasmamembraneProteasomedegradesproteintopeptidesPeptidetransporterproteinmoves

peptideintoERMHCclassIalphaandbetaproteinsaremadeontherERPeptideassociateswithMHC-IcomplexPeptidewithMHCgoestoGolgibodyPeptidepasseswithMHCfromGolgibodytosurfacePeptideispresentedbyMHC-ItoCD8cytotoxicTcellGolgibodyrERGlobularviralprotein-intact

（二）antigenprocessingviaMHCclassIIpathway1structureofMHCclassIImoleculesandfunctionofIi（invariantchain，恒定链）粗面内质网（RER)中新合成的MHCII分子以（αβIi）3异九聚体的形式存在，其肽结合区域被CLIP（classIIassociatedinvariantchainpeptide，II类分子相关的恒定链多肽）封闭。Ii的主要功能：

a、促进MHCII类分子二聚体的形成，包括组装和折叠。

b、促进MHCII类分子从内质网向高尔基体的转运。

c、能阻止MHCII类分子在内质网内与内源性多肽的结合。Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchain

2antigenprocessingviaMHCclassIIpathwayexogenousantigens进入机体后——被APC内吞——运至内体（endosome）——酸性环境中被蛋白酶等水解为多肽片段——随内体转运至溶酶体－－－降解为多肽。

MHCII类分子（αβIi）3在与抗原肽结合前由RER穿过高尔基体——定向运送至内质体腔，形成富含MHCII分子的MIIC（MHCclassIIcompartment）——与含多肽的内体溶酶体结合——Ii被降解，仍有CLIP，在HLA-DM帮助下——CLIP解离——抗原肽与MHCII分子结合——形成抗原肽－MHCII类分子复合物（antigenicpeptides-MHCclassIImoleculescomplex）——转运至细胞膜。ClassIIMHCPathwayGlobularproteinEndocytosisProteinisprocessedtopeptidesinendosomeorlysosomeEndosomeLysosomeFusionofendosomeandexocyticvesicleEndoplasmicreticulumClassIIMHCSynthesis3chains:α,βandIiGolgibodyExocyticvesiclefuseswithendosomereleasingIifromαβdimerαβIiImmunodominantpeptidebindstoclassIIMHCEndosomefuseswithplasmamembranePeptideMHC-IIcomplexispresentedtoCD4helperTcellCD4helperTcellIi非依赖途径（Ii-independentpathway）：部分Ag直接与胞膜表面空载MHC-II类分子结合后，被吞噬进入细胞内，在内体中Ag被降解为多肽，然后与再循环至胞内的空载的成熟MHCII类分子结合，形成稳定的抗原肽：MHC分子复合物，转运至细胞膜。MIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysoso