原料药清洗验证培训

多功能车间的清洗谢宝军工艺部工程设备组川南二分厂2013-6-251为什么清洗？2残留携带产品A残留0.1kg产品B批量100kgA生产结束B生产第一批产品B药品一天1g残存产品A0.1/100*1=1mg氰化钾的半致死量为50mg

3清洗事故上海华联制药厂的甲氨蝶呤制剂事件逾百人使用问题药：患者注射后，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走

药监、卫生部门的联合专家组查明，上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱。

”更换生产品种时未严格执行清洗程序，是造成这次药害事件的直接原因“4洗到什么程度？5残留药物的毒性半数致死量(LD50)半数致死量,简称LD50（即lethallose,50‘）LD50=0.1mg/kg表示在一次性摄入0.1mg*BW(体重)剂量的毒性物质后，14天内导致一半被测动物死亡。假设人体重为70kg，那么致死量为0.1*70=7mg常用药物的毒性7mg致死，那么我吃6mg就没事了？名称半数致死量成人致死量农药“乐果”300mg/kg21g农药“久效磷”10mg/kg0.7g抗癌药“厄洛替尼”300mg/kg21g心血管药“氯沙坦钾”2000mg/kg140g心血管药“缬沙坦”300mg/kg21g6最大允许残留携带量(MAC)无可影响的量(NOEL)NOEL=LD50(产品A)X经验因子(0.0005)可接受的日用量（ADL）对于API（已经临床实验）：ADL=1/1000的产品A最小日剂量对于中间体以及其他产品ADL=NOELX人体平均体重(70kg)X安全因子(1/100口服)(1/500注射)最大允许携带量(MAC)污染物进入到API中，而不会导致疗效、质量和安全性发生风险时的最大允许量，是根据活性成分的毒理数据和最小治疗量来确定的。MAC=ADLX每批产品B的剂量数产品B批量=ADLX-------------------------产品B最大日剂量7华海算法非洁净区残留量的计算公式

M=M1×η×Y%×1000式中：M——设备清洗后残留量，g；M1——设备涉及产品产量下限值最小值，kg；η——保险系数（非洁净区设备为0.7）Y%——允许残留量的百分率，0.1%。洁净区残留量的计算公式

标准III残留量：MIII=Mmin×10ppm×1000；式中：MIII——设备清洗后残留限度，g；Mmin——下一品种的预期产量下限，kg；ppm——每㎏里允许的残留量，10-6；

标准IV残留量：MIV=A最低日剂量/B最大日剂量×1/1000×MB×1000；

式中：MIV——设备清洗后残留限度，g；1/1000——活性物质不能超过下一批产品最低日治疗量的1/1000；MB——下一品种的预期产量下限，㎏；A——清洗前生产品种B——清洗后生产品种

最终在MIII与MIV中选择较小的一个作为精烘包设备残留量限度M。8案例产品A产品B批量100kgA最小日剂量20mgA半数致死量300mgA可接受的日用量ADL=0.02mgA可接受的日用量ADL=0.1mgB最大日剂量=200mg最大允许携带MAC=10g最大允许携带MAC=50g9残留量的测量淋洗法从最后一遍清洗液中取样测定浓度假设残留的全部污染物都溶解在下个产品的第一批反应液并转移至第一批产品当中。MAC[g]X1000[mg/g]允许浓度Cw[mg/l]=-------------------------最终清洗液体积[L]擦拭法从设备的特定部位进行擦拭取样，测定重量假设污染物是均匀分布在与产品相接触MAC[g]X1000[mg/g]允许浓度Co[mg/m2]=-------------------------设备面积[m2]怎么知道其残留？允许浓度Cw=10*1000/1000=10ppm10残留量标标准为了避免免每个产产品都使使用实际际面积进进行重复复计算，，导致不不同的限限度值，，可以作作以下假假设：最终清洗洗溶剂的的量等于于设备容容积的10%，，设备容积积（L））等于表表面积（（m2）的1/10合并以上上两个公公式得到到Co[mg/m2]=Cw[mg/l]x10为了方便便进行清清洗验证证，规定定以下的的标准的的清洗限限度11华海算法法淋洗法：：C=M/V(g/L)式中：M——设设备清洗洗后残留留限度，，g；V——设设备不同同产品清清洗方法法中清洗洗液体积积最大值值，L；；擦拭法：：C=(mg/cm2)式中：S——物物料与设设备的接接触面积积（m2）M——设设备清洗洗后残留留限度，，g12怎么清清洗？？13主残留留物的的确定定为什么么要选选择主主残留留物在设备备生产产中可可能有有很多多化合合物存存在，，如果果都进进行检检测，，会造造成繁繁琐的的工作作的非非常长长的清清洗周周期前提假假设：：如果果主残残留物物都能能清洗洗干净净，其其他残残留物物也一一定会会清洗洗干净净选择一一种作作为主主残留留物来来制定定清洗洗标准准。主残留留物的的确定定残留的的多种种化合合物，，哪种种最难难去除除？是否有有些潜潜在的的高污污染物物（毒毒性，，致敏敏性等等），，如氰氰化物物?所选择择的残残留物物是否否可以以被检检测到到？主残留留物的的确定定原则则是设备备中唯唯一存存在的的固体体在设备备清空空前，，是设设备中中含量量最高高的固固体，，其他他固体体量很很少，，毒性性不高高在设备备清空空前，，虽然然不是是设备备中含含量最最高的的固体体，但但毒性性很强强，或或者很很难清清洗，，或者者唯一一能被被检测测设备中中没有有固体体，是是设备备中最最关键键的液液体虽然有有固体体，但但是液液体更更关键键（基基于毒毒性））14清洗溶溶剂选选择清洗溶溶剂的的选择择溶解度度残留参参考物物在清清洁溶溶剂中中的溶溶解度度应至至少在在1g/l以以上上成本一个10m3反反应釜釜的清清洗，，大约约需要要5~6m3的清清洗溶溶剂可挥发发性在清洗洗后，，需要要吹干干，以以免影影响下下一个个工序序毒性反应惰惰性15清洗方方法的的类别别常规清清洗：：指生生产结结束后后的计计划内内换品品种清清洗工工作完整清清洗(fullcleaning)：：包括括预清清洗、、机械械清洗洗和主主清洗洗等全全过程程中级清清洗（（intermediatecleaning））：用用指定定溶剂剂润洗洗设备备一个个循环环即可可特殊清清洗(specialcleaning)：：根根据据工艺艺要求求需要要用特特殊的的方法法进行行的清清洗过过程非常规规清洗洗：指计划划外的的清洗洗工作作，如如生产过过程中中产生偏偏差、、OOS等等，，需要要对设设备执执行清清洗以以保证证生产产顺利利进行行。这这种情情况下下的清清洗不不同于于常规规清洗洗，没没有既既定的的清洗洗程序序，每每次清清洗都都需要要相关关部门门与清清洗小小组进进行协协商。。执行行完成成的清清洗批批记录录将作作为偏偏差或或者OOS等等文件件的附附件由由QA进进行存存档16常规完完整清清洗阶阶段预清洗洗机械清清洗主清洗洗预清洁洁后还还有些些残留留的污污垢和和沉积积物，，如果果没有有其他他可行行的办办法将将其清清除，，可以以在这这个阶阶段将将其拆拆卸并并手动动将其其清除除。在在机械械清洁洁后，，整个个单元元，包包括其其连接接管线线，可可认为为是““目检检洁净净的””在预清清洁时时，将将单元元清空空并进进行冲冲洗。。在这这个阶阶段，，移走走松散散的污污垢和和沉淀淀物，，并反反复冲冲洗，使使设备备能安安全打打开（（最最后一一遍通通常用用水为为清洗洗溶剂剂）。。主清洁洁从““目检检洁净净”状状态开开始。。主清清洁的的目的的是清清洁单单元的的整个个表面面，通通过回回流、、浸泡泡或者喷淋淋来完完成。。主清清洁一一般需需循环环清洁洁几次次，按按照清清洁记记录来来执行行，记记录上上详细细说明明了所所使用的的溶剂剂及其其数量量和程程序17常规完完整清清洗流流程设备放放行文件审审核设备复复位、、试压压QC擦擦拭取取样设备吹吹干主清洗洗循环环（3~6次循循环））系统试试压系统复复位QA清清洗小小组放放行机械清清洗（（3个个循环环）预清洗洗循环环软管连连接单元切切断清洗前前工具具准备备清洗文文件准准备在实际际清洗洗中，，往往往会遇遇到很很多特特殊情情况，，这种种清洗洗不按按照预预清洗洗，机机械清清洗或或主清清洗的的程序序来执执行。。如储储存了了50%NaOH储罐罐。清清洗只只有达达到清清洗液液PH为4.0~9.0即可可。执执行多多少个个循环环并无无定义义。另另外如如储存存甲醇醇的储储罐，，清洗洗至需需要用用氮气气吹干干就可可以18在线清清洗CIP概念CIP（在在线清清洗/原位位清洗洗）是是一种种无需需拆卸卸及打打开设设备，，且几几乎或或完全全不需需要操操作员员参与与，对对工厂厂所有有设备备或管管道进进行清清洁的的方法法。在一定定流量量/压压力的的条件件下，，将清清洁剂剂溶液液喷射射或喷喷洒到到设备备表面面或在在设备备中循循环。。优点安全标标准高高人工流流程减减少，，不需需要员员工进进入缸缸或其其它处处理设设备，，不不需要要员工工直接接接触触化学学品溶溶液卫生质质量提提高结果重重复性性好，，消消除人人为错错误成本控控制更更加合合理生产效效率提提高，，人人力开开支减减少，，水水、能能源、、清洁洁剂、、消毒毒剂等等辅助助资源源控制制得到到提高高19清洗流流程甲醇干净溶剂废液20预清洗洗为3个个循环环，前前两个个循环环采用用水或或溶剂剂，最最后一一个循循环一一般为为水，，方便便打开开和进进入设设备内内为防止止固体体堵塞塞喷球球，第第1个个循环环一般般不使使用喷喷淋循循环喷淋液液用量量一般般为设设备容容积的的1/10~1/5左右右21机械清清洗预处理理目的的：在在设设备周周围不不允许许出现现产品品且有有一定定的活活动空空间，，防防止在在开启启设备备时有有其他他杂质质污染染设备备及保保户人人员安安全22机械清清洗机械清清洗三三大原原则由外到到里;从从上上到下下;先先水后后溶剂剂通常需需要拆拆卸的的地方方（无无法用用喷淋淋清洗洗到的的地方方）反应釜釜和储储罐：：人孔孔，投投料料料斗，，取样样阀，，过滤滤器离心机机：母母液罐罐人孔孔，底底阀，，尾气气弯头头，流流量计计，Y型三三通干燥器器:冷冷凝器器顶部部，粉粉尘尘过滤滤器泵泵进口口，人人孔对于无无法拆拆卸的的地方方，通通常需需要入入罐进进行人人工擦擦拭入罐前前，先先进行行空气气置换换把溶剂剂喷到到罐壁壁上，，用无无尘纸纸擦拭拭注意事事项：：擦拭不不能使使用易易脱毛毛的工工具擦拭溶溶剂除除文件件要求求的溶溶剂外外，必必须在在技术人人员同同意的的情况况下才才能使使用其其他溶剂清洗完完后，，需用用压缩缩空气气气管管吹干干23主清洗洗为3~6个个循环环，清清洗方方法与与预清清洗基基本相相同淋洗液清洁限度（mg/L）擦拭取样清洁限度（mg/m2）主清洁循环次数（次）10100333041106每个循循环都都取循循环液液做留留样，，以备备出现现偏差差时调调查。。但在在清洗洗验证证时，，每个个样都都要分分析。。在主清清洗完完成后后，需需要将将设备备吹干干。如如果最最后一一遍是是水，，通常常需要要将甲甲醇将将水拖拖带走走，以以免有有微生生物滋滋生擦拭取取样要要求设备必必须是是干燥燥的状状态生产部部操作作人员员负责责在ＱＱＣ到到达之之前进进行取取样的的准备备：如如将取取样点点（人人孔，，下料料斗等等）拆拆松但但不能能拆卸卸下来来擦拭取取样必必须在在确认认主清清洗完完成后后且样样品检检测合合格时时进行行24清洗案案例25怎么验验证？？26清洗验验证多功能能车间间的清清洗验验证是是最有有争议议通常情情况下下，清清洗时时你是是不知知道下下一个个产品品是什什么。。同样的的设备备清洗洗时的的其使使用的的溶剂剂，残残留物物往往往是不不同的的，很很难做做到重重复3次我们的的策略略：清清洗洗验证证的对对象是是清洗类类别的清洗方方法。清洗类类别=清清洗洗溶剂剂+设设备类类别标准清清洗溶溶剂序序列水1(W)甲醇2(M)丙酮3(A)其他4(SP1)(SP2)(SP3)标准设设备类类别反应釜釜U1搪瓷U11不锈钢钢U12离心机机U2衬氟U21不锈钢钢U22储罐U3搪瓷U31不锈钢钢U32标准清清洗方方法预清洗洗（3个个循环环）机械清清洗主清洗洗（3个个循环环，10PPM））（4个个循环环，30PPM））（6个个循环环，100PPM））27清洗验验证我们假假设：：如果果一个个清洁洁程序序适用用于某某个在在清洁洁溶剂剂中有有一定定溶解解度的的残留留参考考物，，那么么它一一定也也适用用于溶溶解性性相当当的或或更好好的物物质。。如果后后来在在清洁洁中要要去除除溶解解度更更低的的残留留参考考物，，那么么应进进行进进一步步的验验证，，以代代替之之前已已经执执行的的能够够去除除大多多数可可溶物物质的的验证证。溶剂类别设备类别1(W)2(M)3(A)4(SP1)4(SP2)4(SP....)4(SPn)U11U12U212.4(2)U22U...2.4为最最小溶溶解度度清洗洗（2））为清清洗次次数1.5(3)28怎么操操作？？29清洗的的工作作流程程清洗会会议建立分分析方方法制定MAC计划划主残留留物在在清洗洗溶剂剂中的的稳定定性主残留留物的的分析析方法法建立立和验验证主残留留物在在不同同溶剂剂中的的溶解解度测测定确定清清洗设设备列列表，，主残残留物物，和和初步步清洗洗方案案计算并并确定定清洗洗限度度确定清清洗设设备和和清洗洗方法法清洗记记录清洗验验证方方案清洗批批记录录的起起草和和放行行清洗验验证方方案的的起草草和放放行清洗人人员培培训培训所所有清清洗文文件并并进行行风险险分析析风险分分析30残留物物方案案MAC-Plan清洗前前MAC-Plan下个产产品是是GMP相相关关的产产品或或中间间体将要使使用到到的设设备中中，至至少有有一个个设备备是未未知下下个产产品的的情况况下进进行清清洁的的有产品品变更更或设设备变变更。。等的的情况况下需需要制制定清清洗前前MAC-Plan清洗后后MAC-Plan所有情情况31其他文文件32可清洗洗工厂厂33多功能能车间间-设设备尺尺寸34多功功能能车车间间-产产品品切切换换速速度度35多功功能能车车间间-清清洗洗干湿湿分分离离易于于清清洗洗PersonnelMaterialReactionSolidChargingDryerSolidChargingReactionSmallSolidFiltrationCentrifugeReactionSolidDischargingDryerSolidFinalproductMaterialStorageLockerroomChangeplace/daystorageraw/clean36可以以排排尽尽每个个循循环环后后将将设设备备排排空空,以以避避免免上上一一循循环环的的清清洗洗溶溶剂剂残残留留导导致致污污染染下下一一个个循循环环，，要要求求””管管道道和和设设备备最最高高点点和和最最低低点点有有阀阀门门或或管管口口“