生理药理学抗菌素课件

化疗与化疗药物化学治疗学(chemotherapy，化疗)：对病原性微生物，寄生虫，癌细胞所致疾病的药物治疗。

PaulEhrlich首次提出化疗概念，昏睡病/梅毒。化疗药物分类：

抗微生物药(抗菌，抗病毒，抗真菌)；抗寄生虫药；抗肿瘤药。砷凡纳明,606化疗与化疗药物化学治疗学(chemotherapy，化疗)：1第10章抗菌药物一、感染（infection）

1.

感染；

2.细菌(bacteria)；

3.抗菌药物作用机制；

4.

细菌的耐药性(drugresistance)；

5.抗菌药物合理应用的基本原则；

6.联合用药。二、磺胺类药物；三、甲氧苄啶；四、喹诺酮类抗菌药。

第10章抗菌药物一、感染（infection）2

常用术语抗菌谱：抗菌药的抗菌范围。

窄谱抗菌药:

仅对单一菌种或一属细菌有效;

广谱抗菌药:不仅作用于G+、G—细菌，且对衣原体、支原体、立克次体也可有效。抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力。抑菌药

(Bacteriostatics)

；杀菌药

(Bactericidals)。

常用术语3核酸/蛋白合成细胞壁(cellwall)：支原体无壁；次级中枢：延髓、桥脑、中脑、脊髓。细菌(bacteria)；（3）其它：如沙眼衣原体、放线菌、原虫等形态：球菌、杆菌、螺旋体。毒素生成基因（Toxin炭疽杆菌、TMP单用细菌易耐药，久用可致叶酸指在致炎因子作用下，由局部组织或血液产生和释放的参与炎症反应的活性物质。毒素生成基因（Toxinproductiongenes）;磺胺药作用的机制和意义。TMP作用机制90%以上上呼吸道感染由病毒引起，却用抗生素治疗。抗菌素(antibacteriaagents)抗菌活性测定方法：

体外：

MIC(minimuminhibitoryconcentration）－能抑制培养基内细菌的最低浓度；

MBC(minimumbactericidalconcentration）－能杀灭培养基内细菌的最低浓度。体内：实验性治疗研究。核酸/蛋白合成抗菌素(antibacteriaagents4BacteriostaticvsBactericidalActionHoursLog(numberofviablecells)ControlAddDrugsSulfonamidePenicillin&GentamicinBacteriostaticvsBactericidal5抗菌素（antibacteriaagents）：

具有杀灭或抑制细菌生长作用的药物。

抗生素（antibiotics）：

由微生物合成的能杀灭或抑制其它微生物生长的化学物质。抗菌素（antibacteriaagents）：6

长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。

LD50/ED50比值。耐药性（drugresistance）：化疗指数（CI）：耐药性（drugresistance）：化疗指数（CI）：7生理药理学抗菌素课件8

抗生素与免疫系统共同发挥作用

（Antibioticsworktogetherwithimmunesystem）抗生素与免疫系统共同发挥作用9

抗生素一般特点：*对病菌的选择性毒性：－杀菌

－抑菌

*对病毒无效；

*对患者无伤害或伤害较小。抗生素一般特点：10

一、感染(infection)与炎症(inflammation)

１.感染：⑴炎症：炎症是机体对致炎因子的损伤所产生的一种防御性的病理生理过程。主要表现:局部组织变性、坏死，体液和血细胞渗出，血管通透性升高，增生改变。临床表现：红、肿、热、痛、胀；机能障碍；发热，代谢加强白细胞增多。

一、感染(infection)与炎症(inflamm11

(2)

致炎因子：

a.生物病原体：细菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫。

b.物理因子：机械损伤。

c.化学因子：刺激、侵蚀。

d.免疫因子：免疫反应、淋巴因子。

指在致炎因子作用下，由局部组织或血液产生和释放的参与炎症反应的活性物质。(3)炎症介质(inflammationmediators)：(2)致炎因子：(3)炎症介质(inflammation12a.源于细胞的：组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、细胞因子(TNF-α,IL)、溶酶体成分、淋巴因子。

b.源于血液的：激肽类（激肽释放酶、激肽等）、纤维蛋白（原）降解产物、补体系统。go炎症介质及其两个来源：a.源于细胞的：go炎症介质及其两个来源：13⑵发热（fever）:

发热一般不是独立疾病，而是与体内病变有密切关系。深部温度；浅表温度。⑵发热（fever）:14生理药理学抗菌素课件15体温调节高级中枢：下丘脑；

次级中枢：延髓、桥脑、中脑、脊髓。

致病微生物及其代谢产物；内毒素；外毒素发热致炎物；EP下丘脑激活物炎症灶激活物；抗原抗体复合物;淋巴因子；类固醇。

EP：内生性热源(endogenouspyrogen).体温调节高级中枢：下丘脑；16

发热的三个时相及其特点：

a.寒战期（体温上升期）：深部体温上升，产热多，散热少；皮肤温度低，自感发冷。

b.高峰期：深部体温达到高体温调定点，产热与散热在较高水平保持相对平衡。有波动。

c.退热期：高体温调定点回降到正常水平，散热多，产热少。

17

２.细菌(bacteria)

⑴.细菌结构：

a.细胞壁(cellwall)：支原体无壁；

b.细胞膜；c.细胞质

d.环状DNA：遗传物质。

e.质粒(plasmid)：小的环状DNA。抗生素、耐药性、毒素等基因所在。

f.荚膜(capsule)：细菌外表面。

g.鞭毛(flagella)、菌毛(pilus)h.芽胞(spore)：休眠菌体。２.细菌(bacteria)18破伤风毒素，白喉毒素。绿脓杆菌、弯曲杆菌。磺胺药作用的机制和意义。第三代喹诺酮类药物分述抗生素生成基因（Antibiotics炭疽杆菌、DrugResistance莫西沙星(moxifloxacin)：环丙沙星：在体外抗菌作用最强。MostlyG+bacteriaConjugation耐药性（drugresistance）：umanHealthProblem结核杆菌：呼吸、创伤、消化道。缺乏,出现巨幼红细胞性贫血，且有致畸作抗生素耐药基因（Antibiotic

resistancegenes）抗生素生成基因（Antibiotics

productiongenes）;

转化基因（Fertilitygenes

）;毒素生成基因（Toxin

productiongene）.

PlasmidAncillaryGenesInclude:破伤风毒素，白喉毒素。抗生素耐药基因（Antibiotic19质粒（Plasmids）

(electronmicrographs)质粒（Plasmids）

(electronmicrogr20细菌结构细菌结构21链球菌杀死白细胞链球菌杀死白细胞22细菌细胞运动细菌细胞运动23幽门螺旋杆菌Hp：胃溃疡祸首之一幽门螺旋杆菌Hp：胃溃疡祸首之一24E.ColiE.Coli25原核细胞DNA复制与分裂原核细胞DNA复制与分裂26⑵细菌分类：

Ⅰ.形态：球菌、杆菌、螺旋体。

Ⅱ.革兰氏染色分类：

a.革兰氏阳性菌－－G＋:细胞壁厚，含有大量肽聚糖(peptidoglycan)与胞壁酸(teichoicacid)；

b.革兰氏阴性菌－－G－：细胞壁薄，几乎不含肽聚糖,无胞壁酸。含脂多糖（LPS,lipopolysaccharide),

LPS即内毒素。⑵细菌分类：27AtypeofacidpolysaccharideTeichoic

acids.Arefoundexclusivelyingrampositiveorganisms.AreformedaspolymersofglycerolorribitolthroughphosphodiesterlinkagesAtypeofacidpolysaccharideT28Molecularmodelofporinproteinscontaining3pores.NotehowcomplexthiscellwalliscomparedtotheGrampositivewall.Especiallynotehowlittlepeptidoglycanispresentandhowthereisanoutermembraneandaperiplasmicspaceoutsideofthecellmembrane.TheendotoxinofGramneg.cells.goMolecularmodelofporinprote29

⑶.常见的微生物病原体：

Ⅰ.G+细菌：

①

G＋球菌：金葡菌，α、β溶血性链球菌；肺炎双球菌；葡萄球菌。

②G＋杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、难辨梭状芽胞杆菌。⑶.常见的微生物病原体：30

Ⅱ.G－细菌：①G－杆菌(兼性厌O2)：

大肠杆菌、变形杆菌；痢疾(志贺菌属);

肠炎杆菌(沙门菌属)；流感、副流感杆菌;

伤寒、副伤寒杆菌；肺炎杆菌；结核杆菌;百日咳杆菌；

鼠疫杆菌；霍乱弧菌(杆菌)；麻风杆菌;

绿脓杆菌;军团菌属。Ⅱ.G－细菌：31

②G－球菌：

脑膜炎双球菌;

淋球菌;

梅毒、回归热、钩端螺旋体(螺旋体)。立克次氏体：斑疹伤寒(恙虫病)。

Ⅲ.支原体衣原体②G－球菌：32

⑷细菌毒性：

①侵袭性：荚膜（含侵袭酶）；

②毒素和代谢物：

G－细菌的内毒素(endotoxin，LPS)：

热源，毒性较低，无特异性；

G+细菌的外毒素(exotoxin)：是蛋白质。

毒性强，不耐热、酸和酶，具抗原性，具组织选择性。破伤风毒素，白喉毒素。少数G－菌也有（霍乱肠毒素）

。⑷细菌毒性：33⑸细菌侵入门户(途径）：破伤风杆菌：创伤；肺炎球菌、流感杆菌：呼吸道；结核杆菌：呼吸、创伤、消化道。⑸细菌侵入门户(途径）：34

⑴抑制细菌细胞壁合成：

β-内酰胺类、万古霉素等。

⑵

影响质膜通透性：多粘菌素、两性霉素B等。

⑶抑制蛋白质合成：氨基甙类、大环內酯、四环素、氯霉素。

⑷抑制核酸合成：利福平、喹诺酮类。

⑸影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶。３.抗菌药物的作用机制⑴抑制细菌细胞壁合成：３.抗菌药物的作用机制35生理药理学抗菌素课件36

arm：AGlobal

HumanHealthProblemDrugResistanceHumanHealthProblemDru37抗生素的耐药性

(afamousclinicalexample)抗生素的耐药性

(afamousclinicalexa38

⑴耐药性：多次接触后，敏感性下降，疗效降低或无效。

分固有耐药性和获得耐药性两类。

获得耐药性有更重要的临床意义。

４.耐药性（抗药性）产生机制

４.耐药性（抗药性）产生机制39获得耐药性最为常见的是耐药基因平行地从另一种耐药菌转移而来。耐药性三种转移方式：

转化：耐药基因DNA释出被敏感菌获取。

转导：通过嗜菌体将耐药基因转移。

接合：细菌间通过性纤毛或结合桥转移。获得耐药性最为常见的是耐药基因平行地40获得性耐药性的传递机制TransformationTransductionPhagevirusmediatedMostlyG+bacteriaConjugationPlasmidmediatedG-bacteria获得性耐药性的传递机制Transformation41

a.产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：

β-内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶。

b.改变细胞膜通透性：抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。

c.细胞内靶位结构改变：不结合与青霉素结合蛋白PBP不结合。

d.自身代谢改变：产生大量PABA。⑵耐药性产生机制：⑵耐药性产生机制：42耐药性产生主要原因：滥用抗生素手术前预防（prophylacticusebeforesurgery）仅凭经验（empiricuse)广谱抗生素过多使用(broadspectrumdrugsover-use)动物使用抗生素（antibioticsinanimalfeeds）病毒感染后却使用抗生素(useforviralinfections)

90%以上上呼吸道感染由病毒引起，却用抗生素治疗。滥用的宏观后果：细菌抗药性增强，抗生素药效降低甚至丧失;微观后果：药源性损害，体内有益菌群失衡，使有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。

患者未用满疗程（notcompletecourse)耐药性产生主要原因：滥用抗生素手术前预防（prophylac43

⑴严格根据适应证选用药物；⑵预防性应用，须严格掌握适应证；⑶尽量避免和减少局部应用：如皮肤；⑷肝肾功能障碍者抗菌药物合理应用。5.抗菌药物合理应用的3R原则:

RightTime、

RightPatients、

RightAntibiotics

⑴严格根据适应证选用药物；5.抗菌药物合理应用44

6.抗生素联合用药适应证(原则）:

⑴未明病原菌的严重感染；⑵单一药物不能控制的重症感染；⑶需较长期用药，细菌有可能产生耐药者；⑷使毒性较大的药物剂量得以减少；⑸为更好控制

CNS组织感染；⑹严重混合感染。6.抗生素联合用药适应证(原45

二、磺胺类药物

(Sulfonamides)

生理药理学抗菌素课件46Sulfonamides（磺胺类）:

-第一个成功的化疗药；

（Thefirstchemotherapeuticagentssuccessfullyusedsystemicallytotreatbacterialinfectionsinhumanbeings）

-SMZ与甲氧苄啶(TMP)合用增加了磺胺类

药物的临床应用和使用寿命。Sulfonamides（磺胺类）:

-第一个成功的化疗药47

History

-德国专利染料百浪多息（Prontosil）；

-1932Domagk：百浪多息治疗链球菌及其它

细菌感染的小鼠－－高效。

1、染料靶向结合作用；2、体内试验。

-1933Foerster：治疗葡球菌感染败血症患儿。

-1936英国ColebrookandKenny应用百浪多息

活性代谢物磺胺治疗数种传染性疾病。History

-481939：G.DomagkwasawardedtheNobelPrizeinphysiology&Medicine.NobelPrizeBradeGerhardDomagk1939：G.Domagkwasawardedth49

磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。

磺胺药作用机制磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶50

谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)

核酸/蛋白合成↑磺胺类↑甲氧苄啶(TMP)Q:磺胺类药物为何可与甲氧苄啶合用？A:①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性谷氨酸51四、喹诺酮类抗菌素淋球菌;１、掌握磺胺类药物的抗菌作用机制特点，③血浆蛋白结合率低，多数10％～37%；抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制。氧氟沙星、司氟沙星：对结核杆菌有效。productiongenes）;磺胺药作用的机制和意义。寒战期（体温上升期）：深部体温上升，产热多，散热少；④表观分布容积较大，体内分布广。轻者停药或用抗组胺药，重者宜用糖皮质激素。白细胞增多。抗生素生成基因（Antibiotics（1）肠道易吸收类：全身(分布)用药磺胺药分类（1）肠道易吸收类：全身(分布)用药

短效类：磺胺异恶唑(SIZ)；磺胺二甲嘧啶

(SM2)；t1/2＜10小时.

中效类：磺胺嘧啶(SD);

磺胺甲噁唑(SMZ)；

t1/2：10～24小时

长效类：磺胺对甲氧嘧啶(SMD)。

t1/2:＞24小时。四、喹诺酮类抗菌素磺胺药分类（1）肠道易吸收类：全身(分布52（2）肠道难吸收类：磺胺脒(SG)、酞磺胺噻唑(PST)、柳氮磺吡啶（SASP）、琥珀酰磺胺噻唑(SST)（3）外用磺胺类：磺胺醋酰(SA)、磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)（2）肠道难吸收类：磺胺脒(SG)、酞磺胺噻唑(PST)、柳53

药理学特点

①广谱抑菌剂；敏感菌为：

（1）G＋菌：溶血性链球菌和肺炎球菌。（2）G－菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌等。（3）其它：如沙眼衣原体、放线菌、原虫等

②细菌易产生耐药性，且有交叉耐药性；

③哺乳动物可利用外源性叶酸，故磺胺药对人毒性较小；

药理学特点

54④SD、SMZ脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；SD是治疗流行性脑膜炎的首选药。⑤主要在肝中乙酰化失活。乙酰化物溶解度低，在肾小管中,尤其尿液呈酸性时易析出结晶损伤肾脏。消除：以原形或乙酰化物从肾排出。⑥磺胺药比PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力小得多，故需足够剂量(首剂加倍)和疗程。⑦易受脓液坏死组织和普鲁卡因的代谢物(含大量PABA)影响，使疗效降低。

④SD、SMZ脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；SD是治疗55

不良反应

1、肾脏损害:

在尿液呈酸性时，代谢物易在肾小管析出结晶，引起腰痛、血尿、尿闭等症状。

2、过敏反应:

常见为皮疹、药热、哮喘。偶见剥落性皮炎、结节性多发性动脉炎。轻者停药或用抗组胺药，重者宜用糖皮质激素。

不良反应56

３、CNS反应;

消化道反应：恶心、呕吐、眩晕等。

4、造血系统反应偶见粒细胞缺乏症，还可有溶血症、溶血性贫血、新生儿黄疸等。

粒细胞缺乏症是严重不良反应，故用药过程中需定期检查血象。

先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏者、孕妇、早产儿、新生儿不宜用。３、CNS反应;57

（1）同服等量NaHCO3碱化尿液;多饮水。（2）采取联合用药。（3）避免长期用药，用药1周以上者，需定期查血常规。（4）老年、肾功能不全、脱水、少尿及休克病人慎用或不用。磺胺药肾毒性预防措施：磺胺药肾毒性预防措施：58三、甲氧苄啶（抗菌增效剂）

(Trimethoprim,TMP）

三、甲氧苄啶（抗菌增效剂）

(Trimethoprim,59

TMP作用机制

TMP抗菌谱与磺胺药相似。TMP通过抑制病原体二氢叶酸还原酶干扰四氢叶酸合成而影响DNA合成。与磺胺药合用使叶酸代谢在相邻的二个环节上受阻（双重阻断作用),故有协同作用,故又称TMP为抗菌增效剂。

TMP作用机制60

谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)

核酸/蛋白合成↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)谷氨酸61TMP与磺胺药合用产生协同作用的意义：１、叶酸代谢过程双重阻断;

２、增强抗菌作用;

３、减少耐药性。

TMP不良反应：

TMP单用细菌易耐药，久用可致叶酸缺乏,出现巨幼红细胞性贫血，且有致畸作用。其所致的巨幼红细胞性贫血可用甲酰四氢叶酸钙治疗。TMP与磺胺药合用产生协同作用的意义：62磺胺类药要求：１、掌握磺胺类药物的抗菌作用机制特点，体内过程与作用的关系，不良反应，适应症及主要临床应用。２、掌握甲氧苄啶的抗菌作用特点，增强磺胺药作用的机制和意义。

磺胺类药要求：63

四、喹诺酮类抗菌素（quinolone）四、喹诺酮类抗菌素64喹诺酮类药物共同结构喹诺酮类药物共同结构65发展简史第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸（1973）第三代：诺氟沙星等（1979）第四代：莫西沙星等（1997）：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类。发展简史第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）66喹诺酮类药物分类共同结构：4-喹诺酮母核第一代：萘啶酸抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多。第二代：吡哌酸对G－杆菌作用强。对G＋菌有一定的作用，口服后尿中浓度高。主要用于尿路感染、肠道感染;不良反应较萘啶酸少。喹诺酮类药物分类共同结构：4-喹诺酮母核67第三代：氟喹诺酮类(fluoroquinolone)

环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、司氟沙星

抗菌作用：广谱杀菌、高效长效。对G-、G+菌有效。

抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制。

耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药。第三代：氟喹诺酮类(fluoroquinolone)68第三代喹诺酮类药动学特点：

①多数口服吸收较好，血药浓度较高；②半衰期较长，多数7小时以上；③血浆蛋白结合率低，多数10％～37%；④表观分布容积较大，体内分布广。可进入人骨、关节、前列腺等，组织药物浓度常大于血药浓度。第三代喹诺酮类药动学特点：69临床应用敏感菌所致的：呼吸道,泌尿道,消化道,前列腺感染,

盆腔炎症,骨、关节、皮肤、软组织、耳鼻喉科感染等有效。

尤其G－杆菌所致的感染疗效较好。临床应用敏感菌所致的：70耐药性机制（1）细菌DNA解旋酶突变。（2）细菌外膜及外膜蛋白变异，改变其通透性。（3）细菌对药物主动泵出。耐药性机制（1）细菌DNA解旋酶突变。71氟喹诺酮类不良反应1、剂量<600mg/天，少;>800mg/天，明显增多。2、幼年软骨组织损害、关节痛：儿童禁用。3、光敏毒性：氟罗/洛美/司氟沙星。4、过敏：皮肤瘙痒、皮疹、皮炎。5、胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻。6、CNS反应：头痛、头晕、CNS兴奋。氟喹诺酮类不良反应1、剂量<600mg/天，少;72

氟罗沙星：在体内抗菌作用最强；环丙沙星：在体外抗菌作用最强。司氟沙星：对支原体、衣原体和分支杆菌作用最强。对厌氧菌有效。

氧氟沙星：口服吸收快且完全。

左氧氟沙星：作用强，不良反应少。

环丙沙星、氧氟沙星：对绿脓杆菌有效。

环丙沙星：对军团菌、弯曲菌有效。氧氟沙星、司氟沙星：对结核杆菌有效。go氟罗沙星：在体内抗菌作用最强；go73第三代喹诺酮类药物分述诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）：吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹服药。依诺沙星（氟啶酸，enoxacin）：口服吸收好，血药浓度高。但明显减少茶碱体内清除，不宜合用。第三代喹诺酮类药物分述诺氟沙星（氟哌酸，norfloxaci74

环丙沙星（ciproflaxacin）：体外抗菌最强者，生物利用度

38-60%。对G-杆菌作用强，包括军团菌、绿脓杆菌、弯曲杆菌。对耐药G+/G-菌有效。对厌O2菌多数无效。环丙沙星（ciproflaxacin）：75

氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）：口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。对多数厌O2菌不敏感。用于泌尿生殖系、下呼吸道、软组织及肠道等感染。左氧氟沙星抗菌作用较强。不良反应少。氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）：76氟罗沙星（fleroxacin）：口服吸收好，生物利用度达99%，分布广，维持时间长。体内抗菌活性最强。不良反应较多。有光敏毒性。洛美沙星：口服吸收好，血药浓度高而持久，T1/2长（7小时）。有光敏毒性。氟罗沙星（fleroxacin）：77司氟沙星：抗菌谱与环丙沙星似，对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）比环丙沙星强４倍。对厌O2菌有效。对分枝杆菌、支原体、衣原体作用最强。有光敏毒性。司氟沙星：78莫西沙星(moxifloxacin)：F90%,Vd大。抗菌谱广、抗菌活性强。不良反应少,几无光敏毒性。第四代喹诺酮类药物：吉米沙星

(gemifloxacin);加替沙星

(gatifloxacin):SFDA最近通报发现其严重不良反应，有：血糖异常、全身性损害和神经系统损害。

莫西沙星(moxifloxacin)：第四代喹诺酮类药物：吉79喹诺酮类药物要求：１、掌握喹诺酮类药物作用机制和耐药性的产生；２、掌握第三代喹诺酮类药物抗菌作用、药动学特点、应用与不良反应；３、了解第一、二代喹诺酮类药物作用和特点。喹诺酮类药物要求：80ThanksThanks81

长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。

LD50/ED50比值。耐药性（drugresistance）：化疗指数（CI）：耐药性（drugresistance）：化疗指数（CI）：82

抗生素与免疫系统共同发挥作用

（Antibioticsworktogetherwithimmunesystem）抗生素与免疫系统共同发挥作用83环丙沙星：对军团菌、弯曲菌有效。（2）肠道难吸收类：磺胺脒(SG)、酞磺胺噻唑(PST)、柳氮磺吡啶（SASP）、琥珀酰磺胺噻唑(SST)缺乏,出现巨幼红细胞性贫血，且有致畸作磺胺药作用的机制和意义。含有大量肽聚糖(peptidoglycan)与Q:磺胺类药物为何可与甲氧苄啶合用？（3）其它：如沙眼衣原体、放线菌、原虫等①广谱抑菌剂；常用术语炭疽杆菌、DomagkwasawardedtheNobelPrizeinphysiology&Medicine.消化道反应：恶心、呕吐、眩晕等。抗原抗体复合物;抗生素联合用药适应证(原则）:

一、感染(infection)与炎症(inflammation)

１.感染：⑴炎症：炎症是机体对致炎因子的损伤所产生的一种防御性的病理生理过程。主要表现:局部组织变性、坏死，体液和血细胞渗出，血管通透性升高，增生改变。临床表现：红、肿、热、痛、胀；机能障碍；发热，代谢加强白细胞增多。

环丙沙星：对军团菌、弯曲菌有效。一、感染(infec84抗生素耐药基因（Antibiotic

resistancegenes）抗生素生成基因（Antibiotics

productiongenes）;

转化基因（Fertilitygenes

）;毒素生成基因（Toxin

productiongene）.

PlasmidAncillaryGenesInclude:抗生素耐药基因（AntibioticPlasmidAnc85

⑷细菌毒性：

①侵袭性：荚膜（含侵袭酶）；

②毒素和代谢物：

G－细菌的内毒素(endotoxin，LPS)：

热源，毒性较低，无特异性；

G+细菌的外毒素(exotoxin)：是蛋白质。

毒性强，不耐热、酸和酶，具抗原性，具组织选择性。破伤风毒素，白喉毒素。少数G－菌也有（霍乱肠毒素）

。⑷细菌毒性：86

arm：AGlobal

HumanHealthProblemDrugResistanceHumanHealthProblemDru87

氟罗沙星：在体内抗菌作用最强；环丙沙星：在体外抗菌作用最强。司氟沙星：对支原体、衣原体和分支杆菌作用最强。对厌氧菌有效。

氧氟沙星：口服吸收快且完全。

左氧氟沙星：作用强，不良反应少。

环丙沙星、氧氟沙星：对绿脓杆菌有效。

环丙沙星：对军团菌、弯曲菌有效。氧氟沙星、司氟沙星：对结核杆菌有效。go氟罗沙星：在体内抗菌作用最强；go88

氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）：口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。对多数厌O2菌不敏感。用于泌尿生殖系、下呼吸道、软组织及肠道等感染。左氧氟沙星抗菌作用较强。不良反应少。氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）：89化疗与化疗药物化学治疗学(chemotherapy，化疗)：对病原性微生物，寄生虫，癌细胞所致疾病的药物治疗。

PaulEhrlich首次提出化疗概念，昏睡病/梅毒。化疗药物分类：

抗微生物药(抗菌，抗病毒，抗真菌)；抗寄生虫药；抗肿瘤药。砷凡纳明,606化疗与化疗药物化学治疗学(chemotherapy，化疗)：90第10章抗菌药物一、感染（infection）

1.

感染；

2.细菌(bacteria)；

3.抗菌药物作用机制；

4.

细菌的耐药性(drugresistance)；

5.抗菌药物合理应用的基本原则；

6.联合用药。二、磺胺类药物；三、甲氧苄啶；四、喹诺酮类抗菌药。

第10章抗菌药物一、感染（infection）91

常用术语抗菌谱：抗菌药的抗菌范围。

窄谱抗菌药:

仅对单一菌种或一属细菌有效;

广谱抗菌药:不仅作用于G+、G—细菌，且对衣原体、支原体、立克次体也可有效。抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力。抑菌药

(Bacteriostatics)

；杀菌药

(Bactericidals)。

常用术语92核酸/蛋白合成细胞壁(cellwall)：支原体无壁；次级中枢：延髓、桥脑、中脑、脊髓。细菌(bacteria)；（3）其它：如沙眼衣原体、放线菌、原虫等形态：球菌、杆菌、螺旋体。毒素生成基因（Toxin炭疽杆菌、TMP单用细菌易耐药，久用可致叶酸指在致炎因子作用下，由局部组织或血液产生和释放的参与炎症反应的活性物质。毒素生成基因（Toxinproductiongenes）;磺胺药作用的机制和意义。TMP作用机制90%以上上呼吸道感染由病毒引起，却用抗生素治疗。抗菌素(antibacteriaagents)抗菌活性测定方法：

体外：

MIC(minimuminhibitoryconcentration）－能抑制培养基内细菌的最低浓度；

MBC(minimumbactericidalconcentration）－能杀灭培养基内细菌的最低浓度。体内：实验性治疗研究。核酸/蛋白合成抗菌素(antibacteriaagents93BacteriostaticvsBactericidalActionHoursLog(numberofviablecells)ControlAddDrugsSulfonamidePenicillin&GentamicinBacteriostaticvsBactericidal94抗菌素（antibacteriaagents）：

具有杀灭或抑制细菌生长作用的药物。

抗生素（antibiotics）：

由微生物合成的能杀灭或抑制其它微生物生长的化学物质。抗菌素（antibacteriaagents）：95

长期应用抗菌药治疗病原体感染，使病原体对药物的敏感性下降甚至消失。

LD50/ED50比值。耐药性（drugresistance）：化疗指数（CI）：耐药性（drugresistance）：化疗指数（CI）：96生理药理学抗菌素课件97

抗生素与免疫系统共同发挥作用

（Antibioticsworktogetherwithimmunesystem）抗生素与免疫系统共同发挥作用98

抗生素一般特点：*对病菌的选择性毒性：－杀菌

－抑菌

*对病毒无效；

*对患者无伤害或伤害较小。抗生素一般特点：99

一、感染(infection)与炎症(inflammation)

１.感染：⑴炎症：炎症是机体对致炎因子的损伤所产生的一种防御性的病理生理过程。主要表现:局部组织变性、坏死，体液和血细胞渗出，血管通透性升高，增生改变。临床表现：红、肿、热、痛、胀；机能障碍；发热，代谢加强白细胞增多。

一、感染(infection)与炎症(inflamm100

(2)

致炎因子：

a.生物病原体：细菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫。

b.物理因子：机械损伤。

c.化学因子：刺激、侵蚀。

d.免疫因子：免疫反应、淋巴因子。

指在致炎因子作用下，由局部组织或血液产生和释放的参与炎症反应的活性物质。(3)炎症介质(inflammationmediators)：(2)致炎因子：(3)炎症介质(inflammation101a.源于细胞的：组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、细胞因子(TNF-α,IL)、溶酶体成分、淋巴因子。

b.源于血液的：激肽类（激肽释放酶、激肽等）、纤维蛋白（原）降解产物、补体系统。go炎症介质及其两个来源：a.源于细胞的：go炎症介质及其两个来源：102⑵发热（fever）:

发热一般不是独立疾病，而是与体内病变有密切关系。深部温度；浅表温度。⑵发热（fever）:103生理药理学抗菌素课件104体温调节高级中枢：下丘脑；

次级中枢：延髓、桥脑、中脑、脊髓。

致病微生物及其代谢产物；内毒素；外毒素发热致炎物；EP下丘脑激活物炎症灶激活物；抗原抗体复合物;淋巴因子；类固醇。

EP：内生性热源(endogenouspyrogen).体温调节高级中枢：下丘脑；105

发热的三个时相及其特点：

a.寒战期（体温上升期）：深部体温上升，产热多，散热少；皮肤温度低，自感发冷。

b.高峰期：深部体温达到高体温调定点，产热与散热在较高水平保持相对平衡。有波动。

c.退热期：高体温调定点回降到正常水平，散热多，产热少。

106

２.细菌(bacteria)

⑴.细菌结构：

a.细胞壁(cellwall)：支原体无壁；

b.细胞膜；c.细胞质

d.环状DNA：遗传物质。

e.质粒(plasmid)：小的环状DNA。抗生素、耐药性、毒素等基因所在。

f.荚膜(capsule)：细菌外表面。

g.鞭毛(flagella)、菌毛(pilus)h.芽胞(spore)：休眠菌体。２.细菌(bacteria)107破伤风毒素，白喉毒素。绿脓杆菌、弯曲杆菌。磺胺药作用的机制和意义。第三代喹诺酮类药物分述抗生素生成基因（Antibiotics炭疽杆菌、DrugResistance莫西沙星(moxifloxacin)：环丙沙星：在体外抗菌作用最强。MostlyG+bacteriaConjugation耐药性（drugresistance）：umanHealthProblem结核杆菌：呼吸、创伤、消化道。缺乏,出现巨幼红细胞性贫血，且有致畸作抗生素耐药基因（Antibiotic

resistancegenes）抗生素生成基因（Antibiotics

productiongenes）;

转化基因（Fertilitygenes

）;毒素生成基因（Toxin

productiongene）.

PlasmidAncillaryGenesInclude:破伤风毒素，白喉毒素。抗生素耐药基因（Antibiotic108质粒（Plasmids）

(electronmicrographs)质粒（Plasmids）

(electronmicrogr109细菌结构细菌结构110链球菌杀死白细胞链球菌杀死白细胞111细菌细胞运动细菌细胞运动112幽门螺旋杆菌Hp：胃溃疡祸首之一幽门螺旋杆菌Hp：胃溃疡祸首之一113E.ColiE.Coli114原核细胞DNA复制与分裂原核细胞DNA复制与分裂115⑵细菌分类：

Ⅰ.形态：球菌、杆菌、螺旋体。

Ⅱ.革兰氏染色分类：

a.革兰氏阳性菌－－G＋:细胞壁厚，含有大量肽聚糖(peptidoglycan)与胞壁酸(teichoicacid)；

b.革兰氏阴性菌－－G－：细胞壁薄，几乎不含肽聚糖,无胞壁酸。含脂多糖（LPS,lipopolysaccharide),

LPS即内毒素。⑵细菌分类：116AtypeofacidpolysaccharideTeichoic

acids.Arefoundexclusivelyingrampositiveorganisms.AreformedaspolymersofglycerolorribitolthroughphosphodiesterlinkagesAtypeofacidpolysaccharideT117Molecularmodelofporinproteinscontaining3pores.NotehowcomplexthiscellwalliscomparedtotheGrampositivewall.Especiallynotehowlittlepeptidoglycanispresentandhowthereisanoutermembraneandaperiplasmicspaceoutsideofthecellmembrane.TheendotoxinofGramneg.cells.goMolecularmodelofporinprote118

⑶.常见的微生物病原体：

Ⅰ.G+细菌：

①

G＋球菌：金葡菌，α、β溶血性链球菌；肺炎双球菌；葡萄球菌。

②G＋杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、难辨梭状芽胞杆菌。⑶.常见的微生物病原体：119

Ⅱ.G－细菌：①G－杆菌(兼性厌O2)：

大肠杆菌、变形杆菌；痢疾(志贺菌属);

肠炎杆菌(沙门菌属)；流感、副流感杆菌;

伤寒、副伤寒杆菌；肺炎杆菌；结核杆菌;百日咳杆菌；

鼠疫杆菌；霍乱弧菌(杆菌)；麻风杆菌;

绿脓杆菌;军团菌属。Ⅱ.G－细菌：120

②G－球菌：

脑膜炎双球菌;

淋球菌;

梅毒、回归热、钩端螺旋体(螺旋体)。立克次氏体：斑疹伤寒(恙虫病)。

Ⅲ.支原体衣原体②G－球菌：121

⑷细菌毒性：

①侵袭性：荚膜（含侵袭酶）；

②毒素和代谢物：

G－细菌的内毒素(endotoxin，LPS)：

热源，毒性较低，无特异性；

G+细菌的外毒素(exotoxin)：是蛋白质。

毒性强，不耐热、酸和酶，具抗原性，具组织选择性。破伤风毒素，白喉毒素。少数G－菌也有（霍乱肠毒素）

。⑷细菌毒性：122⑸细菌侵入门户(途径）：破伤风杆菌：创伤；肺炎球菌、流感杆菌：呼吸道；结核杆菌：呼吸、创伤、消化道。⑸细菌侵入门户(途径）：123

⑴抑制细菌细胞壁合成：

β-内酰胺类、万古霉素等。

⑵

影响质膜通透性：多粘菌素、两性霉素B等。

⑶抑制蛋白质合成：氨基甙类、大环內酯、四环素、氯霉素。

⑷抑制核酸合成：利福平、喹诺酮类。

⑸影响叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶。３.抗菌药物的作用机制⑴抑制细菌细胞壁合成：３.抗菌药物的作用机制124生理药理学抗菌素课件125

arm：AGlobal

HumanHealthProblemDrugResistanceHumanHealthProblemDru126抗生素的耐药性

(afamousclinicalexample)抗生素的耐药性

(afamousclinicalexa127

⑴耐药性：多次接触后，敏感性下降，疗效降低或无效。

分固有耐药性和获得耐药性两类。

获得耐药性有更重要的临床意义。

４.耐药性（抗药性）产生机制

４.耐药性（抗药性）产生机制128获得耐药性最为常见的是耐药基因平行地从另一种耐药菌转移而来。耐药性三种转移方式：

转化：耐药基因DNA释出被敏感菌获取。

转导：通过嗜菌体将耐药基因转移。

接合：细菌间通过性纤毛或结合桥转移。获得耐药性最为常见的是耐药基因平行地129获得性耐药性的传递机制TransformationTransductionPhagevirusmediatedMostlyG+bacteriaConjugationPlasmidmediatedG-bacteria获得性耐药性的传递机制Transformation130

a.产生灭活酶（水解酶；钝化酶）：

β-内酰胺酶、乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶。

b.改变细胞膜通透性：抗菌素进不去；进入的即刻被泵出。

c.细胞内靶位结构改变：不结合与青霉素结合蛋白PBP不结合。

d.自身代谢改变：产生大量PABA。⑵耐药性产生机制：⑵耐药性产生机制：131耐药性产生主要原因：滥用抗生素手术前预防（prophylacticusebeforesurgery）仅凭经验（empiricuse)广谱抗生素过多使用(broadspectrumdrugsover-use)动物使用抗生素（antibioticsinanimalfeeds）病毒感染后却使用抗生素(useforviralinfections)

90%以上上呼吸道感染由病毒引起，却用抗生素治疗。滥用的宏观后果：细菌抗药性增强，抗生素药效降低甚至丧失;微观后果：药源性损害，体内有益菌群失衡，使有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。

患者未用满疗程（notcompletecourse)耐药性产生主要原因：滥用抗生素手术前预防（prophylac132

⑴严格根据适应证选用药物；⑵预防性应用，须严格掌握适应证；⑶尽量避免和减少局部应用：如皮肤；⑷肝肾功能障碍者抗菌药物合理应用。5.抗菌药物合理应用的3R原则:

RightTime、

RightPatients、

RightAntibiotics

⑴严格根据适应证选用药物；5.抗菌药物合理应用133

6.抗生素联合用药适应证(原则）:

⑴未明病原菌的严重感染；⑵单一药物不能控制的重症感染；⑶需较长期用药，细菌有可能产生耐药者；⑷使毒性较大的药物剂量得以减少；⑸为更好控制

CNS组织感染；⑹严重混合感染。6.抗生素联合用药适应证(原134

二、磺胺类药物

(Sulfonamides)

生理药理学抗菌素课件135Sulfonamides（磺胺类）:

-第一个成功的化疗药；

（Thefirstchemotherapeuticagentssuccessfullyusedsystemicallytotreatbacterialinfectionsinhumanbeings）

-SMZ与甲氧苄啶(TMP)合用增加了磺胺类

药物的临床应用和使用寿命。Sulfonamides（磺胺类）:

-第一个成功的化疗药136

History

-德国专利染料百浪多息（Prontosil）；

-1932Domagk：百浪多息治疗链球菌及其它

细菌感染的小鼠－－高效。

1、染料靶向结合作用；2、体内试验。

-1933Foerster：治疗葡球菌感染败血症患儿。

-1936英国ColebrookandKenny应用百浪多息

活性代谢物磺胺治疗数种传染性疾病。History

-1371939：G.DomagkwasawardedtheNobelPrizeinphysiology&Medicine.NobelPrizeBradeGerhardDomagk1939：G.Domagkwasawardedth138

磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸合成而抑制细菌的生长繁殖。磺胺药化学结构与对氨基苯甲酸(PABA)相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶而阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长和繁殖。

磺胺药作用机制磺胺药是抑菌药，抑制细菌二氢叶酸合成酶，影响细菌叶139

谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)

核酸/蛋白合成↑磺胺类↑甲氧苄啶(TMP)Q:磺胺类药物为何可与甲氧苄啶合用？A:①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性谷氨酸140四、喹诺酮类抗菌素淋球菌;１、掌握磺胺类药物的抗菌作用机制特点，③血浆蛋白结合率低，多数10％～37%；抗菌机制：抑制DNA解旋酶，阻碍DNA复制。氧氟沙星、司氟沙星：对结核杆菌有效。productiongenes）;磺胺药作用的机制和意义。寒战期（体温上升期）：深部体温上升，产热多，散热少；④表观分布容积较大，体内分布广。轻者停药或用抗组胺药，重者宜用糖皮质激素。白细胞增多。抗生素生成基因（Antibiotics（1）肠道易吸收类：全身(分布)用药磺胺药分类（1）肠道易吸收类：全身(分布)用药

短效类：磺胺异恶唑(SIZ)；磺胺二甲嘧啶

(SM2)；t1/2＜10小时.

中效类：磺胺嘧啶(SD);

磺胺甲噁唑(SMZ)；

t1/2：10～24小时

长效类：磺胺对甲氧嘧啶(SMD)。

t1/2:＞24小时。四、喹诺酮类抗菌素磺胺药分类（1）肠道易吸收类：全身(分布141（2）肠道难吸收类：磺胺脒(SG)、酞磺胺噻唑(PST)、柳氮磺吡啶（SASP）、琥珀酰磺胺噻唑(SST)（3）外用磺胺类：磺胺醋酰(SA)、磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)（2）肠道难吸收类：磺胺脒(SG)、酞磺胺噻唑(PST)、柳142

药理学特点

①广谱抑菌剂；敏感菌为：

（1）G＋菌：溶血性链球菌和肺炎球菌。（2）G－菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌等。（3）其它：如沙眼衣原体、放线菌、原虫等

②细菌易产生耐药性，且有交叉耐药性；