2糖尿病口服药物治疗课件

2型糖尿病的口服药物治疗

安徽医科大学第一附属医院内分泌科

王长江12型糖尿病的口服药物治疗

安徽医科大学第一附属医院内分泌

DeFronzoRA.MedClinNAm2004;88:787–835.

预防治疗–1010年诊断大血管并发症微血管并发症0

IGT/IFG2型糖尿病T2DM进展的自然病程血糖b-细胞功能

胰岛素抵抗2DeFronzoRA.MedClinNAm20PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

T2DM(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/minT2DM患者的胰岛素分泌模式3PolonskyKSet.alN.Engl.J.CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/LT2DM餐时胰岛素分泌不足4CoatesPAetal.DiabetesResT2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246诊断后年数UKPDS5T2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)Adaptedf口服抗糖尿病药物（OAD）的分类6口服抗糖尿病药物（OAD）的分类6OAD的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类双胍类（二甲双胍）糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂

7OAD的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类7细胞胰岛素分泌Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;Kir6.2=inwardrectifyingchannel胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子(KATP)通道K+Ca2+钙离子通道SUR1葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰岛素分泌颗粒开放Ca2+胰岛素分泌K+关闭GLUT28细胞胰岛素分泌Ca2+KATPchannelsubun双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双胍?二甲双胍?二甲双胍9双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双α糖苷酶抑制剂作用机制

竞争性抑制小肠中的α-糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微绒毛运动寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO10α糖苷酶抑制剂作用机制

竞争性抑制小肠中的α-糖噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯

leptin和

TNF-a

分泌

¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌?11噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷Cusi,1999脂肪细胞­二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂12二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂12常用OAD作用机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂格列本脲1.25-15mg/d胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用慢、持久）格列比嗪2.5-25mg/d格列奇特40-320mg/d格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mgwitheachmeal胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用迅速、短）那格列奈60-120mgwitheachmeal13常用OAD作用机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制α糖苷酶抑制剂阿卡波糖25-100mg/餐小肠抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol50-100mg/餐二甲双胍500-1000mg，bid肝增加胰岛素介导的葡萄糖摄取噻唑烷二酮罗格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰岛素介导的葡萄糖摄取吡格列酮15-45mg/d14常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制α糖苷酶抑制口服抗糖尿病药物的副作用15口服抗糖尿病药物的副作用15见于胰岛素促泌剂低血糖16见于胰岛素促泌剂低血糖16DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.17DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.低血糖是血糖控制达标的最大障碍1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.18低血糖是血糖控制达标的最大障碍1.DCCTResearcTheimmediatefearofhypoglycemiaexceedsthefearofthelong-termcomplicationsofdiabetesAsleepUnawareAwakeUnawareAwakeAwareHypoglycemiaintheDCCT19Theimmediatefearofhypoglyc未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC强化（n=588）常规（556）强化（n=588）常规（556）>1次2241111231321-5次190104119127>5次34745总次数653205243254DCCT/EDIC严重低血糖统计结果由于EDIC研究将DCCT研究中原来并没有达标的常规治疗组也进行强化达标，结果表明严重低血糖明显增加，甚至超过了强化组NEnglJMed.2007May3;356(18):1842-520未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC低血糖是心血管事件的独立危险因素RiskratioPvalueRRP值对心血管有益对心血管有害VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.21低血糖是心血管事件的独立危险因素PvalueRRP值对心血刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%—1.6%，常常有严重低血糖事件发生。其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。格列奈类引起低血糖事件较少。22刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。23使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以体重增加尿液中葡萄糖减少；胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。对体重的影响24体重增加对体重的影响24UKPDS中不同治疗方法对体重的影响UKPDS34.Lancet1998;352:854-65随机化后时间（年）0246810二甲双胍氯磺丙脲格列本脲胰岛素常规治疗-2.00.02.04.06.08.010.0平均体重变化（Kg)

平均剂量：2550mg/d（n＝181）25UKPDS中不同治疗方法对体重的影响UKPDS34.L格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。对体重的影响26格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重体重增加TZDs—体重增加

体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、钠水潴留对体重的影响27体重增加对体重的影响27体重减轻双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降对体重的影响28体重减轻对体重的影响28消化道反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用29消化道反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应29与血浆容量增加有关的副作用TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿这些现象多发生于用药4-12周，以后即保持相对稳定TZDs有加重心衰的可能。30与血浆容量增加有关的副作用TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍其他乳酸性酸中毒是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见。所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。31其他乳酸性酸中毒31其他TZDs与骨质疏松DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响32其他TZDs与骨质疏松322型糖尿病口服药物的选择332型糖尿病口服药物的选择33个体化选择治疗目标和达标的治疗药物有效安全可耐受依从好价格因素降糖以外的作用34个体化选择治疗目标和达标的治疗药物有效342007版《中国2型糖尿病防治指南》将HbA1c控制目标定为<6.5%，2010版《中国2型糖尿病防治指南》（讨论稿）将HbA1c控制目标定为<7.0%在不发生低血糖的情况下尽可能使HbA1c接近正常水平。352007版《中国2型糖尿病防治指南》将HbA1c控制目标定为血糖控制目标必须个体化老年人以及有严重合并症患者的血糖控制目标不宜太严格有严重或频发低血糖史以及生存期在5年以内的患者亦不宜制定严格的控制目标。36血糖控制目标必须个体化36饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%BMI≥242007《中国2型糖尿病防治指南》37饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：加用胰岛素超饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>6.5%BMI<242007《中国2型糖尿病防治指南》38饮食、运动、控制体重加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>《中国2型糖尿病防治指南》2010，CDS39《中国2型糖尿病防治指南》2010，CDS39不同干预措施和HbA1c下降幅度干预措施HbA1c下降幅度（％）磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物0.5-1.5α－糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素不等SMBG±SMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）0.6640不同干预措施和HbA1c下降幅度干预措施HbA1c下降幅度（口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将HbA1c降低1.5%-2.0%如果患者用药前HbA1c<9.0%，一种口服抗糖尿病药物可以将其HbA1c降至7.0%以下41口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将Hb当患者HbA1c较高（>9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，

至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）42当患者HbA1c较高（>9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物43如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择口服抗糖尿病药物的联合44口服抗糖尿病药物的联合44UKPDS提示：长期血糖控制失控Lancet.1998;352:837-853同龄组中数值

6789246810HbA1c

(%)入选年数传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素045UKPDS提示：长期血糖控制失控Lancet.1998UKPDS:单一药物长期疗效

(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0102030405060HbA1c<8%的病人%格列本脲氯磺丙脲胰岛素饮食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年46UKPDS:单一药物长期疗效

(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制0510152025Months二甲双胍n=51314.5monthsSUsn=339420.5months单一药物治疗者至发生

HbA1c>8.0%以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown,JBetal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.470510152025Months二甲双胍n=51314.多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%48多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线48联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1Ｃ

<6.5%*的目标

如果诊断后3个月还未达到HbA1Ｃ

<6.5%,*就应考虑联合治疗

DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.49联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类50磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类507698HbA1Ｃ

(%)10单一口服降塘药*治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射保守的降糖治疗：

传统的阶梯式治疗HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1Ｃ

=7%*OAD=口服降糖药517698HbA1Ｃ(%)10单一口服饮食和口服降糖药口服口服降糖药+

基础胰岛素口服降糖药+

每日多次胰岛素注射饮食和锻炼单一口服降塘药*治疗单一口服降糖药治疗剂量递增口服降糖药联合治疗糖尿病病程7698HbA1Ｃ

(%)10起效点:HbA1Ｃ=7%HbA1Ｃ

=6.5%积极血糖控制：早期联合治疗*OAD=口服降糖药OAD联合治疗52口服降糖药+

基础胰岛素口服降糖药+饮食和单一口服单一口服口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(1)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Metformin≥2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7)NARepaglinide128.31.1(1.4)～60Nateglinide3608.40.7(1.9)NAAcarbose6007.80.8NARosiglitazone88.91.2(0.8)28Pioglitazone309.90.8(0.64)NA53口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(1)DrugDoseBDrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Rosiglitazone8mg/day+Repaglinide129.21.15(1.45)NA

Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day+Repaglinide129.62.2(1.9)NA

Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(2)54DrugDoseBaselinemeanHbA1c(%)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%*Insulin+Metformin20009.00.54(2.1)NASulfonylurea8.91.0(1.8)NARosiglitazone89.01.3(1.2)NAPioglitazone309.91.0(1.3)NA*加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15%-25%口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(3)55DrugDoseBaselinemeanHbA1c(%)特殊人群的处理56特殊人群的处理56老年人群选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物，或以控制餐后血糖为主的药物避免使用降糖作用过强的药物，如格列本脲，避免低血糖的发生老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考虑药物代谢中存在的潜在问题。57老年人群57儿童2型糖尿病患者，美国食品药品管理局（FDA）仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍可用于10岁以上2型糖尿病儿童58儿童2型糖尿病患者，58孕妇原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗虽然国外有资料显示2型糖尿病患者妊娠时使用格列本脲或二甲双胍是安全的，但《中国2型糖尿病防治指南》没有推荐59孕妇59肾功能不全患者瑞格列奈在肾功能不全时使用是安全的格列喹酮在轻中度肾功能损害时允许使用但肾功能不全时最好以胰岛素治疗为主要选择。60肾功能不全患者60有明显心脏疾患者在使用胰岛素促泌剂时治疗目标适度放宽，避免低血糖发生心功能衰竭时避免使用TZDs，心功能III-IV级时禁用61有明显心脏疾患者61谢谢62谢谢622型糖尿病的口服药物治疗

安徽医科大学第一附属医院内分泌科

王长江632型糖尿病的口服药物治疗

安徽医科大学第一附属医院内分泌

DeFronzoRA.MedClinNAm2004;88:787–835.

预防治疗–1010年诊断大血管并发症微血管并发症0

IGT/IFG2型糖尿病T2DM进展的自然病程血糖b-细胞功能

胰岛素抵抗64DeFronzoRA.MedClinNAm20PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

T2DM(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/minT2DM患者的胰岛素分泌模式65PolonskyKSet.alN.Engl.J.CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)nmol/LT2DM餐时胰岛素分泌不足66CoatesPAetal.DiabetesResT2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246诊断后年数UKPDS67T2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)Adaptedf口服抗糖尿病药物（OAD）的分类68口服抗糖尿病药物（OAD）的分类6OAD的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类双胍类（二甲双胍）糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂

69OAD的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类7细胞胰岛素分泌Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;Kir6.2=inwardrectifyingchannel胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子(KATP)通道K+Ca2+钙离子通道SUR1葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰岛素分泌颗粒开放Ca2+胰岛素分泌K+关闭GLUT270细胞胰岛素分泌Ca2+KATPchannelsubun双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双胍?二甲双胍?二甲双胍71双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双α糖苷酶抑制剂作用机制

竞争性抑制小肠中的α-糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微绒毛运动寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO72α糖苷酶抑制剂作用机制

竞争性抑制小肠中的α-糖噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯

leptin和

TNF-a

分泌

¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌?73噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷Cusi,1999脂肪细胞­二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂74二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂12常用OAD作用机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂格列本脲1.25-15mg/d胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用慢、持久）格列比嗪2.5-25mg/d格列奇特40-320mg/d格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mgwitheachmeal胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用迅速、短）那格列奈60-120mgwitheachmeal75常用OAD作用机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制α糖苷酶抑制剂阿卡波糖25-100mg/餐小肠抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol50-100mg/餐二甲双胍500-1000mg，bid肝增加胰岛素介导的葡萄糖摄取噻唑烷二酮罗格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰岛素介导的葡萄糖摄取吡格列酮15-45mg/d76常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制α糖苷酶抑制口服抗糖尿病药物的副作用77口服抗糖尿病药物的副作用15见于胰岛素促泌剂低血糖78见于胰岛素促泌剂低血糖16DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.79DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.低血糖是血糖控制达标的最大障碍1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.80低血糖是血糖控制达标的最大障碍1.DCCTResearcTheimmediatefearofhypoglycemiaexceedsthefearofthelong-termcomplicationsofdiabetesAsleepUnawareAwakeUnawareAwakeAwareHypoglycemiaintheDCCT81Theimmediatefearofhypoglyc未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC强化（n=588）常规（556）强化（n=588）常规（556）>1次2241111231321-5次190104119127>5次34745总次数653205243254DCCT/EDIC严重低血糖统计结果由于EDIC研究将DCCT研究中原来并没有达标的常规治疗组也进行强化达标，结果表明严重低血糖明显增加，甚至超过了强化组NEnglJMed.2007May3;356(18):1842-582未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC低血糖是心血管事件的独立危险因素RiskratioPvalueRRP值对心血管有益对心血管有害VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.83低血糖是心血管事件的独立危险因素PvalueRRP值对心血刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%—1.6%，常常有严重低血糖事件发生。其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。格列奈类引起低血糖事件较少。84刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。85使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以体重增加尿液中葡萄糖减少；胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。对体重的影响86体重增加对体重的影响24UKPDS中不同治疗方法对体重的影响UKPDS34.Lancet1998;352:854-65随机化后时间（年）0246810二甲双胍氯磺丙脲格列本脲胰岛素常规治疗-2.00.02.04.06.08.010.0平均体重变化（Kg)

平均剂量：2550mg/d（n＝181）87UKPDS中不同治疗方法对体重的影响UKPDS34.L格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。对体重的影响88格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重体重增加TZDs—体重增加

体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、钠水潴留对体重的影响89体重增加对体重的影响27体重减轻双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降对体重的影响90体重减轻对体重的影响28消化道反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用91消化道反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应29与血浆容量增加有关的副作用TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿这些现象多发生于用药4-12周，以后即保持相对稳定TZDs有加重心衰的可能。92与血浆容量增加有关的副作用TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍其他乳酸性酸中毒是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见。所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。93其他乳酸性酸中毒31其他TZDs与骨质疏松DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响94其他TZDs与骨质疏松322型糖尿病口服药物的选择952型糖尿病口服药物的选择33个体化选择治疗目标和达标的治疗药物有效安全可耐受依从好价格因素降糖以外的作用96个体化选择治疗目标和达标的治疗药物有效342007版《中国2型糖尿病防治指南》将HbA1c控制目标定为<6.5%，2010版《中国2型糖尿病防治指南》（讨论稿）将HbA1c控制目标定为<7.0%在不发生低血糖的情况下尽可能使HbA1c接近正常水平。972007版《中国2型糖尿病防治指南》将HbA1c控制目标定为血糖控制目标必须个体化老年人以及有严重合并症患者的血糖控制目标不宜太严格有严重或频发低血糖史以及生存期在5年以内的患者亦不宜制定严格的控制目标。98血糖控制目标必须个体化36饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%BMI≥242007《中国2型糖尿病防治指南》99饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：加用胰岛素超饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>6.5%BMI<242007《中国2型糖尿病防治指南》100饮食、运动、控制体重加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>《中国2型糖尿病防治指南》2010，CDS101《中国2型糖尿病防治指南》2010，CDS39不同干预措施和HbA1c下降幅度干预措施HbA1c下降幅度（％）磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物0.5-1.5α－糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素不等SMBG±SMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）0.66102不同干预措施和HbA1c下降幅度干预措施HbA1c下降幅度（口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将HbA1c降低1.5%-2.0%如果患者用药前HbA1c<9.0%，一种口服抗糖尿病药物可以将其HbA1c降至7.0%以下103口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将Hb当患者HbA1c较高（>9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，

至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）104当患者HbA1c较高（>9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物105如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择口服抗糖尿病药物的联合106口服抗糖尿病药物的联合44UKPDS提示：长期血糖控制失控Lancet.1998;352:837-853同龄组中数值

6789246810HbA1c

(%)入选年数传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素0107UKPDS提示：长期血糖控制失控Lancet.1998UKPDS:单一药物长期疗效

(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0102030405060HbA1c<8%的病人%格列本脲氯磺丙脲胰岛素饮食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年108UKPDS:单一药物长期疗效

(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制0510152025Months二甲双胍n=51314.5monthsSUsn=339420.5months单一药物治疗者至发生

HbA1c>8.0%以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown,JBetal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.1090510152025Months二甲双胍n=51314.多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%110多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线48联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1Ｃ

<6.5%*的目标

如果诊断后3个月还未达到HbA1Ｃ

<6.5%,*就应考虑联合治疗

DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.111联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到HbA1磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类112磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类507698HbA1Ｃ

(%)10单一口服降塘药*治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射保守的降糖治疗：

传统的阶梯式治疗HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA