中药新药申报药理毒理的案例程鲁榕

程鲁榕

（仅代表个人观点）

新药申报的药理毒理案例分析

药理毒理在新药研发中的地位

承上启下桥梁

新药申报药理毒理案例分析药学药理毒理临床

药学问题

多数可以补充完善药理毒理

决定进临床的关键

新药申报药理毒理案例分析

-药效研究支持适应证或功能主治？

-毒理研究安全剂量范围？毒性的可接受？

-危及生命的疾病

-一般疾病的长期使用新药申报药理毒理案例分析

药理毒理案例涉及的问题

-不批准

-退审

-补充资料

新药申报药理毒理案例分析中药一类创新药（血液系统）药效-作用弱长毒-2种动物犬中/高：抽搐、呕吐、流涎、软瘫

安全范围窄（2倍）

一般药理-

对应剂量和指标?综合评价-综合分析?风险、利弊评估?

临床选择的安全药物多实例

新药申报药理毒理案例分析化药1+2类国外上市，改变途径、增加适应证给药途径（IV-PO）新适应证：长期使用被委托单位：

药代：无长毒：IV动物毒性（文献）周期、途径？问题：委托单位：对新药研发不了解被委托单位：没经验/不负责？实例

新药申报药理毒理案例分析

新药申报药理毒理案例分析如何应对？

不批准

退审

补充资料

规避--减少新药申报药理毒理案例分析一、新药的前期调研二、方案的整体设计试验的分期规划三、新药评价的重点如何规避和减少风险新药申报药理毒理案例分析新药药的的前前期期调调研研新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析申报报品种种法规规指南南新药药的的前前期期调调研研新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析关注注-注册册管管理理当当局局现现行行要要求求-法规规与与技技术术要要求求的的进进展展-申报报与与规规定定之之间间的的差差异异新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析改变变国国内内已已上上市市销销售售药药品品剂剂型型-简简单单改改剂剂颗粒粒剂剂改改为为咀咀嚼嚼片片-减减免免临临床床的的申申请请受理理日日期期:2005年年7月月6日日根据据国国食食药药监监注注[2005]238号号文文““关关于于实实施施《《药药品品注注册册管管理理办办法法》》有有关关事事项项的的通通知知三三（（二二））””发布布日日期期:2005年年6月月23日日：：““自自本本通通知知发发布布之之日日起起，，除除靶靶向向制制剂剂、、缓缓释释、、控控释释制制剂剂等等特特殊殊剂剂型型的的其其他他简简单单改改变变剂剂型型的的申申请请以以及及增增加加新新适适应应症症的的注注册册申申请请，，应应当当由由具具有有相相应应生生产产条条件件的的药药品品生生产产企企业业提提出出””。。该申申报报单单位位不不具具有有相相应应生生产产条条件件新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析实例例注册册法法规规、、指指南南交叉叉不不同同中药药、、化化药药、、生生物物制制品品明确确注注册册分分类类定定位位确定定技技术术要要求求细细节节新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析一类类新新药药中药药：：未在在国国内内上上市市销销售售的的从从植植物物、、动动物物、、矿矿物物等等物物质质中中提提取取的的有有效效成成分分及及其其制制剂剂化药药（（2）：：天然然物物质质中中提提取取或或者者通通过过发发酵酵提提取取的的新新的的有有效效单单体体及及其其制制剂剂五类类新新药药中药药：未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从植植物物、、动动物物、、矿矿物物等等物物质质中中提提取取的的有有效效部部位位及及其其制制剂剂生物制制品：由人人的、、动物物的组组织或或者体体液提提取的的，或或者通通过发发酵制制备的的具有有生物物活性性的多多组份份制品品新药申申报药药理毒毒理案案例分分析已有国国家标标准的的注射射剂，如未未曾按按《新药审审批办办法》《药品注注册管管理办办法》进行评评价和和审批批，建建议根据适适应证证、疗疗程等等考虑虑一般般药理理、急急毒、、长毒毒研究究提供已已有国国家标标准品品种的的安全全、有有效性性文献献综述述、国国家药药品不不良反反应监监测中中心检检索报报告。。根据ADR进行相相应安安全性性研究究。中药新药申申报药药理毒毒理案案例分分析滴眼剂剂-滴耳剂剂改变剂剂型？？改变变途径径？7、改变变国内内已上上市销销售中中药、、天然然药物给药药途径径的制制剂。。8、改变变国内内已上上市销销售中中药、、天然然药物剂型型的制制剂。。中药实实例新药申申报药药理毒毒理案案例分分析要求不不同注册分分类7：改变变国内内已上上市销销售中中药、、天然然药物物给药途途径的制剂剂-不同途途径间间相互互改变变-局部给给药改改为全全身给给药药效急毒、、长毒毒（局局部毒毒性试试验））新药药药理毒毒理申申报问问题-新药前前期调调研中药注册分分类8““改变国国内已已上市市销售售中药药、天天然药药物剂型的制剂剂”(途径不不变））改剂型型-说明优优势、、特点点适应证证范围围原则则同原原制剂剂工艺：：无质质的改改变–减免药药理毒毒理有质的的改变变-药效比比较急/长毒缓、控控释等等剂型型研究究应当当与其其普通通制剂剂进行行释放放特点点的生生物学学比较较-活性/代谢产产物新药药药理毒毒理申申报问问题-新药前前期调调研中药掌握最最新进进展-安全评评价（（毒理理、临临床））国外撤撤市（（同结结构/同系物物）国内通报报（同类类问题））新发现/认识（马马兜铃酸酸、葛根根素）-审评部门门新发布的的指南、、会议纪纪要抗高血压压复方制制剂中药改剂剂型新药申报报药理毒毒理案例例分析葛根素注注射剂溶血性贫贫血穿琥宁注注射剂血小板减减少新药申报报药理毒毒理案例例分析XX胶囊-退审1、雄黄黄日服生生药量为为0.3-0.40g,超过药典典（0.05-0.1g）-安全全?雄黄主要要成分As2S2的可溶性性砷-体内内蓄积毒毒性-未提提供支持持安全性性的研究究2、临床床考虑，，用于治治疗感冒冒、上感感等常见见病，且且同类药药多，无无必要开开发新药申报报药理毒毒理案例例分析问题的必必要沟通通-无相应法法规、指指南可循循-试验设计计的可行行性如特殊给给药部位位：腔道/埋植无动物模模型：红斑狼疮疮牛皮癣新药申报报药理毒毒理案例例分析方案整体体设计与与试验分期期规划新药申报报药理毒毒理案例例分析药理毒理理研究资资料项目目药理毒理理研究资资料综述述主要药效效学试验验资料及及文献资资料一般药理理研究的的试验资资料及文文献资料料急性毒性性试验资资料及文文献资料料长期毒性性试验资资料及文文献资料料过敏性（（局部、、全身和和光敏毒毒性）、、溶血性性和局部部（血管管、皮肤、粘粘膜、肌肌肉等））刺激性性等主要要与局部部、全身身给药相相关的特殊安安全性试试验研究究和文献献资料复方制剂剂中多种种成份药药效、毒毒性、药药代动力力学相互互影响的的试验资料及及文献资资料致突变试试验资料料及文献献资料生殖毒性性试验资资料及文文献资料料致癌试验验资料及及文献资资料依赖性试试验资料料及文献献资料动物药代代动力学学试验资资料及文文献资料料新药申报报药理毒毒理案例例分析非临床研研究咨询询会-长毒方案案药效研究究-剂量？适应证-几种？临床人群群-儿童/成人？实例新药申报报药理毒毒理案例例分析咨询会暴暴露的问问题研发起步步的关键键？研发目标标的定位位？研发的系系统安排排？实例新药申报报药理毒毒理案例例分析统军的指指挥人员员立题的专专家论证证试验的阶阶段安排排阶段的小小结分析析及时的调调整补充充申报的资资料贯通通新药申报报药理毒毒理案例例分析专家论证证的前提提文献/试验/思路依依据-立题-问题必要时时新药申申报药药理毒毒理案案例分分析XXXX滴丸补补充申申请-修改适适应证证冠心病病心绞绞痛改改“缺缺血性性心脏脏病””—扩大适适应证证缺血性性心脏脏病（（冠心心病））分五五型心绞痛痛型仅仅为其其中一一种类类型临床Ⅱ、Ⅲ期试验验-心绞痛痛型实例9类新药药新药申申报药药理毒毒理案案例分分析-化学结结构改改造-有的国国家撤撤市-临床开开发价价值-研究比比较重重点实例一类新新药新药申申报药药理毒毒理案案例分分析不同类类别新新药启动试试验的的选项项考虑虑创新药药改剂型型仿制药药新药申申报药药理毒毒理案案例分分析药学研研究工工艺基基本确确定药效预研究究急毒亚急毒毒按申报报要求求创新药药物确定临临床适适应证证主要药药效一般药药理/药代长毒等等研究究药代方法前期药学研研究工工艺基基本确确定根据需需要改剂型型/改盐等等药代比较先行药效比比较毒性比比较各试验验环环环相扣扣专业沟沟通信息共共享定期交交流整体衔衔接委托研研究新药申申报药药理毒毒理案案例分分析试验必必备信信息结构类类型/组分拟定的的适应应证药效研研究资资料主要毒毒性反反应委托研研究保密？？新药申申报药药理毒毒理案案例分分析药材成成分不不清楚楚-如如含川川乌、、草乌乌剂量设设计相应毒毒性指标-如如含补补骨脂脂、白白芷潜在的的光敏敏毒性性？委托研研究新药申申报药药理毒毒理案案例分分析实例阶段的的小结结分析析药效结结果：：适应证证调整整毒性结结果：：风险考考虑申报调调整新药申申报药药理毒毒理案案例分分析阶段的的小结结分析析XX脂质体体动物模模型：：靶向向性？？毒性比比较：：差异异性？？新药申申报药药理毒毒理案案例分分析实例新药评评价重重点新药申申报药药理毒毒理案案例分分析药理毒毒理与与药学学、临临床之之间的的关系系密切切药学毒理药理临床新药申申报药药理毒毒理案案例分分析药理毒毒理研研究资资料综综述主要药药效学学试验验资料料及文文献资资料一般药药理研研究的的试验验资料料及文文献资资料急性毒毒性试试验资资料及及文献献资料料长期毒毒性试试验资资料及及文献献资料料过敏性性（局局部、、全身身和光光敏毒毒性））、溶溶血性性和局局部（（血管管、皮肤、、粘膜膜、肌肌肉等等）刺刺激性性等主主要与与局部部、全全身给给药相相关的特殊殊安全全性试试验研研究和和文献献资料料复方制制剂中中多种种成份份药效效、毒毒性、、药代代动力力学相相互影影响的的试验资料料及文文献资资料致突变变试验验资料料及文文献资资料生殖毒毒性试试验资资料及及文献献资料料致癌试试验资资料及及文献献资料料依赖性性试验验资料料及文文献资资料动物药药代动动力学学试验验资料料及文文献资资料药理毒毒理研研究涉涉及的的内容容-药药理研研究资资料药效（（机制制）、、药代代毒理研研究资资料急毒、一般药理、、长毒毒新药申申报药药理毒毒理案案例分分析主要药药效学学研究究新药申报药药理毒理案案例分析常见问题题适应证过过多试验针对对性不强强、有效效性不充充分试验方案案设计问问题设计思路路/模型选择择/特殊溶媒媒阳性对照照/量效或时时效关系系数据整理理与统计计处理结果分析析-专业性、、客观分分析/评价作用特点点、对其其他研究究的提示示新药申报报药理毒毒理案例例分析药效与临临床的关关系确定：-适应证-功能主治治主要药效效研究目目的新药申报报药理毒毒理案例例分析为药代、、毒性提提供依据据剂量周期给药方案案（如联合合用药））涉及重要要试验-考虑权威威复核主要药效效研究新药申报报药理毒毒理案例例分析确定临床床治疗目目标不宜过多多先宜后难难分阶段报报主要药效效研究新药申报报药理毒毒理案例例分析确定药效效试验方方案明确试验验选择依依据体内模型型体外试验验主要药效效研究新药申报报药理毒毒理案例例分析化学药品品：-多数有针针对性中药：-多数作用用广泛主要药效效研究新药申报报药理毒毒理案例例分析试验模型型-与临床疾疾病相关关的模型型如自发/公认的动动物模型型-主/次药效（（中药））：主治治

参考功能

-选择重点

-溃疡：大鼠幽门结扎-胃酸积聚大鼠制动应激-心理因素-类风湿：大鼠佐剂性关节炎大鼠Ⅱ型胶原关节炎主要药效效--体内药效效新药申报报药理毒毒理案例例分析XX凝胶剂-牙科局部部用牙龈炎、、冠周炎炎、牙髓髓炎临床常见见：兼性厌氧氧菌和厌厌氧菌药物特点点：主要针针对厌氧氧菌菌兼性性厌厌氧氧菌菌？？补充充：：阐明明适适应应证证选选择择理理由提供试验：局部药效吸收？实例例新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析XX凝胶胶剂剂-问题题对于于适适应应证证临临床床发发病病的的了了解解药物物与与发发病病部部位位细细菌菌的的针针对对性性给药药剂剂型型的的特特点点特殊殊给给药药部部位位的的吸吸收收情情况况实例例新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析药物物的的开开发发与与临临床床背背景景XXX喷雾雾剂剂：：抗抗流流感感病病毒毒由葡葡萄萄糖糖注注射射剂剂改改为为口口腔腔喷喷雾雾剂剂用量量远远低低于于原原剂剂型型-有有效效性性？？药效效需需较较高高剂剂量量才才有有效效（（载载药药量量有有限限））其葡葡萄萄糖糖注注射射液液有有较较多多临临床床不不良良反反应应有明明显显毒毒性性急急性性毒毒性性、、刺刺激激性性有类类过过敏敏反反应应方中含含较大大量吐吐温80-毒毒性实例新药申申报药药理毒毒理案案例分分析药物开开发的的综合合考虑虑治疗外外感热热证外感发发热初初起多多属表表证常分为为风寒寒外感感、风风热外外感1、祛邪-抗病毒模型流感病毒或副流感病毒等

①体内

②体外-复方制剂？2、清热–发热模型3、抗炎4、针对继发细菌感染？-风热型-痰黄稠、咽红肿抗菌试验-临床分离菌/祛痰/抗炎？

实例新药申申报药药理毒毒理案案例分分析治疗外外感热热证–问题分分析针对主主要证证候？？结合继继发细细菌感感染？？量效或或时效效关系系?同类药药物比比较?实例新药申申报药药理毒毒理案案例分分析无动物物模型型抗肿瘤瘤制剂剂替代研研究-临床特殊考考虑新药申申报药药理毒毒理案案例分分析国外Ⅰ/ⅡⅡ期临床床研究究亚洲人人欧美人人未提供供药效效学试试验资资料-无合适适动物物模型型提供了了日本本临床床研究究资料料实例新药申申报药药理毒毒理案案例分分析只有体体外细细胞研研究无体内内模型型的研研究-寻找相相关的的-能间接主要药药效--体外新药申申报药药理毒毒理案案例分分析作用机机制与与药效效关系系-作用靶靶点明明确受体基因位位点…药物作用机机制新药申申报药药理毒毒理案案例分分析评价体体外/内试验验与适适应证证的相相关性性预测可可能提提示的的临床床意义义药效特特点、、起效效和持持续时时间活性强强度，，量效有效剂量（IC50或ED50）等

是否支持拟定的适应证或功能主治？作用机理的研究？结果不确认或有矛盾的处理？

主要药药效评评价新药申申报药药理毒毒理案案例分分析动物药药代动动力学学试验资资料及及文献献资料料新药申申报药药理毒毒理案案例分分析吸收、、分布布、代代谢、、排泄泄不同种种属动动物间间的差差异解释药药效和和毒性性的发发生药代研研究目目的新药申申报药药理毒毒理案案例分分析新药浓浓度大大于国国外产产品百百倍（在体体内代代谢快快、半半衰期期短））局部吸吸收不不清-与有效效、安安全相相关药代研研究：：该剂型型加了了促渗渗剂-局部吸吸收？？即血药药浓度度是否否影响响疗效效是否超过安全上限？药代研究新药申报药药理毒理案案例分析实例片剂剂改改滴滴丸丸剂剂生物物等等效效性性研研究究：：等等效效片剂剂仅仅需需1片滴丸丸需需>10丸-体积积大大-服用用不不便便-易致致剂剂量量不不准准药代代研研究究新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析实例例毒理理研研究究资资料料急性性毒毒性性一般般药药理理长期期毒毒性性局部特殊毒性…新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析构成成了了支支持持启启动动后后续续临临床床研研究究的的毒毒理理学学基基础础多大大剂剂量量/暴暴露露量量产产生生毒毒性性作作

多大剂量/暴露量未产生毒性作用？

动物模型是否能预示人体毒性？

毒性反应的表现和持续时间？

单次和多次给药的作用是否不同？

毒性反应是否可逆？

毒性靶器官或靶系统？

毒性是否是该类化合物可预期的？

是否产生毒性代谢物？

是否对毒性产生适应性调节？

新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析进入投入大：药物/动物/人力忽略重要考虑可致试验失败中药、生物制品有其特殊性某些试验可分阶段申报可结合研究

毒代、刺激、免疫毒性…新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析非临临床床概概述述急性性毒毒性性试验验资资料料及及文文献献资资料料新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析重点点考考察察单单次次/大剂剂量量毒毒性性初步步了了解解毒毒性性反反应应的的强强度度其他他毒毒性性/临床床研研究究的的参参考考结合合毒代代可获获更更多多信信息息新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析治疗疗肿肿瘤瘤（改改剂剂型型产产品品））-未设设阴阴性性对对照照赋形形剂剂对对照-未比较两者的毒性-静脉给药使用腹腔（刺激？）新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析实例例一般般（（安安全全））药药理理学学试验验资资料料及及文文献献资资料料新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析属于于安安全全评评价价的的一一部部分分侧重重三三大大系系统统与与相相关关系系统统某些些要要求求可可能能与与国国外外不不同同一般般药药理理研研究究新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析可考考虑虑免免做做安安全全性性药药理理研研究究药理理作作用用较较明明确确的的局局部部用用药药，，如如皮皮肤肤、、眼眼科科（（全全身身分分布布很很少少））用于晚晚期癌癌症的的细胞胞毒类类药物物-除新机机制高特异异性结结合受受体靶靶点产产品，，评价价安全全药理理的终终点是是作为为毒理理或/和药效效一部部分具有类类似药药代特特征和和药效效的新新盐产产品申请免免做的的理由由需充充分ICH指南新药申申报药药理毒毒理案案例分分析药效观观察到到皮肤肤发红红，此此试验验结论中未未提及及应增加加消化化系统统的观观察-腹泻增加了了相关关血液液指标标观察察凝血指指标-数量与与质量量长毒忽忽视了了关键键指标标的设设计一般药药理研研究新药申申报药药理毒毒理案案例分分析实例12长期毒毒性试验资资料及及文献献资料料新药申申报药药理毒毒理案案例分分析含川乌和草乌等有毒毒药材材、口口服酒酒剂主治:四肢麻麻木、、强直直性关关节炎炎药效：：小/急毒：小鼠LD50>16.6g生药/kg

-无任何毒性?

长毒：大鼠20、10ml/kg1次/日X9周？–无任何毒性?预试验：40ml/kg（83mg/kg）-全部死亡

-酒精中毒

-将乙醇挥发后使用

实例新药申申报药药理毒毒理案案例分分析对于毒毒性研研究的的目的的不清清预试验验的结结果并并没有有正确确指导导试验验设计计对于有有毒药药材的的毒性性不了了解忽略了了溶剂剂的作作用/未设对对照组组毒性剂剂量的的设计计与药药效剂剂量类类似剂量表表示的的单位位不统统一有毒药药材应应进行行2种动物物给药的的周期期短（（长期期使用用）实例分分析新药申申报药药理毒毒理案案例分分析XX注射剂剂长毒资资料不不规范范指标过过少（（一般般、生生化、、血液液等））体重降低-进食？性别差差异？关键指标（骨骨髓）未观察察白细胞、血小小板减少中途动物死亡亡-降低高剂量对照组未设溶媒对照照-二甲基亚砜实例新药申报药理理毒理案例分分析局部给药制剂剂药代提示有吸吸收进行了1个月局部刺激激性试验没有进行其他他全身指标的的观察＊补充长毒实例新药申报药理理毒理案例分分析问题多、重复复研究时间长长-设计难度大-需丰富毒理知知识与经验方案考虑不周周-预试验-未借鉴同类药药物相关数据据-未考虑毒性特特点（软骨、、眼）长毒问题新药申报药理理毒理案例分分析试验设计-剂量设置：过低/高-特殊/替代途径：科学/可行-给药周期：长期/反复-对照设计：阴/阳/溶媒/假手术-指标针对性：：结构/组分特点结果-关键的针对性性数据/病理-专业和科学分分析结论长毒问题新药申报药理理毒理案例分分析功能主治：过过敏性鼻炎过敏试验、抗抗炎试验镇痛、抗菌和和抗病毒试验验-选择目的？药效低剂量：：1.0g/kg（P<0.01）-降低？可能影响评价价-安全范围？剂量：量效/时效关系？溶媒：75%乙醇-溶媒对照？阳性对照药：：选择理由毒性：-认为高剂量组组血液指标在在正常范围但有统计差异异：附实验室室正常值范围围-改变多与血液液指标有关--靶器官？综合评价实例新药申报药理理毒理案例分分析了解临床适应应证和功能主主治了解用药特点点，合理设计计方案明确开发治疗疗或辅助治疗疗药物根据药物特点点，考虑预试试验比较毒理学研研究-新剂剂型、改变酸根或碱基、、改变给药途途径等合理的长期毒毒性研究方案案新药申报药理理毒理案例分分析过敏性、溶血血性、刺激性性试验资料及文文献资料新药申报药理理毒理案例分分析根据据不不同同药药物物的的安安全全性性要要求求-刺刺激激性性试试验验（（结结合合长长毒毒））完整整皮皮肤肤/破损损皮皮肤肤？？-过过敏敏（（生生物物制制品品？？））-溶血血-光光毒毒性性（（结结构构））-免免疫疫毒毒性性（产产品品与与结结构构））新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析注射射制制刺激试验-用药次数与临床方案

-不注意速度、浓度

-外用药：配置和试验条件

-途径的代替过敏试验-阳性对照组溶血试验-体外与体内试验结果判断-阳性结果的考虑新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析XX注射射液液-肿瘤瘤2种动动物物毒毒性性：：局局部部刺刺激激明明显显组织织坏坏死死数只只动动物物死死亡亡给药药速速度度、、浓浓度度、、容容积积药物物理理化化性性状状药液液的的外外漏漏新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分析析实例例致突突变变试验验资资料料及及文文献献资资料料新药药申申报报药药理理毒毒理理案案例例分分机体体遗遗传传物物质质受受外外源源性性化化学学物物质质或或其其它它环环境境因因素素作作用用时时产产生生的的遗遗传传毒毒性性作作用用研究究项项目目：：微生生物物回回复复突突变变试试验验哺乳乳动动物物培培养养细细胞胞染染色色体体畸畸变变试试验验啮齿齿类类动动物物微微核核试试验验致突变变（遗遗传毒毒性））试验验新药申申报药药理毒毒理案案例分分析遗传毒毒性结构杂质使用时时间与与人群群致突变变（遗遗传毒毒性））试验验新药申申报药药理毒毒理案案例分分析实例体外和和体内内试验验-体体外检检测系系统不不适于于某些些药物物-阳阳性结结果应应重复复或增增加试试验-申请免免做说说明理理由：：如：治治疗晚晚期肿肿瘤体内固固有-蛋白/多肽应注意意的问