质量标准和稳定性研究现场综合核查课件

——药品注册研制现场核查要点

内蒙古医学院药学院王玉华质量标准研究和稳定性研究——药品注册研制现场核查要点

内蒙古医学院药学院质量标准研1第一部分质量标准研究第二部分稳定性研究第三部分药品注册研制现场核查要点第一部分质量标准研究2第一部分质量标准的研究第一部分质量标准的研究3一、前言

在新药审批条例中规定临床研究用药品质量标准，是为保证临床用药的质量稳定最起码的标准。临床试验至申请生产过程中均可对质量标准进行补充使之不断完善，在获得新药证书后，质量标准仍有2-3年试行期才能转为正式标准，期间，仍允许对质量标准进行补充，比如使方法的专属性更强、检验方法得到提高、杂质限量制定的更为合理。一、前言4二、质量标准制定的前提“安全、有效”是药品能够成为药品的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：

1、处方固定

2、原料和药材稳定

3、制备工艺稳定二、质量标准制定的前提“安全、有效”是药品能够成5三、质量标准研究的内容（一）质量标准的主要研究项目名称性状鉴别检查含量测定

贮藏（二）各项目方法学考察的内容研究的对象不一样时，对以上各项目的方法学考察内容或者说方法是不一样的，以“含量测定”项下的方法学考察为例：三、质量标准研究的内容（一）质量标准的主要研究项目61、测定指标的选择：（1）化学药1、测定指标的选择：（1）化学药7（2）中药材●有效成分清楚的可进行针对性定量；●大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂甙、总生物碱进行测定；●含挥发油成分的，可测定挥发油的含量；●对成分不清楚，而在目前状况难以阐明的，可测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。（2）中药材●有效成分清楚的可进行针对性定量；8（3）中药方剂●一般要求对君药中有效成分、指标成分或某类有效部位进行含量测定；●目前的研究基础或技术限制，君药不能进行含量测定，可选择臣药进行含量测定●剧毒药材要有限量测定的内容。

（3）中药方剂●一般要求对君药中有效成分、指标成分或某类有92、测定方法选择：●容量法理化分析方法●重量法●分光光度法：光谱分析法●薄层扫描法●气相色谱法色谱分析法●高效液相色谱法

2、测定方法选择：10①精密度：RSD≯0.2%(n=5)②准确度：以回收率表示.回收率一般99.7%~100.3%（n=5）容量分析方法的效能指标①精密度：容量分析方法的效能指标11紫外分析方法的效能指标①精密度：RSD≯1%(n=3-5)②准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品,回收率在98—102%（n=9）.紫外分析方法的效能指标①精密度：RSD≯1%(n=3-5)12高效液相色谱法的效能指标①精密度：RSD≯2%②准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品(n=9),回收率应在98102%范围.高效液相色谱法的效能指标①精密度：RSD≯2%133、方法学考察：（1）化学药的含量测定：准确度、精密度、（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、线性、范围、耐用性，共6项内容。3、方法学考察：（1）化学药的含量测定：14（2）中药制剂的含量测定：

①提取、纯化方法考察：②检测波长的选择：

③测定条件选定：分离度阴性对④线性关系：⑤稳定性试验：⑥精密度试验：⑦专属性试验⑧重复性试验：⑨加样回收率试验：⑩代表性样品的测定：临床前3批中试产品（2）中药制剂的含量测定：①提取、纯化方法考察：15第二部分稳定性的研究第二部分16一、前言

稳定性试验是新药研究中的一项重要内容，试验目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线等影响下质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件等提供科学依据，同时通过实验建立药品的有效期。一、前言稳定性试验是新药研究中的17二、稳定性研究基本内容

1、影响因素试验2、加速试验原料3、长期留样考察制剂（长期试验）二、稳定性研究基本内容18

第三部分药品注册研制现场核查要点按着“药品注册研制现场核查要点及判定原则”项的有关内容讨论如下：

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1、研究人员的现场情况

1、研究人员的现场情况

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如果实验完成时间不在合同期内，该研究人员就不属于该单位，该研究内容就应该属于委托研究的范畴。委托研究应符合其委托研究相应的要求：其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。如果实验完成时间不在合同期内，该研究人员就212、是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器？2、是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器？223、研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致？3、研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录23（1）检查仪器校验的鉴定证书（内蒙古计量测试研究院）（2）检查仪器的使用记录①、是否具有使用记录？②、记录时间与研究时间是否对应一致？③、记录内容是否与申报资料一致？④、仪器使用记录是否在鉴定证书的有效期内？（1）检查仪器校验的鉴定证书244、样品批号、研究时间及样品试制时间的对应?（1）、批号与研究时间是否吻合？（2）、批号与样品试制时间是否吻合？（3）、样品试制时间与研究时间是否吻合？4、样品批号、研究时间及样品试制时间的对应?255、稳定性研究的时间与质量标准研究的时间之间的合理性：质标完成后才能开始做稳定性实验。质标4月份完成，稳定性是2月份开始做，到5月份时，稳定性已经到了第3个月。5、稳定性研究的时间与质量标准研究的时间之间的合理性：26

6、可以用小试样品做质标的研究，但必须要有三批中试样品的测定数据。6、可以用小试样品做质标的研究，但必须要有三批中试样品的277、对照研究所用对照药品是否具有来源证明?●标准品：国家标准物质中心(有有效期)●对照品：中国药品生物制品检定所（多数没有有效期）●工作对照品：是少数情况，属于高端研究，要有完整的标化记录（文字材料）。

7、对照研究所用对照药品是否具有来源证明?28

8、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容？8、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项29（3）、数据格式以及图谱的模板是否与所用的仪器设备匹配？（1）、质量标准研究的项目是否完整？（2）、质量标准研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有完整的实验记录？是否有实验图谱？方法学考察内容是否完整?（3）、数据格式以及图谱的模板是否与所用的仪器设备匹配？（130（4）专属性试验以及是否为单峰的实验内容

空白溶剂、阴性、供试品、对照品的图谱对比？

是否有延长保留时间的实验？是否有二极管阵裂检测器检测的图谱内容？（4）专属性试验以及是否为单峰的实验内容31（5）小试到中试三批是如何实现的？一批原料三批中试和三批原料三批中试是不一样的！①要核查原料的来源和发票②发票的时间在研究之前

质量标准和稳定性研究现场综合核查课件329、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件？质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象？稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致？9、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HP33（1）质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源？IR和UV图谱，打印出来，与提供的图谱进行对比，观察是否一致？以下以HPLC为例做几点讨论：（1）质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源？34④同一个品种的研究要在同一个仪器上完成：每一台仪器的出图模板是固定的，另外字型和字体也是特征的。图谱是经过在word中处理的图谱：秃头图谱（无图头）②没有采集时间等，半秃头图谱。有些工作站不可以修改采集时间。一图多用，不可以追溯。方法：修改名称、路径。相同的图谱多次使用。③全图，有些工作站是可以换名存盘以后修改采集时间。④同一个品种的研究要在同一个仪器上完成：图谱是经过在wo35（2）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或电子文件？一张照片多次洗（2）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照36

（3）稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致？①照片、图谱有时仅仅一套，重复用。如稳定性的不同时点。核查：是否有电子文件？一批样品平行做三份，图谱之间不会一样，就同一个溶液进样几次的图谱也不会完全一样，稳定性研究的不同时点上的图谱就更不会一样了！相同参数情况下出图比较！（3）稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原37②连续出图：然后在word中做图，秃头图谱；如果可以更改采集时间的工作站，更改采集时间后存盘，出全图。③对留样进行检查：如结快，资料说合格②连续出图：然后在word中做图，秃头图谱；如果可以更改采集38⑥后补记录现象④原始记录要亲笔签字：⑤做实验是委托的，但记录藤抄了⑥后补记录现象④原始记录要亲笔签字：⑤做实验是委托的，但记录39（4）、稳定性实验的检测项目设置是否合理？

检测项目不全：忽略溶液的澄清度、干燥失重、pH值、性状等。对针对药典附录的要求进行核查。

“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”（4）、稳定性实验的检测项目设置是否合理？40（5）、对结果缺少合理的分析如：含量已明显下降，有关物质不见增加，这是不合理的。应该对有关物质检测方法的可靠性进行确认。又如：常规检查项水分增加时，含量应该随即降低，装量会增加，这是连带效应，尽管变化小。文字结论与实际结果不相符？（5）、对结果缺少合理的分析41

（6）、药品包材无选择①稳定性试验药品实际包装与申报资料不符。②对主药与包材的相容性缺少研究考察。③没有对包装的选择和比较。

（6）、药品包材无选择①稳定性试验药品实际包装与申报资料42（7）、长期留样条件无监控

一些申报资料中长期留样还是沿袭原来的“室温”留样考察的概念，对环境的温度、湿度均无控制，也无记录。25℃±2℃相对湿度为60%±10%（7）、长期留样条件无监控一些申报资料中长43谢谢谢谢44——药品注册研制现场核查要点

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内蒙古医学院药学院质量标准研45第一部分质量标准研究第二部分稳定性研究第三部分药品注册研制现场核查要点第一部分质量标准研究46第一部分质量标准的研究第一部分质量标准的研究47一、前言

在新药审批条例中规定临床研究用药品质量标准，是为保证临床用药的质量稳定最起码的标准。临床试验至申请生产过程中均可对质量标准进行补充使之不断完善，在获得新药证书后，质量标准仍有2-3年试行期才能转为正式标准，期间，仍允许对质量标准进行补充，比如使方法的专属性更强、检验方法得到提高、杂质限量制定的更为合理。一、前言48二、质量标准制定的前提“安全、有效”是药品能够成为药品的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：

1、处方固定

2、原料和药材稳定

3、制备工艺稳定二、质量标准制定的前提“安全、有效”是药品能够成49三、质量标准研究的内容（一）质量标准的主要研究项目名称性状鉴别检查含量测定

贮藏（二）各项目方法学考察的内容研究的对象不一样时，对以上各项目的方法学考察内容或者说方法是不一样的，以“含量测定”项下的方法学考察为例：三、质量标准研究的内容（一）质量标准的主要研究项目501、测定指标的选择：（1）化学药1、测定指标的选择：（1）化学药51（2）中药材●有效成分清楚的可进行针对性定量；●大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂甙、总生物碱进行测定；●含挥发油成分的，可测定挥发油的含量；●对成分不清楚，而在目前状况难以阐明的，可测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。（2）中药材●有效成分清楚的可进行针对性定量；52（3）中药方剂●一般要求对君药中有效成分、指标成分或某类有效部位进行含量测定；●目前的研究基础或技术限制，君药不能进行含量测定，可选择臣药进行含量测定●剧毒药材要有限量测定的内容。

（3）中药方剂●一般要求对君药中有效成分、指标成分或某类有532、测定方法选择：●容量法理化分析方法●重量法●分光光度法：光谱分析法●薄层扫描法●气相色谱法色谱分析法●高效液相色谱法

2、测定方法选择：54①精密度：RSD≯0.2%(n=5)②准确度：以回收率表示.回收率一般99.7%~100.3%（n=5）容量分析方法的效能指标①精密度：容量分析方法的效能指标55紫外分析方法的效能指标①精密度：RSD≯1%(n=3-5)②准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品,回收率在98—102%（n=9）.紫外分析方法的效能指标①精密度：RSD≯1%(n=3-5)56高效液相色谱法的效能指标①精密度：RSD≯2%②准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品(n=9),回收率应在98102%范围.高效液相色谱法的效能指标①精密度：RSD≯2%573、方法学考察：（1）化学药的含量测定：准确度、精密度、（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、线性、范围、耐用性，共6项内容。3、方法学考察：（1）化学药的含量测定：58（2）中药制剂的含量测定：

①提取、纯化方法考察：②检测波长的选择：

③测定条件选定：分离度阴性对④线性关系：⑤稳定性试验：⑥精密度试验：⑦专属性试验⑧重复性试验：⑨加样回收率试验：⑩代表性样品的测定：临床前3批中试产品（2）中药制剂的含量测定：①提取、纯化方法考察：59第二部分稳定性的研究第二部分60一、前言

稳定性试验是新药研究中的一项重要内容，试验目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线等影响下质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件等提供科学依据，同时通过实验建立药品的有效期。一、前言稳定性试验是新药研究中的61二、稳定性研究基本内容

1、影响因素试验2、加速试验原料3、长期留样考察制剂（长期试验）二、稳定性研究基本内容62

第三部分药品注册研制现场核查要点按着“药品注册研制现场核查要点及判定原则”项的有关内容讨论如下：

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1、研究人员的现场情况

1、研究人员的现场情况

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如果实验完成时间不在合同期内，该研究人员就不属于该单位，该研究内容就应该属于委托研究的范畴。委托研究应符合其委托研究相应的要求：其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。如果实验完成时间不在合同期内，该研究人员就652、是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器？2、是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器？663、研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致？3、研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录67（1）检查仪器校验的鉴定证书（内蒙古计量测试研究院）（2）检查仪器的使用记录①、是否具有使用记录？②、记录时间与研究时间是否对应一致？③、记录内容是否与申报资料一致？④、仪器使用记录是否在鉴定证书的有效期内？（1）检查仪器校验的鉴定证书684、样品批号、研究时间及样品试制时间的对应?（1）、批号与研究时间是否吻合？（2）、批号与样品试制时间是否吻合？（3）、样品试制时间与研究时间是否吻合？4、样品批号、研究时间及样品试制时间的对应?695、稳定性研究的时间与质量标准研究的时间之间的合理性：质标完成后才能开始做稳定性实验。质标4月份完成，稳定性是2月份开始做，到5月份时，稳定性已经到了第3个月。5、稳定性研究的时间与质量标准研究的时间之间的合理性：70

6、可以用小试样品做质标的研究，但必须要有三批中试样品的测定数据。6、可以用小试样品做质标的研究，但必须要有三批中试样品的717、对照研究所用对照药品是否具有来源证明?●标准品：国家标准物质中心(有有效期)●对照品：中国药品生物制品检定所（多数没有有效期）●工作对照品：是少数情况，属于高端研究，要有完整的标化记录（文字材料）。

7、对照研究所用对照药品是否具有来源证明?72

8、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容？8、质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项73（3）、数据格式以及图谱的模板是否与所用的仪器设备匹配？（1）、质量标准研究的项目是否完整？（2）、质量标准研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有完整的实验记录？是否有实验图谱？方法学考察内容是否完整?（3）、数据格式以及图谱的模板是否与所用的仪器设备匹配？（174（4）专属性试验以及是否为单峰的实验内容

空白溶剂、阴性、供试品、对照品的图谱对比？

是否有延长保留时间的实验？是否有二极管阵裂检测器检测的图谱内容？（4）专属性试验以及是否为单峰的实验内容75（5）小试到中试三批是如何实现的？一批原料三批中试和三批原料三批中试是不一样的！①要核查原料的来源和发票②发票的时间在研究之前

质量标准和稳定性研究现场综合核查课件769、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件？质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象？稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致？9、质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HP77（1）质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源？IR和UV图谱，打印出来，与提供的图谱进行对比，观察是否一致？以下以HPLC为例做几点讨论：（1）质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源？78④同一个品种的研究要在同一个仪器上完成：每一台仪器的出图模板是固定的，另外字型和字体也是特征的。图谱是经过在word中处理的图谱：秃头图谱（无图头）②没有采集时间等，半秃头图谱。有些工作站不可以修改采集时间。一图多用，不可以追溯。方法：修改名称、路径。相同的图谱多次使