第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件

第六章芳酸类非甾体抗炎药物第六章芳酸类非甾体抗炎药物1优选第六章芳酸类非甾体抗炎药物优选第六章芳酸类非甾体抗炎药物2

双水杨酯 贝诺酯

salsalate

benorilate第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件3

苯甲酸及其钠盐羟苯乙酯（benzoicacidand（ethyparoben）

sodiumbenzoate）

丙磺舒 甲芬那酸（probenecid）（mefenamicacid）第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件4

氯贝丁酯布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件5二、主要理化性质1.酸性分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。

2.水解性分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解二、主要理化性质1.酸性6（三）吸收光谱特性分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。（四）基团或元素特征分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化特征二、主要理化性质（三）吸收光谱特性二、主要理化性质7第二节 鉴别试验一、与铁盐的反应1.水杨酸及其盐++第二节 鉴别试验一、与铁盐的反应++8分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。供试品液：CHCl3液分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；检测波长为237nm；ASA片的含量测定杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。具体计算：Cx=Rx/RR×CR一、阿司匹林中特殊杂质的检查SA-Na+H2OVo-V相当于ASA消耗硫酸的ml数第五节体内药物分析中性乙醇：①溶解供试品中性乙醇：①溶解供试品原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）中性乙醇：①溶解供试品黄色绿色荧光[JP(14)一、与铁盐的反应2.苯甲酸

3.丙磺舒分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取9二、缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。二、缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼10三、重氮化－偶合反应凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。三、重氮化－偶合反应凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基11三、重氮化－偶合反应1.直接反应对氨基水杨酸钠2.水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基3.甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产生橙红色。三、重氮化－偶合反应1.直接反应对氨基水杨酸钠12+K2Cr2O7

深蓝色棕绿色甲芬那酸+H2SO4

黄色绿色荧光[JP(14)△四、氧化反应△四、氧化反应13五、水解反应1.阿司匹林

五、水解反应1.阿司匹林14五、水解反应2.双水杨酸

3.氯贝丁酯五、水解反应2.双水杨酸15+K2Cr2O7深蓝色棕绿色对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱双水杨酯 贝诺酯水解产物SA+NaOH色谱柱的制备；W(g)×1/50×2/50=CxP(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。中性乙醇：①溶解供试品(1:10)10ml二、甲芬那酸中特殊杂质的检查标示量%=W测/W×W平/标示量×100%供试品液：CHCl3液分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解黄色绿色荧光[JP(14)水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。六、特征元素的反应1.氯元素的鉴别

2.硫元素的鉴别美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。

+K2Cr2O7深蓝色棕绿色六、特征元素的16七、紫外吸收光谱法七、紫外吸收光谱法17八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3300~2300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3300~2300cm183700~2900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱八、红外吸收光谱法3700~2900cm-1N-H、O-H1640cm-19八、色谱法薄层色谱法高效液相色谱法八、色谱法薄层色谱法20第三节 特殊杂质检查第三节 特殊杂质检查21一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）一、阿司匹林中特殊杂质的检查22一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法

1.游离水杨酸检查

利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查(曾用）。

ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液（10mg/ml),采用高效液相色谱法检查，按外标法以峰面积计算，游离水杨酸不得过1%。一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法23一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法

2.有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。

ChP2010采用HPLC法检查，以供试品溶液（10mg/ml）的稀释液（0.5%）为对照，除水杨酸外，其他各杂志呢峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法24第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件25二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺26（二）2，3-二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（二）2，3-二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查27第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件28（二）水解后剩余滴定法一、阿司匹林中特殊杂质的检查三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查双水杨酯 贝诺酯第五节体内药物分析（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；(1:100)85ml三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查SA-Na+H2O一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱二、甲芬那酸中特殊杂质的检查双水杨酯 贝诺酯（一）ASA栓剂的含量测定（probenecid）（mefenamicacid）对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱(1:10)10ml二、甲芬那酸中特殊杂质的检查洗脱液2：HAC-CHCl3系统适用性试验：n＞2000;ASA与SA与内标物的R＞1.COO-H、O-H三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查（一）合成工艺（二）水解后剩余滴定法三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有29（二）有关物质检查1、溶液制备供试品溶液：0.5mg/ml流动相溶液对照品溶液：6-甲氧基-2-萘乙酮，50μg/ml对照溶液：供试品溶液1ml+对照品溶液2ml→200ml2、限度杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.1%）其他大哥杂质：不得大于杂质峰1面积的2倍（0.2%）各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（0.5%）（二）有关物质检查30第四节 含量测定第四节 含量测定31（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，其原理如下：1.原理：2.应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。一、酸碱滴定法（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定32一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。中性乙醇：①溶解供试品②防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。33一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法34（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量测定原理：条件：水溶液一、酸碱滴定法（二）水解后剩余滴定法原理：条件：水溶液一、酸碱滴定法35具体试验：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相当于ASA消耗

硫酸的ml数ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%一、酸碱滴定法具体试验：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相当于A36（三）两步滴定法

1.ASA片的含量测定第一步为中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂+NaOH中性盐第二步为水解与测定一、酸碱滴定法（三）两步滴定法

1.ASA片的含量测定第一步为中和AS37（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正T为33.14mg/ml（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正38四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法39氯贝丁酯布洛芬（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；酸性稳定剂+NaOH洗脱液2：HAC-CHCl3一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法（一）ASA栓剂的含量测定第六章芳酸类非甾体抗炎药物COO-H、O-HCOO-H、O-H可用碱直接滴定，其原理如下：(1:10)10ml色谱条件：色谱柱ODSC18；凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。供试品液：CHCl3-HCl液有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；检测波长为237nm；P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；柱分配色谱-紫外分光光度法USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中

ASA和SA。

1.SA的限量测定色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的制备。2.ASA的含量测定色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的制备。氯贝丁酯40供试品液：CHCl3液洗脱液1：CHCl3洗脱液2：HAC-

乙醚硅藻土，FeCl3-尿素

玻璃棉硅藻土，Na2CO3供试品液：CHCl3-HCl液洗脱液1：HAC-CHCl3

(1:10)10ml洗脱液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml

1-杂质先洗脱2-SA后洗脱max=306nmAu＜As1-杂质先洗脱2-ASA后洗脱

max=280nmASA(mg)=C(Au/As)供试品液：CHCl3液洗脱液1：CHCl3硅藻土，FeCl341

Ch.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。

USP（24）ASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。五、HPLC法五、HPLC法42（一）ASA栓剂的含量测定色谱条件：色谱柱ODSC18；流动相为甲醇：0.1%二乙胺：HAC(40:60:4);检测波长280nm；内标物为咖啡因。系统适用性试验：n＞2000;ASA与SA与内标物的R＞1.5具体计算：Cx=Rx/RR×CRW(g)×1/50×2/50=CxW测

=1250×Cx标示量%=W测/W×W平/标示量×100%=Cx×1250×W平/W×标示量×100%（一）ASA栓剂的含量测定色谱条件：色谱柱ODSC18；流动43第五节

体内药物分析第五节体内药物分析44

一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法

1.色谱条件：色谱柱为ODS-C18(150mm×4.6mm,5μm)

流动相为甲醇-水-正丁醇(30:20:1)

检测波长为237nm；内标物为苯甲酸。

2.血清样品预处理血清100μl+HClO450μl+不同浓度ASA和SA+内标液涡旋混合2min离心5min取上清液20μl进样。

一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法45第六章芳酸类非甾体抗炎药物第六章芳酸类非甾体抗炎药物46优选第六章芳酸类非甾体抗炎药物优选第六章芳酸类非甾体抗炎药物47

双水杨酯 贝诺酯

salsalate

benorilate第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件48

苯甲酸及其钠盐羟苯乙酯（benzoicacidand（ethyparoben）

sodiumbenzoate）

丙磺舒 甲芬那酸（probenecid）（mefenamicacid）第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件49

氯贝丁酯布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件50二、主要理化性质1.酸性分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。

2.水解性分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解二、主要理化性质1.酸性51（三）吸收光谱特性分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。（四）基团或元素特征分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化特征二、主要理化性质（三）吸收光谱特性二、主要理化性质52第二节 鉴别试验一、与铁盐的反应1.水杨酸及其盐++第二节 鉴别试验一、与铁盐的反应++53分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。供试品液：CHCl3液分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；检测波长为237nm；ASA片的含量测定杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。具体计算：Cx=Rx/RR×CR一、阿司匹林中特殊杂质的检查SA-Na+H2OVo-V相当于ASA消耗硫酸的ml数第五节体内药物分析中性乙醇：①溶解供试品中性乙醇：①溶解供试品原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）中性乙醇：①溶解供试品黄色绿色荧光[JP(14)一、与铁盐的反应2.苯甲酸

3.丙磺舒分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取54二、缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。二、缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼55三、重氮化－偶合反应凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。三、重氮化－偶合反应凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基56三、重氮化－偶合反应1.直接反应对氨基水杨酸钠2.水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基3.甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产生橙红色。三、重氮化－偶合反应1.直接反应对氨基水杨酸钠57+K2Cr2O7

深蓝色棕绿色甲芬那酸+H2SO4

黄色绿色荧光[JP(14)△四、氧化反应△四、氧化反应58五、水解反应1.阿司匹林

五、水解反应1.阿司匹林59五、水解反应2.双水杨酸

3.氯贝丁酯五、水解反应2.双水杨酸60+K2Cr2O7深蓝色棕绿色对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱双水杨酯 贝诺酯水解产物SA+NaOH色谱柱的制备；W(g)×1/50×2/50=CxP(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。中性乙醇：①溶解供试品(1:10)10ml二、甲芬那酸中特殊杂质的检查标示量%=W测/W×W平/标示量×100%供试品液：CHCl3液分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解黄色绿色荧光[JP(14)水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。六、特征元素的反应1.氯元素的鉴别

2.硫元素的鉴别美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。

+K2Cr2O7深蓝色棕绿色六、特征元素的61七、紫外吸收光谱法七、紫外吸收光谱法62八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3300~2300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3300~2300cm633700~2900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱八、红外吸收光谱法3700~2900cm-1N-H、O-H1640cm-64八、色谱法薄层色谱法高效液相色谱法八、色谱法薄层色谱法65第三节 特殊杂质检查第三节 特殊杂质检查66一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）一、阿司匹林中特殊杂质的检查67一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法

1.游离水杨酸检查

利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查(曾用）。

ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液（10mg/ml),采用高效液相色谱法检查，按外标法以峰面积计算，游离水杨酸不得过1%。一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法68一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法

2.有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。

ChP2010采用HPLC法检查，以供试品溶液（10mg/ml）的稀释液（0.5%）为对照，除水杨酸外，其他各杂志呢峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法69第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件70二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺71（二）2，3-二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（二）2，3-二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查72第六章芳酸类非甾体抗炎药物优质课件73（二）水解后剩余滴定法一、阿司匹林中特殊杂质的检查三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查双水杨酯 贝诺酯第五节体内药物分析（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；(1:100)85ml三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查SA-Na+H2O一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱二、甲芬那酸中特殊杂质的检查双水杨酯 贝诺酯（一）ASA栓剂的含量测定（probenecid）（mefenamicacid）对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱(1:10)10ml二、甲芬那酸中特殊杂质的检查洗脱液2：HAC-CHCl3系统适用性试验：n＞2000;ASA与SA与内标物的R＞1.COO-H、O-H三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查（一）合成工艺（二）水解后剩余滴定法三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有74（二）有关物质检查1、溶液制备供试品溶液：0.5mg/ml流动相溶液对照品溶液：6-甲氧基-2-萘乙酮，50μg/ml对照溶液：供试品溶液1ml+对照品溶液2ml→200ml2、限度杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.1%）其他大哥杂质：不得大于杂质峰1面积的2倍（0.2%）各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（0.5%）（二）有关物质检查75第四节 含量测定第四节 含量测定76（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，其原理如下：1.原理：2.应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。一、酸碱滴定法（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定77一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。中性乙醇：①溶解供试品②防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。78一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法79（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量测定原理：条件：水溶液一、酸碱滴定法（二）水解后剩余滴定法原理：条件：水溶液一、酸碱滴定法80具体试验：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相当于ASA消耗

硫酸的ml数ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%一、酸碱滴定法具体试验：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相当于A81（三）两步滴定法

1.ASA片的含量测定第一步为中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂+NaOH中性盐第二步为水解与测定一、酸碱滴定法（三）两步滴定法

1.ASA片的含量测定第一步为中和AS82（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正T为33.14mg/ml（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正83四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法84氯贝丁酯布洛芬（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；酸性稳定剂+NaOH洗脱液2：HAC-CHCl3一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法（一）ASA栓剂的含量测定第六章芳酸类非甾体抗炎药物COO-H、O-HCOO-H、O-H可用碱直接滴定，其原理如下：(1:10)10ml色谱条件：色谱柱ODSC18；凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。供试品液：CHCl3-HCl液有关物质主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；检测波长为237nm；P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。（一）直接滴定法基于本类药物-COOH；柱分配色谱-紫外分光光度法USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中

ASA和SA。

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