诺科飞-泊沙康唑的介绍课件

生命唯一不容万一诺科飞®（泊沙康唑）

侵袭性真菌感染高危患者一线预防用药仅供医药学专业人士参考目录恶性血液病中侵袭性真菌感染的流行病学概况诺科飞®有效预防侵袭性真菌感染诺科飞®具有良好的安全耐受性权威指南推荐诺科飞®预防侵袭性真菌感染仅供医药学专业人士参考恶性血液病患者面临侵袭性真菌感染的高风险1该回顾性队列研究汇总了1999-2003年间意大利18家医院血液科室的11,802名成年恶性血液病患者。1.PaganoL,CairaM,CandoniA,etal.Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica.2006;91(8):1068–1075.仅供医药学专业人士参考研究设计：本回顾性队列研究是1999年1月至2003年12月间在意大利全国的三级医疗中心进行。患者入组仅限于初诊急性髓细胞或淋巴性白血病（AML和ALL）、慢性粒细胞或淋巴性白血病（CML和CLL）、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤（HL和NHL）、或多发性骨髓瘤。7个中心提供的数据仅限于急性白血病患者。其他类型的血液系统恶性肿瘤患者（如骨髓增生异常综合征）或非恶性血液病（溶血性贫血，血小板减少，再生障碍性贫血等）及自体或异体造血干细胞移植的患者被排除在这一分析外。每个参与中心完成的患者临床研究表格，其中包括在调查研究期间的所有恶性血液肿瘤初诊患者的信息，以及这些患者所经历的IFI感染。由EORTC/MSG所提出的共识标准被用来定义IFI，且分析仅限于确诊或疑似感染的分类。对于每次感染，均要求附加信息：首次确诊阳性的日期，分离获得的真菌菌属，微生物学和组织学发现（体内）以及结果（在诊断30天后的评估）。在同一病人的多次感染均算作单独的感染，除非是由同一真菌造成。一项汇总了1999-2003年间意大利11,802名成年恶性血液病患者的回顾性队列研究显示，总计538例确诊或可疑侵袭性真菌感染（IFIS）病例。其中，3,012例急性髓细胞白血病（AML）患者组中，有373例侵袭性真菌感染病例。AML患者侵袭性真菌感染情况1a：隐球菌或毛孢子菌引起的感染非诺科飞适应症2。1.PaganoL,CairaM,CandoniA,etal.Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica.2006;91(8):1068–1075.2.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.AML患者侵袭性真菌感染病因1病例数（侵袭性真菌感染总数%）霉菌曲霉菌属Aspergillusspecies213（57.1）接合菌Zygomycetes9（2.4）镰刀菌属

Fusariumspecies13（3.5）酵母菌念珠菌属Candidaspecies124(33.2)隐球菌属

Cryptococcusspeciesa5(1.3)毛孢子菌属Trichosporonspeciesa5(1.3)侵袭性真菌感染病例数总计373仅供医药学专业人士参考AdaptedfromPagano,etal.Haematologica.2006;91(8):1068–1075.61.2％恶性血液病患者

可疑感染部位真菌培养呈阳性33.FengSZ,LiR,YangDL,etal.ChineseJournalofHematology.September2005,26(9)562-564.仅供医药学专业人士参考85例患者中52例可疑感染部位真菌培养呈阳性(61.2％)。研究设计：真菌感染诊断标准：确诊病例：具有深部真菌感染的临床表现，组织病理学检查阳性和(或)封闭无菌腔体液标本或经纤维支气管镜用防污染毛刷取得的标本真菌培养阳性。拟诊病例：具有基础病及深部真菌感染的临床表现；痰、尿、便等标本的真菌培养和镜检至少2次阳性且为同一菌种，和(或)特异性真菌血清学检查阳性；经验性治疗病例：凡免疫缺陷(如中性粒细胞<1×109／L、BMT使用免疫抑制剂、肿瘤化疗)、长期应用激素治疗后出现原因不明发热(体温>38．5℃)3d以上，广谱抗生素治疗3—5d无效者。疗效评价方法：按卫生部2000年颁布的抗菌药物疗效标准分别在治疗第7，14，28，42天评估疗效，包括真菌学疗效(清除、未清除)及综合疗效(痊愈、显效、进步、无效)评价。有效病例包括痊愈和显效者。患者比例（%）一项中国2002-2004年间的恶性血液病患者回顾性研究显示，仅供医药学专业人士参考61.2％恶性血液病患者可疑感染部位

真菌培养呈阳性385例患者中52例可疑感染部位真菌培养呈阳性(61.2％)，共培养出66株真菌。其中白色念珠菌33.3％(22株)，曲霉菌33.3％(22株)。热带念珠菌10.6％(7株)，光滑念珠菌7.6％(5株)，克柔念珠菌6.1％(4株)，其他真菌9.1％(6株)。侵袭性真菌感染患者中，曲霉菌和念珠菌是占主导地位的病原菌333.3％的侵袭性真菌感染是由白色念珠菌引起3

33.3％的侵袭性真菌感染是由曲霉菌引起33.FengSZ,LiR,YangDL,etal.ChineseJournalofHematology.September2005,26(9)562-564.一项中国2002-2004年间的恶性血液病患者回顾性研究显示，免疫功能低下患者

面临侵袭性真菌感染的危险因素4AML患者和异基因造血干细胞移植（HSCT）受者的高危风险最高44.PaganoL,AkovaM,DimopoulosG,etal.Riskassessmentandprognosticfactorsformould-relateddiseasesinimmunocompromisedpatients.JAntimicrobChemother.2011;66(suppl1):i5–i14.免疫功能低下患者的侵袭性真菌感染中高危风险因素4中危因素•急性淋巴细胞白血病•慢性阻塞性肺病（COPD）•慢性淋巴细胞白血病（CLL）•获得性免疫缺陷综合征（AIDS）•淋巴瘤

•骨髓增生异常综合征（MDS）高危因素•急性髓细胞白血病（AML，第一次诱导化疗）•异基因造血干细胞移植（尤其是脐血移植）•移植（心脏，肺，肝脏）意大利的一篇综述报道指出，仅供医药学专业人士参考侵袭性真菌感染与恶性血液病患者的

治疗高失败率和高死亡率相关5为期5年（1999.1-2003.12）的侵袭性真菌感染及相关死亡率的回顾性队列研究，汇总了意大利11个移植中心的3,228名成人患者。1,979名自体造血干细胞移植患者与1,249名异基因造血干细胞移植患者接受了伊曲康唑或氟康唑及其它药物的预防性治疗5。5.PaganoL,CairaM,NosariA,etal.Fungalinfectionsinrecipientsofhematopoieticstemcelltransplants:resultsoftheSEIFEMB-2004study—SorveglianzaEpidemiologicaInfezioniFungineNelleEmopatieMaligne.ClinInfectDis.2007;45(9):1161–1170.在异基因干细胞移植受体中与念珠菌和曲霉感染相关的死亡率577.2%（61/79）77.2%（61/79）死亡率（%）意大利的多中心回顾性队列研究表明，目录恶性血液病中侵袭性真菌感染的流行病学概况诺科飞®有效预防侵袭性真菌感染诺科飞®具有良好的安全耐受性权威指南推荐诺科飞®预防侵袭性真菌感染诺科飞®：广谱覆盖，对抗酵母菌和霉菌感染2预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染本品适用于13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病本品适用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病2.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.诺科飞®提供广谱体外抗菌覆盖，包括曲霉菌和念珠菌以及接合菌2诺科飞®体外活性2诺科飞®体外活性2念珠菌属曲霉菌属及其它白色念珠菌Calbicans烟曲霉Afumigatus光滑念珠菌Cglabrata黄曲霉Aflavus克柔念珠菌Ckrusei土曲霉Aterreus近平滑念珠菌Cparapsilosis构巢曲霉Anidulans热带念珠菌Ctropicalis黑曲霉Aniger都柏林念珠菌Cdubliniensis焦曲霉Austus法氏念珠菌Cfamata

镰刀菌Fusariumspecies平常念珠菌Cinconspicua根毛霉属Rhizomucorspecies溶脂念珠菌Clipolytica毛霉菌Mucor

species挪威念珠菌Cnorvegensis酒曲菌属Rhizopusspecies假热带念珠菌Cpseudotropicalis霉菌+酵母菌球孢子菌Coccidioidesimmitis裴氏着色霉Fonsecaeapedrosoi仅供医药学专业人士参考体外研究不代表临床疗效仅供医药学专业人士参考10.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.研究说明：随机，开放标签,评价者单盲，阳性对照，平行组，多中心临床研究（每个研究中心指定氟康唑或伊曲康唑作为标准唑类治疗）。因急性髓细胞白血病（AML），首次复发的AML，骨髓增生异常综合征（MDS）而进行化疗，预计长期中性粒细胞减少（ANC≤500细胞/mm3，且≥7天）的602例IFI高危患者诺科飞®治疗组：n=304；氟康唑治疗组：n=240；伊曲康唑治疗组：n=58主要终点：在随机化的期间内以及药物最后给药（口服）7天后的确诊或疑似IFI的发生率（简称“预防”或“治疗”）。87％（525/602）的研究患者经历了ANC≤100细胞/mm359％（356/602）的研究患者在以抗菌药物进行预防性治疗期间，完成1个化疗周期。诺科飞®（n=304）的预防措施平均持续时间29天。氟康唑组（n=240）或伊曲康唑组（n=58）预防措施平均持续时间25天诺科飞®：中性粒细胞减少症患者的卓越预防10

发表于《新英格兰医学杂志》的包括中性粒细胞减少症602例IFI高危患者的临床研究显示，诺科飞®：中性粒细胞减少症患者的卓越预防10

与氟康唑或伊曲康唑相比，诺科飞®可以显著降低侵袭性真菌感染（包括曲霉感染）的发生率（N=602）1010.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.1%（2/304）确诊或疑似IFI发生率（%）诺科飞®

200mg一日3次氟康唑400mg一日1次或伊曲康唑200mg一日2次75%a86%aP＜0.001P＜0.001预防期间（药物最后给药+7天）10仅供医药学专业人士参考a:相对风险降低发表于《新英格兰医学杂志》的包括中性粒细胞减少症602例IFI高危患者的临床研究显示，仅供医药学专业人士参考诺科飞®：中性粒细胞减少症患者的显著生存获益10

与氟康唑或伊曲康唑相比，使用诺科飞®，卓越的100天总生存率（N=602）10

仅供医药学专业人士参考10.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.发表于《新英格兰医学杂志》的包括中性粒细胞减少症602例IFI高危患者的临床研究显示，仅供医药学专业人士参考天数诺科飞®：中性粒细胞减少症患者的显著生存获益10

将试验结果应用到临床实践——固定治疗时间（100天）10诺科飞®与氟康唑或伊曲康唑相比，治疗100天时全因死亡率更低10诺科飞®的死亡率（n=304）伏立康唑或伊曲康唑的死亡率（n=298）治疗组间的绝对差（P值）需要使用诺科飞®预防至少1件额外事件的患者数全因死亡率（100天时）14%21%7%（P=0.04）14与氟康唑或伊曲康唑相比，使用诺科飞®，卓越的100天总生存率（N=602）10

10.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.发表于《新英格兰医学杂志》的包括中性粒细胞减少症602例IFI高危患者的临床研究显示，诺科飞®：移植物抗宿主病（GVHD）的

造血干细胞移植患者的卓越预防11

在固定治疗时间内，与氟康唑相比，诺科飞®的侵袭性真菌感染预防疗效类似，曲霉菌预防疗效更佳（N=600）1111.UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.Posaconazoleorfluconazoleforprophylaxisinseveregraft-versus-hostdisease.NEnglJMed.2007;356(4):335–347.固定治疗时间（基线至112天）112.3%（7/301）确证或拟IFI发生率（%）诺科飞®200mg一日3次氟康唑400mg一日1次41%a67%aP=0.07P=0.006发生GVHD的造血干细胞移植患者的预防性抗真菌治疗的随机试验——验证诺科飞抗侵袭性真菌感染（包括曲霉菌感染）的疗效11a:相对风险降低发表于《新英格兰医学杂志》的600例GVHD的HSCT患者的临床研究显示，诺科飞®：移植物抗宿主病（GVHD）

的造血干细胞移植患者的强效保护11与氟康唑相比，预防性治疗使用诺科飞®，侵袭性真菌感染（包括曲霉菌感染）的发生率显著更低（N=600）1111.UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.Posaconazoleorfluconazoleforprophylaxisinseveregraft-versus-hostdisease.NEnglJMed.2007;356(4):335–347.预防期间（药物最后给药+7天）111%（3/291）确证或疑似IFI发生率（%）诺科飞®200mg一日3次氟康唑400mg一日1次68%a83%aP=0.004P=0.001a:相对风险降低发表于《新英格兰医学杂志》的600例GVHD的HSCT患者的临床研究显示，诺科飞®：具有良好耐受性的药物2,10,11,13–15临床研究证实具有良好的耐受性2,10,11,13–15对＞2400名个体进行安全性评估（健康志愿者和患者）2.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.10.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.11.UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.Posaconazoleorfluconazoleforprophylaxisinseveregraft-versus-hostdisease.NEnglJMed.2007;356(4):335–347.13.UllmannAJ,CornelyOA,BurchardtA,etal.Pharmacokinetics,safety,andefficacyof posaconazoleinpatientswithpersistentfebrileneutropeniaorrefractoryinvasivefungalinfection.AntimicrobAgentsChemother.2006;50(2):658–666. 14.WalshTJ,RaadI,PattersonTF,etal.Treatmentofinvasiveaspergillosiswithposaconazoleinpatientswhoarerefractorytoorintolerantofconventionaltherapy:anexternallycontrolledtrial.ClinInfectDis.2007;44(1):2–12. 15.RaadII,GraybillJR,BustamanteAB,etal.Safetyoflong-termoralposaconazoleuseinthetreatmentofrefractoryinvasivefungalinfections.ClinInfectDis.2006;42(12):1726–1734.最常见的不良事件包括恶心，呕吐，腹泻，发热和胆红素水平升高长期治疗（超过1年）仍具有良好的安全性15肝脏安全性a肝功能变化一般为轻度，短暂性，极少需要停药a:对于诺科飞®治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括肝功能试验室评估（尤其是肝功能检查和胆红素）。如果临床体征和症状符合肝病，必须停止诺科飞®治疗。诺科飞®的肝脏安全性aCYP450酶的代谢少，仅抑制CYP3A4需要在诺科飞®使用前、使用中及使用后监测环孢霉素、他克莫司、及西罗莫司的血浆水平，并根据其血浆水平调整药物剂量当对已接受环孢霉素的患者进行诺科飞的治疗时，须将环孢霉素的剂量减少至大约当前剂量的四分之三当对已接受他克莫司的患者进行诺科飞的治疗时，须将他克莫司的剂量减少至大约当前剂量的三分之一诺科飞®禁止用于接受麦角生物碱、特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、卤泛群、奎尼丁、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的患者2。a:对于诺科飞®治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括肝功能试验室评估（尤其是肝功能检查和胆红素）。如果临床体征和症状符合肝病，必须停止诺科飞®治疗。2.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.16.Diflucan[summaryofproductcharacteristics].Hamburg,Germany:AlfredE.Tiefenbacher(GmbH&Co);2004. 17.Sporanox[summaryofproductcharacteristics].HighWycombe,England:Janssen-CilagLtd;2009. 18.CuppMJ,TracyTS.CytochromeP450:newnomenclatureandclinicalimplications.AmFamPhysician.1998;57(1):107–116.19.Vfend[summaryofproductcharacteristics].Sandwich,England:PfizerInc;2008.抗真菌药物对CYP450酶的抑制2,16-19CYP3A4CYP3C9CYP2C19药物抑制剂底物抑制剂底物抑制剂底物泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑诺科飞®：具有良好安全性的口服液2,10,11,13–15无论对于住院还是门诊患者，口服液均提供便利，良好的耐受剂量2,10,11,13–15樱桃口味的口服混悬液诺科飞®口服混悬液无需冷冻,运输和储藏无特殊要求液体制剂可轻松给药适用于预防——可对抗霉菌和酵母菌感染（如曲霉菌和念珠菌），具有良好的口服耐受性适用于口咽念珠菌感染的一线治疗2.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.10.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.13.UllmannAJ,CornelyOA,BurchardtA,etal.Pharmacokinetics,safety,andefficacyof posaconazoleinpatientswithpersistentfebrileneutropeniaorrefractoryinvasivefungalinfection.AntimicrobAgentsChemother.2006;50(2):658–666. 14.WalshTJ,RaadI,PattersonTF,etal.Treatmentofinvasiveaspergillosiswithposaconazoleinpatientswhoarerefractorytoorintolerantofconventionaltherapy:anexternallycontrolledtrial.ClinInfectDis.2007;44(1):2–12. 15.RaadII,GraybillJR,BustamanteAB,etal.Safetyoflong-termoralposaconazoleuseinthetreatmentofrefractoryinvasivefungalinfections.ClinInfectDis.2006;42(12):1726–1734. 2.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.根据适应症对诺科飞®的推荐剂量2适应症剂量和治疗时间预防侵袭性真菌感染200mg（5ml），每日三次。疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。口咽念珠菌病第1天的负荷剂量100mg（2.5ml），每日2次，之后100mg（2.5ml），每日1次，为期13天。伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病400mg（10ml），每日2次。疗程根据患者基础疾病的严重程度和临床应答而定。诺科飞®的用法用量2目录恶性血液病中侵袭性真菌感染的流行病学概况诺科飞®有效预防侵袭性真菌感染诺科飞®具有良好的安全耐受性权威指南推荐诺科飞®预防侵袭性真菌感染诺科飞®：侵袭性真菌感染高危患者

的预防性治疗三类权威抗真菌治疗指南推荐诺科飞®（泊沙康唑）作为合并AML或MDS的中性粒细胞减少患者与合并GVHD的异基因造血干细胞移植（HSCT）受者的预防性抗真菌治疗用药20-2220.MaertensJ,MarchettiO,HerbrechtR,etal;onbehalfofThirdEuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia.Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:summaryoftheECIL3-2009update.BoneMarrowTransplant.2011;46(5):709–718. 21.PappasPG,KauffmanCA,AndesD,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009;48(5):503–535. 22.BadenLR,BensingerW;forNCCNPreventionandTreatmentofCancer-RelatedInfectionsPanel.Preventionandtreatmentofcancer-relatedinfections:V.2.2011../professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf.Accessed20March2012. 诺科飞®（泊沙康唑）在权威指南中均获得高级别的推荐20-22诺科飞®（泊沙康唑）的指南推荐地位及根据适应症的推荐内容指南地位推荐内容ECIL-3（欧洲白血病感染治疗指南第3版）2011更新版本：第四届欧洲白血病感染会议A-1接受诱导化疗的白血病患者初始预防性抗真菌治疗合并急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）的异基因造血干细胞移植（HSCT）受者的初始预防性抗真菌治疗IDSA（美国感染病学会）念珠菌属治疗临床实践指南：2009更新版本A-1化疗引起的中性粒细胞减少患者的预防性治疗中性粒细胞减少的干细胞移植受者的预防性治疗NCCN（美国国家综合癌症网络）2011版肿瘤临床实践指南：预防和治疗肿瘤相关的感染I类接受诱导或重新诱导化疗的急性白血病患者的预防性治疗接受免疫抑制治疗的的移植物抗宿主病（GVHD）患者的预防性治疗总结诺科飞®：广谱覆盖，对抗侵袭性真菌感染2诺科飞®：中性细胞减少患者的有效预防与显著生存获益10诺科飞®：发生移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植患者的有效预防与强效保护11诺科飞®：疗效确切，耐受性良好10,11,13-15诺科飞®：权威指南推荐侵袭性真菌感染高危患者的预防性治疗用药20-222.Noxafil[summaryofproductcharacteristics].EUSPC2012.10.CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.Posaconazolevsfluconazoleoritraconazoleprophylaxisinpatientswithneutropenia.NEnglJMed.2007;356(4):348–359.11.UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.Posaconazoleorfluconazoleforprophylaxisinseveregraft-versus-hostdisease.NEnglJMed.2007;356(4):335–347.13.UllmannAJ,CornelyOA,BurchardtA,etal.Pharmacokinetics,safety,andefficacyof posaconazoleinpatientswithpersistentfebrileneutropeniaorrefractoryinvasivefungalinfection.AntimicrobAgentsChemother.2006;50(2):658–666. 14.WalshTJ,RaadI,PattersonTF,etal.Treatmentofinv