从AENION看非甾体类抗炎药的安全性培训课件

从ATTENTION研究看

非甾体类抗炎药的安全性安徽省立医院风湿免疫科厉小梅lixiaomei1@2015年07月18日NSAID的百年发展非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史1860年Rev.EdmondStone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3JohnVane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说抗风湿NSAID镇痛退热抗血小板聚集老年痴呆病抑制肿瘤NSAID的适应证

NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎+镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类NSAIDs类药物的疗效

已被全球认可NSAIDs——世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于>60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs

3000万人/天，>60岁占40%

5亿/年非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道损害，短期服用即可发生下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早

2高3危害1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-241.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果胃肠道损伤是伴随非选择性NSAIDs的百年难题1876100多年前人们已意识到NSAIDs易导致胃肠道不良事件11969第1次报道NSAID导致的小肠损伤12002ACR指出NSAIDs导致上消化道不良事件的4个危险因素22010LOGICA研究评估NSAIDs使用者的胃肠道危险因素存在情况32012ATTENTION调研国内首个RA/OA患者合并GI高危因素及患者认知度的全国多中心横断面非干预调研1.NealM.Davies,etal.JPharmPharmaceutSci.2000;3(1):137-155.2.ThomasJ.Schnitzer,etal.JournalofPainandSymptomManagement.2002;23(4s):S24-S30.3.AngelLanas,etal.AnnRheumDis.2010;69:1453-1458.2010年LOGICA研究简介NSAIDs相关胃肠道危险因素1年龄>60岁2有症状的消化道溃疡史3消化不良史4使用高剂量NSAID*5使用2种NSAIDs**6使用低剂量阿司匹林7使用糖皮质激素LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级胃肠道风险分级：高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂†或存在3种右表中的危险因素中等风险：具备右表中任何1项危险因素低风险：不具备右表中任何危险因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡罗昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2种NSAIDs：可包括低剂量阿司匹林†

抗凝剂：华法林或双香豆素2010年LOGICA研究结果N=3293需要使用NSAIDs治疗的患者者中，超过86%的患者是胃胃肠道高危危风险人群群AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.高风险中等风险低风险患者比例(%)低风险中等风险高风险86.6%国内首个关关于RA/OA患者GI高危因素全国多中心心横断面非非干预调研研调研背景及目的的调研背景NSAIDs是关节炎患患者最常应用的一类药物物关节炎合并并胃肠道(GI)高危因素的的患者，GI风险最高可可达正常人人群的13.5倍目前中国关关节炎患者者合并GI高危因素的的调查尚少少调研目的调查国内处处方NSAIDs关节炎患者者GI危险因素发发生情况调查国内关关节炎患者者对于服用用NSAIDs的GI危险因素认认知调查国内处处方NSAIDs的关节炎患患者的心血血管风险情情况调研概况ATTENTION项目是由中中国医师协协会发起全国多中心心横断面非非干预现场场问卷调查查研究全国25家医院风湿免疫科科医生参与与通过调研4400例RA/OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征征患者本人同同意参加问问卷调查常见胃肠道道及心血管管不良事件件危险因素素

危险因素胃肠道心血管1年龄≥60岁高血压2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道溃疡病史糖尿病史

3使用抗凝药物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮质激素6使用低剂量阿司匹林7幽门螺杆菌感染8酗酒9吸烟*包括急性性心肌梗梗死、心心绞痛、、急发症症状疾病分布n=2516n=1519n=130患者比例(%)关节炎患患者胃肠道危危险因素素分布情况况N=4165患者比例(%)不同疾病病患者胃肠肠道危险险因素分分布情况况N=4165注：因为为OA合并RA患者130人，所以以总数大大于4165患者比例例(%)服用NSAIDs、高龄、吸烟、使用低剂剂量阿司司匹林是OA、RA患者共有有的高危危因素国内近一半的关节炎炎患者不知晓胃肠道高高危险因因素的存存在和危危害N=4165患者比例例(%)最常见的的五大胃胃肠高危危因素患患者认知率较较低患者比例例(%)N=4165分布不知晓关节炎患患者CV风险分布布情况N=4165患者比例(%)总结88.5%的关节炎炎患者合合并有1个以上上的危险险因素11.55%的的患者没没有危险险因素24.54%的的患者者有1个个危险因因素28.52%的的患者者有2个个危险因因素35.39%的的患者者有3个个以上的的危险因因素关节炎患者合并并最多的GI危险因素素NSAIDs用药史(63.29%)吸烟(40.43%)高龄(31.14.%)应用糖皮皮质激素素(28.26%)使用低剂剂量阿司司匹林(14.57%)ATTENTION研研究显示：关节炎患患者胃肠肠道危险险因素认认知情况况(不知晓率率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激激素(74.34%)吸烟(74.26%)使用低剂剂量阿司司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋旋杆菌感感染(58.91%)消化道出出血\穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)消化道溃溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%)研究表明明：具有有胃肠道道危险因因素人群群发生胃肠道风风险可高高达正常常人群的的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等，《流行病学》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前应先评估胃胃肠道风险†GI：gastrointestinal，胃肠道*使使用NSAIDs：150天内单次或多多次使用NSAIDs**使用低剂量阿阿司匹林：30天内使用，剂剂量为75mg/d2胃肠道危险因因素——高龄高龄(年龄≥60岁)是发生NSAIDs相关上胃肠道道出血及穿孔孔事件的独立立危险因素1一项在英国进行的的对1475例上消化道出出血、穿孔的病人的研究究显示，与＜＜60岁人群相比，，高龄增加患患者服用非选选择性NSAIDs的上胃肠道出出血、穿孔风风险，可达13.2倍1。GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.胃肠道危险因因素——长期使用NSAIDsNSAID可对胃黏膜造造成损害，是是唯一确定的的消化性溃疡疡致病因子1。美国的报道道显示，每年年因NSAIDs引起消化道溃溃疡而住院的的患者约107000人，其中死亡亡16000人2。研究显示：150天内单次或多多次使用NSAIDs的患者发生胃胃肠道风险较较未使用者增增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道道并发症具有有发生早4、发生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。李国庆.现现代诊断与治治疗.2005;16(6):378-379.蒋宗滨.中中国疼痛医学学杂志.2006;12(4):241-243.GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.BaskinWN,etal.AnnInternMed.1976;85(3):299-303.LanzeFL,etal.AlimentPharmacolTher.1999;13(6):761-7.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.SinghG,etal.TheJournalRheumatology.1999;26(56):18-24.胃肠道危险因因素——使用糖皮质激激素使用糖皮质激激素的患者发发生胃肠道风风险是正常人人群的8.5倍。GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.胃肠道危险因因素——使用低剂量阿阿司匹林美国有58%的老年人服用用阿司匹林以以预防心血管管疾病，其应应用呈持续上上升趋势1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道道风险是未使使用者的2倍3。1.吴小艳..药物不良反应应杂志.2010;12(2):149.2.HerlitzJ,etal.AmJCardiovascDrugs.2010;10(2):125-141.3.GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.NSAIDs相关的上/下胃肠道损损伤女，61岁，胃溃疡男，66岁，胃溃疡女，46岁，重度溃疡性结肠炎男，63岁，十二指肠炎女，80岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂男，53岁，十二指肠球部溃疡出血图片来自C-GIVE病例收集项项目服用阿司匹匹林16分钟和30分钟后的胃胃粘膜变化化图示服用阿阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘粘膜的变化化，可以明明显看到正正常光滑完完整的胃粘粘膜小凹之之间出现了了凹凸不平的的蜂巢状损损伤，以及及粘膜表面面的空心状状改变BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.正常胃粘膜膜扫描电镜镜照片，×400倍服药16分钟时胃粘膜扫描描电镜照片片，×400倍服药30分钟时胃粘膜扫描描电镜照片片，×2000倍发生上和下胃肠道不良事件的患者比例(%)P＜0.00012081(N=2238)(N=2246)接受双氯芬芬酸加奥美美拉唑治疗疗组患者上上和下胃肠肠道不良事事件发生率率是接受塞来来昔布治疗疗组患者的的4倍意向分析人人群剂量塞来昔布200mg,bid双氯芬酸75mg,bid奥美拉唑20mg,qd4倍NSAID与上和下胃胃肠道不良良事件风险险ITT人群主要终点ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ATTENTION调研引发的的对非甾体类类抗炎药心心血管安全全性思考最新发表的的网式荟萃萃分析关于非甾体类抗炎炎药物心血管安全全性的网式荟萃分分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等等级为Ⅰa级一种新型荟荟萃分析，，可进行数数据间接比比较，减少少了直接进进行小样本本研究比较较而产生的的偏倚11.ThomasLumley.Statist.Med.2002;21:2313–2324.2.SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086.概述SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086基于人年计算危险比来评价疗效，包括NSAIDs与安慰剂及各NSAIDs间比较的危险比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效证据纳入31项大型随机对照研究，共116,429例患者，各项研究随访12-235周，随访超过115000人年；非选择性NSAIDs：萘普生，布洛芬，双氯芬酸选择性COX-2：塞来昔布，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布目的规模药物分析心血管源性死亡危险比(95%CL)危险比(95%CL)萘普生0.98(0.41-2.37)布洛芬2.39(0.69-8.64)双氯芬酸3.98(1.48-12.70)塞来昔布2.07(0.98-4.55)依托考昔4.07(1.23-15.70)罗非昔布1.58(0.88-2.84)氯美昔布1.89(0.64-7.09)大多数NSAID增加心血管管源性死亡亡风险纳入26项研究，312例事件，占占总死亡的的46%。与安慰剂剂对比，除除了萘普生生，其他药药物均增加加心血管源源性死亡风风险。有利于安慰慰剂有利于NSAIDSvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086萘普生220mgBid(1332患者年)HR:1.57(95%CI:0.87-2.81)P=0.13塞来昔布布200mgBid(1346患者年)安慰剂(1982患者年)1.111.261.73每100人年APTC事件数HR:1.14(95%CI:0.61-2.15)P=0.682.01.00.501.5ADAPTResearchGroup.PublicLibrSci(PLoS)ClinTrials.2006:e33:1-10塞来昔布布心血管管事件发发生率与与安慰剂剂相似但是，SCOX-2I的心血管管风险尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs对心梗的的风险入选31项研究，，受试者者达到116429例患者，，115000多例患者者随访了了数年可能的作作用机制制选择性COX-2抑制剂抑抑制前列列腺素但但不抑制制血栓素素，因此此会导致致凝血机机制中促血栓和和抗血栓栓作用的的失衡，出现促促凝现象象；由于减少了具具有扩张张作用的的PGI2的产生，COX-2选择性抑抑制剂使使得平衡衡向促血血栓倾斜斜，可能能增加心心血管系系统血栓栓事件的的发生。。小结结国外LOGICA研究显示示超过86%的患者是是胃肠道道中、高高危风险险人群国内ATTENTION调查显示示超过88%的患者是是胃肠道道中、高高危风险险人群国内近一半的患者不不知晓胃胃肠道高高危因素素的存在在及其危危害由国内外外调查研研究引发发深思：：使用NSAIDs前应先评评估胃肠肠道风险险高龄/使用NSAIDs/糖皮质激激素/低剂量阿阿司匹林林者应慎重重NSAIDs应用塞来来昔布治治疗其胃胃肠道风风险较低低对COX同工酶的的再认识识WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分类、功功能及与与NSAIDs的关系COXCOX-1：：分布广泛维持机体重要要生理功能NSAIDs类抑制该酶引引起一系列不不良反应，如如胃肠道损伤伤等COX-2：：生理状态下也也少量存在炎症过程中大大量合成NSAIDs类抑制该酶，，发挥抗炎、、止痛、解热热的药理作用用COX-3：：具体不明，可可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关藉此而分类COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布

艾瑞昔布依托考昔鲁米昔布传统NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸昔康类美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物1.MacDonaldTMetal.Gut.2003;52:1265-1270.严重上消化道道事件：胃肠肠道出血风险险昔布类药物明明显低于非选选择性NSAIDs胃肠道出血相相对风险(95%CI)P=0.04300.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其他非选择性性NSAIDs昔布类药物RR=0.84RR=0.36RR=1.0P=0.30395%CI:(0.60-1.17)95%CI:(0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一项比较选择择性COX-2抑制剂和美洛洛昔康，相对对其它非选择择性NSAIDs在需要住院治治疗的上消化化道出血发生生率的队列研研究。†溃疡并发症：：穿孔、溃疡疡出血、梗阻阻。‡症状性溃疡是是指内窥镜或或钡餐透视检检查确诊的溃溃疡，但不伴伴有消化道出出血。严重上消化道道事件：溃疡并发症症及症状性溃溃疡昔布类明显低于非选择性性NSAIDsCCESS-I研究1选择性的NSAIDS非选择性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.发生率/100患者-年溃疡并发症和和症状性溃疡疡‡P<.05P=.008溃疡并发症†低50%低88%SUCCESS-I是一项在全球球1142个研究中心进进行的多人种种、前瞻性、、随机、双盲盲临床研究，，共纳入13,274例骨关节炎患患者。经济学：与非非选择性NSAIDs相比，昔布类显著降低低GI不良事件，节节省超过50%的医疗花费1非选择性NSAIDs相关GI不良事件年治治疗成本（挪挪威克朗）136661021939601.SvarvarP,etal.Rheumatology(Oxford)2000;39suppl2:43-50.低